Ehrlichioser

Ehrlichiose er en gruppe af akutte zoonotiske, primært overførbare, infektionssygdomme, der er karakteriseret ved polymorfi af kliniske manifestationer.

Epidemiologi af ehrlichiose

Opretholdelsen og spredningen af patogenerne af monocytisk og granulocytisk ehrlichiose i naturen er forbundet med ixodid flåter, og patogenet af sennetsu ehrlichiose er formodentlig forbundet med bløddyr og fisk.

I USA overføres den forårsagende agens for monocytisk ehrlichiose af flåter A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, i en betydelig del af Eurasien - I. persulcatus. Den primære bærer af granulocytisk anaplasmose i USA er flåten I. scapularis, i Europa - I. ricinus, i den vestsibiriske region - I. persulcatus. Infektionsraten for forskellige ixodide flåter med ehrlichia kan variere fra 4,7 til 50%. Derudover kan flere forskellige mikroorganismer sameksistere i kroppen af en flåt (for eksempel ehrlichia, borrelia og flåtbåren encephalitisvirus), og det er muligt for en person at blive inficeret med disse patogener samtidigt.

De primære værtreservoirer for E. canis anses for at være hunde, og værterne for E. chaffeensis er hjorte. Hunde og heste kan også være mulige reservoirer for E. chaffeensis. Antistoffer mod E. phagocytophila er blevet fundet i flere arter af vilde gnavere, men tilsyneladende er den primære vært for disse ehrlichia i USA hvidfodet hamster, såvel som skovrotter, og i Storbritannien rådyr. I Rusland og Ukraine er den primære vært for Anaplasma phagocytophilum rødmus.

Ehrlichia kommer ind i menneskekroppen med spyttet fra en inficeret flåt. I tilfælde af sennetsu-feber er infektionen forbundet med at spise rå fisk.

Mennesker i alle aldre er modtagelige for sygdommen; mænd dominerer blandt dem, der bliver syge. I USA er det blevet fastslået, at monocytisk ehrlichiose forekommer blandt fastboende i nogle stater i den sydlige del af landet med samme hyppighed som Rocky Mountain-plettet feber, som er endemisk for disse områder. Jægere, landboere og folk, der ofte besøger skove og taigaer, er mere tilbøjelige til at blive syge. Gruppesygdomme er også mulige.

Ehrlichiose er i øjeblikket registreret i mange lande. I USA er monocytisk ehrlichiose blevet bekræftet ved serologisk testning i næsten hele landet. Isolerede tilfælde af monocytisk ehrlichiose er blevet registreret serologisk i Europa (Spanien, Belgien, Portugal) såvel som i Afrika (Mali). Granulocytisk anaplasmose er, udover i USA, blevet registreret blandt personer angrebet af ixodid-flåter i England, Italien, Danmark, Norge og Sverige.

Monocytisk og granulocytisk ehrlichiose er også blevet påvist i Rusland. En PCR-undersøgelse af flåter indsamlet i Perm-territoriet viste, at I. persulcatus var inficeret med monocytisk ehrlichia, der er klassificeret som E. muris. Denne type ehrlichia er blevet beskrevet i Japan, men dens patogenicitet for mennesker var ukendt. Siden 1999-2002 er antistoffer mod E. muris og E. phagocytophila, såvel som mod A. phagocytophilum, blevet påvist hos patienter, der er blevet bidt af en flåt. I Perm-territoriet i Rusland er andelen af granulocytisk anaplasmose i strukturen af flåtbårne infektioner 23% og er kun overgået af flåtbåren borreliose; i mere end 84% af tilfældene forekommer disse sygdomme som blandede infektioner.

Dødeligheden i USA er 3-5% for monocytisk ehrlichiose og 7-10% for granulocytisk anaplasmose.

Aktiveringen af flåter i de varmere årstider bestemmer sæsonudsvingningen af monocytisk ehrlichiose: april-september med et højdepunkt i maj-juli. Granulocytisk anaplasmose er karakteriseret ved to toppe: den mest betydelige top i maj-juni er forbundet med aktiviteten af bærerens nymfestadium, og den anden top i oktober (indtil december) er forbundet med overvægten af voksne flåter på dette tidspunkt.

