Exalieff

Exalief er et antiepileptisk lægemiddel.

Indikationer Exalieff

Det er indiceret til eliminering af lokale epileptiske anfald (med eller uden sekundær generalisering) hos voksne (som adjuverende lægemiddel).

Udgivelsesformular

Det produceres i tabletform (en tablets volumen er 800 mg). En blister indeholder 10 tabletter. En pakke indeholder 2, 3 og 6 eller 9 blisterstrimler.

Farmakodynamik

Den nøjagtige virkningsmekanisme for eslicarbazepinacetat er ukendt, men elektrofysiologiske in vitro-tests har vist, at den aktive komponent og dens nedbrydningsprodukter stabiliserer inaktiverede spændingsstyrede natriumkanaler. Dette forhindrer deres aktivering, hvilket muliggør opretholdelse af periodisk neuronal excitabilitet.

Eslicarbazepinacetat med dets aktive henfaldsprodukter forhindrer forekomsten af epileptiske anfald i prækliniske modeller, hvilket gør det muligt at forudsige den antikonvulsive effekt på mennesker. Samtidig manifesterer dets farmakologiske egenskaber sig hos mennesker hovedsageligt gennem det aktive henfaldsprodukt af dette stof - eslicarbazepin.

Farmakokinetik

Det aktive stof metaboliseres til eslicarbazepin. Ved oral indtagelse forbliver plasmakoncentrationen af det aktive stof normalt under de kvantitative bestemmelsesværdier. Den maksimale koncentration af eslicarbazepin observeres 2-3 timer efter indtagelse af tabletten. Lægemidlets biotilgængelighed anses for at være høj, da antallet af henfaldsprodukter observeret i urinen er lig med mere end 90 % af den indtagne dosis af det aktive stof.

Metabolitsyntesen med plasmaprotein er ret lav (<40%) og afhænger ikke af stoffets koncentration. In vitro-test viser, at tilstedeværelsen af diazepam med warfarin, phenytoin og digoxin med tolbutamid har ringe effekt på syntesen af stoffet med protein - det samme observeres i den modsatte retning.

Efter den første leverpassage omdannes den aktive komponent intensivt og meget hurtigt ved hydrolyse til dens primære aktive nedbrydningsprodukt – eslicarbazepin.

Den når sin maksimale plasmakoncentration 2-3 timer efter indtagelse af lægemidlet, og steady-state-koncentrationen observeres efter 4-5 dage med indtagelse af tabletter én gang dagligt. Dette svarer til en effektiv halveringstid på cirka 20-24 timer. Ved test på raske frivillige og voksne med epilepsi var den tilsyneladende halveringstid henholdsvis 10-20 og 13-20 timer.

En lille andel af følgende nedbrydningsprodukter observeres i plasmaet: oxcarbazepin, såvel som R-licarbazepin (har farmakologiske egenskaber), og derudover konjugater af det aktive stof med nedbrydningsproduktet, såvel som R-licarbazepin sammen med oxcarbazepin og glucuronsyre.

Tabletternes aktive bestanddel påvirker ikke kroppens egen rensningskoefficient og stofskifte.

Eksperimentel testning på friske humane hepatocytter viste, at eslicarbazepin svagt er i stand til at inducere aktiviteten af UGT1A1-isoenisme, som er involveret i glukuronideringsprocesser.

Udskillelsen af lægemidlets nedbrydningsprodukter sker hovedsageligt gennem nyrerne (uændrede og i form af konjugater sammen med glucuronsyre). Samtidig udgør eslicarbazepin sammen med dets glucuronid mere end 90% af de nedbrydningsprodukter, der udskilles med urinen (ca. 2/3 udskilles i form af eslicarbazepin og yderligere 1/3 som glucuronid).

Dosering og indgivelse

Oral administration, uanset fødeindtagelse. Lægemidlet er et hjælpelægemiddel under antikonvulsiv behandling. Tabletten kan deles i lige store halvdele.

Den initiale daglige dosis er 400 mg dagligt (enkeltdosis). Efter 1-2 ugers behandling kan den øges til 800 mg. Under hensyntagen til den enkelte patients respons på behandlingen er det tilladt at øge den daglige dosis til 1200 mg som enkeltdosis.

[ 2 ]

Brug Exalieff under graviditet

Der er ingen information om brugen af lægemidlet til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist, at lægemidlet har reproduktionstoksicitet.

Det er nødvendigt at revurdere hensigtsmæssigheden af at bruge lægemidlet, hvis graviditet er planlagt eller allerede er opstået under behandlingen. I dette tilfælde bør Exalief ordineres i den minimale effektive dosis, og derudover bør monoterapi, hvis det er muligt, i det mindste i første trimester, anvendes.

Patienter bør advares om, at brugen af lægemidler øger risikoen for medfødte defekter hos fosteret, og derudover bør de gives mulighed for at udføre prænatal screening.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne for lægemidlet:

• intolerance over for lægemidlets aktive bestanddel, såvel som andre derivater af carboxamid (såsom carbamazepin eller oxcarbazepin) eller hjælpestoffer;
• AV-blok (II eller III grad);
• alvorlig nyresvigt (der er utilstrækkelig information om brugen af lægemidler i denne patientgruppe);
• alvorlig leversvigt (farmakokinetikken af den aktive komponent i Exalief er ikke undersøgt i denne patientgruppe);
• børn under 18 år (da der ikke findes data om dette lægemiddels effektivitet og sikkerhed i den ovennævnte patientgruppe).

Bør tages med forsigtighed:

• ældre patienter (65+ år) (da der ikke er tilstrækkelig information om sikkerheden ved brug af lægemidlet i denne gruppe);
• hvis der er et lavt niveau af thyroxin i blodet;
• ved hjerteledningsforstyrrelser eller i kombination med lægemidler, der forlænger PR-intervallet;
• i tilfælde af moderat eller mild nyresvigt (i sådanne tilfælde justeres dosis i henhold til kreatininclearance) eller leversvigt (i dette tilfælde skal der udvises forsigtighed, da kliniske data vedrørende denne