Nødspecifik profylakse bør udføres i endemiske områder, når der opdages et flåtbid (enkelt dosis på 0,1 g doxycyklin). Uspecifik profylakse består af anti-flåtforanstaltninger, før man besøger et område, der er endemisk for ixodid-flåter (særligt lukket tøj, behandling med sekaricider). Efter besøg i et endemisk område er gensidig og selvransagelse nødvendig for at identificere fastsiddende flåter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hvad forårsager ehrlichiose?

Det generiske navn Ehrlichia blev foreslået i 1945 af Sh.D. Moshkovsky til ære for Paul Ehrlich. Ehrlichia er ikke-bevægelige, gramnegative, rickettsiose-lignende organismer, obligate intracellulære parasitter, der reproducerer sig ved binær fission og ikke danner sporer. Ifølge den moderne klassifikation er Ehrlichia-stammen en del af Rickettsiaceae-familien af Rickettsiales-ordenen af α-proteobakteriestammen. Ud over uklassificerede slægter og selve slægten Ehrlichia omfatter stammen også tre yderligere slægter af bakterier (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia), der forårsager sygdomme hos pattedyr. Selve slægten Ehrlichia er opdelt i tre genogrupper. Canis-genogruppen forener fire arter af Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Genogruppen phagocytophila omfatter E. bovis, E. equi, E. phagocytophila og E. platus. Adskillige genoarter af Ehrlichia spp. Genogruppen risticii omfatter to arter - E. risticii og E. sennetsu. Nogle Ehrlichia er endnu ikke blevet klassificeret og er kombineret til Ehrlichia spp.

Mindst fire arter af disse bakterier kan forårsage sygdommen hos mennesker. To arter af Ehrlichia anses for at være de ætiologiske agenser for monocytisk ehrlichiose: E. chaffeensis og E. muris. Anaplasma phagocytophilum, det forårsagende agens for human granulocytisk ehrlichiose (som er blevet kaldt granulocytisk anaplasmose siden 2004), er også klassificeret som et medlem af Ehrlichia-stammen (Anaplasma-slægten). E. sennetsu, det forårsagende agens for sennetsu-feber, er stærkt endemisk i et begrænset område i det sydlige Japan.

Morfologisk set er alle typer af Ehrlichia små pleomorfe kokcoide eller ovale mikroorganismer, som har et mørkeblåt eller lilla skær, når de farves ifølge Romanovsky-Giemsa. De findes i vakuoler - fagosomer i cytoplasmaet i berørte eukaryote celler (primært leukocyt-serien) i form af kompakte klynger af individuelle partikler af patogenet, kaldet morulae på grund af deres udseende. Cytoplasmatiske vakuoler indeholder normalt 1-5 Ehrlichia, og antallet af sådanne vakuoler kan nå op på 400 eller mere i en celle. Elektronmikroskopi af Ehrlichia afslørede en ultrastruktur svarende til Rickettsia og den samme reproduktionsmetode - simpel binær fission. Et træk ved cellevæggen hos en individuel Ehrlichia er den ydre membrans forsinkelse i forhold til den cytoplasmatiske membran og dens bølgede udseende. Den indre membran opretholder en glat kontureret profil.

Baseret på fordelingen af ribosomer og DNA-fibriller er Ehrlichia, især monocytisk Ehrlichiose, repræsenteret af to typer celler, der er morfologisk forskellige.

• Med ensartet fordeling i hele cytoplasmaet - retikulære celler; de har dimensioner på 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• Med koncentrationen og komprimeringen af de specificerede komponenter i midten af cellen. Denne type celler har dimensioner på 0,4-0,8x0,6 µm.

Det antages, at celler af den retikulære type er et tidligt stadie i mikrobernes udvikling, og celler af den anden type afspejler den stationære fase af livscyklussen. Ehrlichias udtræden sker, når morula-vakuolens membran brister, og derefter målcellens cellevæg brister, eller ved exocytose (klemning) af Ehrlichia fra morulaen eller ved exocytose af morulaen helt fra cellen.

Med hensyn til antigensammensætning har Ehrlichia ingen fælles egenskaber med flåtbårne og tyfusbårne rickettsiaer, ligesom med Borrelia. Inden for selve Ehrlichia-gruppen findes der krydsantigener.

Ehrlichia vokser ikke på kunstige næringsmedier. Det eneste tilgængelige substrat til akkumulering af Ehrlichia for at studere dem og fremstille specifikke antigener er makrofaglignende (hundemakrofaglinje DN 82) eller epitellignende (humane endotelcellelinje, VERO, HeLa, LEC-celler) transplanterbare eukaryote celler. Denne proces er arbejdskrævende og tager lang tid; akkumuleringen af Ehrlichia i disse celler er ubetydelig. Derudover kan hvide mus anvendes til reproduktion af E. sennetsu, hvor Ehrlichia forårsager en generaliseret proces med akkumulering af patogenet i makrofagerne i peritonealvæsken og i milten.

Patogenesen af ehrlichiose

Patogenesen og patomorfologien af ehrlichioser er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt på grund af den begrænsede tilgængelighed af obduktionsdata, men eksperimentelle undersøgelser af makakaber har gjort det muligt at studere denne sygdom mere detaljeret på histomorfologisk niveau.

Patogenesen af monocytisk og granulocytisk ehrlichiose i den indledende fase skyldes patogenesens penetration gennem huden og er identisk med patogenesen af rickettsioser. Der er ingen spor tilbage på stedet for flåtens vedhæftning. Patogenet trænger ind i det underliggende væv og spredes hæmatogent i hele kroppen. Ligesom ved rickettsioser trænger patogenet ind i cellerne, formerer sig i den cytoplasmatiske vakuole og forlader den derefter. Makrofager i milten, leveren, lymfeknuder og knoglemarv er overvejende påvirket. Fokal nekrose og perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater kan udvikle sig i mange organer og huden. Megakaryocytose og hæmofagocytose udvikles i milten, leveren, lymfeknuder og knoglemarv, og myeloid hypoplasi dannes som reaktion. Polyorganperivaskulær infiltration af lymfohistiocytter, hæmofagocytose i organer og knoglemarv, nedsat vaskulær permeabilitet og udvikling af blødning i indre organer og hud er særligt udtalt i alvorlige tilfælde af sygdommen. I tilfælde af dødelig udgang af monocytisk ehrlichiose opstår total skade på vitale organer med irreversibel forringelse af deres funktion. E. chaffeensis er i stand til at trænge ind i cerebrospinalvæsken og forårsage meningitis. Ændringer i blodets cellulære sammensætning beskrives som "hæmofagocytosesyndrom". Mekanismen for undertrykkelse af immunforsvaret ved ehrlichiose er stadig ukendt, men dødelig udgang udvikler sig oftere hos patienter med kliniske tegn på sekundære læsioner af svampe- eller viral natur. Der er eksperimentelle data, der tyder på, at ehrlichia kan være karakteriseret ved processen med L-transformation.

Ved sennetsu-feber er indgangsporten placeret i mundslimhinden eller svælget. Infektionen spredes derefter gennem lymfe- og blodkarrene og ledsages af generaliseret lymfadenopati, knoglemarvsskade og leukopeni. Kapillærendotelet er undertiden involveret i den infektiøse proces, hvilket ses ved forekomsten af et petechialt eller erytematøst udslæt.

Ved ehrlichiose falder produktionen af cytokiner, regulatorer af immunresponset hos forskellige familier (TNF-α, IL-6, granulocyt-makrofag-kolonstimulerende faktor), og produktionen af IL-1beta, IL-8 og IL-10 øges, hvilket bidrager til døden af fagocyterede bakterier og indikerer deltagelse af immunkompetente celler i lokale inflammatoriske reaktioner.

Symptomer på ehrlichiose

Ehrlichiose har en inkubationsperiode på 1-21 dage, og klinisk udtrykt sygdom - 2-3 uger, men kan nogle gange vare op til 6 uger. Symptomer på ehrlichiose varierer - fra asymptomatiske til udtalte kliniske billeder med alvorligt, livstruende forløb. Almindelige symptomer på ehrlichiose: pludselig udvikling af feber, kulderystelser, træthed, hovedpine, muskelsmerter, anoreksi, kvalme og opkastning, samt andre ikke-specifikke symptomer på forgiftning observeret ved rickettsialinfektioner. Ved sennetsu-ehrlichiose er dødelig udgang ikke beskrevet, og udslæt observeres sjældent, mens dødeligheden ved monocytisk og granulocytisk ehrlichiose når 3-10%, og erytematøst eller petechialt udslæt registreres i henholdsvis 2-11 (op til 36)% af tilfældene. De vigtigste symptomer på sennetsu-feber er en stigning i kropstemperaturen til 38-39 °C, generaliseret lymfadenopati og et øget indhold af monocytter i det perifere blod.

Varigheden af feberperioden ved sennetsu-feber overstiger ikke 2 uger, ved monocytisk ehrlichiose - 23 dage, ved granulocytisk anaplasmose - 3-11 uger. Da ehrlichiose ikke har kliniske patognomoniske tegn, mistænkes patienter oftest for at have forskellige typer rickettsiose, sepsis, influenza, øvre luftvejsinfektioner, infektiøs mononukleose osv.

Hos patienter med granulocytisk anaplasmose begyndte sygdommen akut med en stigning i temperaturen i løbet af den første dag til 39-40 °C, ledsaget af kulderystelser. Samtidig opstod der svær hovedpine og smerter i muskler og store led. Efterhånden som sygdommen skred frem, klagede patienterne over vedvarende søvnløshed, urolig søvn og døsighed i løbet af dagen. Ingen af patienterne havde neurologiske lidelser. Der blev observeret takykardi, hypotension og dæmpede hjertelyde; halvdelen af patienterne havde kvalme og opkastning i de første to dage af sygdommen. Ifølge litteraturen opdages erytematøst, papuløst eller petechialt udslæt tidligere hos 10 % af patienterne, i den første uge af sygdommen - hos 23 % og i hele sygdomsperioden - hos 36,2 %. Udslættet spredes over hele kroppen, eksklusive håndflader og fodsåler. I Khabarovsk-territoriet blev udslættet registreret i 87 % af tilfældene; det optrådte på den 1.-8. dag, oftere på den 3. dag af sygdommen. Udslættet var overvejende plettet, lyserosa, elementerne smeltede ikke sammen, størrelserne oversteg ikke 10 mm. Fænomenet udslæt blev ikke observeret. Udslættet forsvandt uden resterende virkninger, normalt på 8.-9. dag. Hos nogle patienter blev der observeret et tæt infiltrat på op til 20 mm på stedet for flåtfæstelsen, dækket i midten med en mørkebrun skorpe (denne lokale reaktion var kun hos patienter med langvarig, mere end 24 timers flåtfæstelse). Ingen patienter havde lymfadenopati. På baggrund af høj temperatur blev der observeret mundtørhed, anoreksi og afføringsretention i flere dage. Mørkfarvning af urinen og ikterus i senehinden blev observeret hos 20% af patienterne; en forstørret lever blev fundet hos 33% af patienterne. Det mest konstante laboratorietegn hos de fleste patienter med monocytisk og granulocytisk ehrlichiose var en stigning i aktiviteten af levertransferaser i blodserum (ALT - 3-4 gange, ASAT - 1,5-2,5 gange). Leukopeni, neutropeni (højst 2,0x10 ⁹ /l) og en udtalt venstreforskydning af formlen blev observeret i hæmogrammet. Moderat trombocytopeni blev registreret hos 71% af patienterne, ESR var ofte forhøjet (i gennemsnit op til 23 mm/t). Ændringer i urin blev observeret hos 40% af patienterne, som var karakteriseret ved proteinuri (0,033-0,33 g/l) til moderat leukocyturi (op til 30-40 i synsfeltet).

Hos patienter med monocytisk ehrlichiose fra Perm-territoriet (1999-2000) blev næsten de samme symptomer observeret, med undtagelse af katarrfænomener hos 1/4 af patienterne, forstørrede submandibulære lymfeknuder på op til 1,5 cm og udvikling af meningitis hos en række patienter. Nogle af dem havde central skade på ansigtsnerven. I modsætning til patienter med granulocytisk anaplasmose havde patienter med monocytisk ehrlichiose ikke udslæt. Injektion af senehindens og bindehindens kar blev observeret hos 42%. Hepatomegali, subicterisk senehinde og mørkfarvning af urinen med en stigning i bilirubinniveauet og aminotransferaseaktiviteten er mulige. Hos nogle patienter blev der observeret et to-bølget sygdomsforløb: den anden bølge havde et mere alvorligt forløb, som manifesterede sig ved høj og langvarig feber, alvorlig forgiftning: hos nogle patienter udviklede serøs meningitis sig på dette tidspunkt. En stigning i kreatininniveauet blev også observeret, men der var ingen kliniske manifestationer af nyresvigt. Trombocytopeni, forhøjet ESR (16-46 mm/t): leukopeni (2,9-4,0x109 ^/ l) blev registreret hos halvdelen af patienterne.

Kliniske symptomer forsvinder på 3.-5. dag efter start af antibiotikabehandling. Rekonvalescerende patienter bevarer asteni i 4-6 uger efter udskrivelse. I alvorlige tilfælde af monocytisk og granulocytisk ehrlichiose og fravær af etiotropisk behandling blev nyredysfunktion oftest observeret, op til nyresvigt (9%), udvikling af DIC-syndrom med gastrointestinal, pulmonal eller multipel blødning. Hos 10% af patienterne med granulocytisk anaplasmose blev der observeret udvikling af lungeinfiltrater. Nogle patienter oplevede anfald ved sygdommens debut, og en komatøs tilstand udviklede sig.

Diagnose af ehrlichiose

De vigtigste tegn, der muliggør en diagnose af ehrlichiose, er kliniske og laboratoriedata i kombination med en epidemiologisk historie: patientens ophold i et område, der er endemisk for ehrlichiose, et flåtangreb.

Undersøgelse af blodudstrygninger farvet efter Romanovsky-Giemsa giver sjældent positive fund (vakuoler i cytoplasmaet af neutrofiler eller monocytter indeholdende klynger af Ehrlichia) og kun i sygdommens akutte fase.

Serologisk diagnostik af ehrlichiose udføres ved hjælp af RNIF, ELISA og, sjældnere, immunoblotting. Serokonversion forekommer i løbet af den første uge af sygdommen, og antistoffer, der påvises hos dem, der er kommet sig, kan vare i 2 år. Den minimale diagnostiske titer er 1:64-1:80 ved undersøgelse af én serumprøve taget i feberperioden eller tidlig rekonvalescens, samt inden for en periode på højst et år efter sygdommens debut. Maksimale antistoftitre ved monocytisk ehrlichiose i 3.-10. uge af sygdommen var 1:640-1:1280. Hvis resultaterne af serologisk testning er ufyldestgørende, er PCR lovende.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Differentialdiagnostik af ehrlichiose

Da der ikke er nogen patognomoniske symptomer på ehrlichiose, og sygdommen kan udvikle sig som en blandet infektion, er differentialdiagnostik vanskelig. Det er ret vanskeligt at stille en klinisk diagnose, selv under hensyntagen til ændringer i blodbilledet. Information om et flåtangreb 1-3 uger før sygdommen giver grundlag for mistanke om systemisk flåtbåren borreliose (Lyme-borreliose), og i endemiske områder - andre flåtbårne febersygdomme (Colorado, Rocky Mountain-plettet feber). Differentialdiagnostik udføres også ved infektiøs mononukleose, tyfus og tyfusfeber, leptospirose. Den hyppigt forekommende blandede infektion (ehrlichiose med den klassiske form for flåtbåren borreliose og flåtbåren encephalitis) sætter sit præg på sygdomsbilledet og har ofte ikke klare differentialtegn, der er nødvendige for klinisk diagnose. Ved granulocytisk anaplasmose kan de understøttende symptomer dog være akut anicterisk hepatitis, såvel som svær leukopeni, lymfopeni og en stigning i antallet af båndelementer ved sygdommens debut.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indikationer for konsultation med andre specialister

Livstruende komplikationer (svært nyresvigt, massiv blødning osv.) kræver konsultation med en genoplivningsterapeut med efterfølgende behandling af patienten på intensivafdelingen.

Indikationer for hospitalsindlæggelse

Indikationer for hospitalsindlæggelse anses for at være et alvorligt sygdomsforløb med udvikling af komplikationer. Indlæggelse er påkrævet hos 50-60%, hvoraf omkring 7% af patienterne kræver intensiv pleje.

Behandling af ehrlichiose

Ehrlichia er følsomme over for lægemidler i tetracyklin-serien (tetracyklin, doxycyklin) og i mindre grad over for chloramphenicol.

De mest effektive er tetracyklin (0,3-0,4 g fire gange dagligt i 5-10 dage) eller doxycyklin (0,1 g to gange den første dag, derefter én gang): Levomycetin kan anvendes. Behandling af ehrlichiose bør kombineres med patogenetiske og symptomatiske midler (afgiftning, kontrol af komplikationer osv.).

Klinisk undersøgelse

Lægeundersøgelse er ikke reguleret. Lægeligt tilsyn anbefales, indtil arbejdsevnen er genoprettet.

[ 18 ], [ 19 ]

Hvad er prognosen for ehrlichiose?

Ehrlichiose har en alvorlig prognose, når alvorlige komplikationer udvikler sig i mangel af rettidig omfattende behandling.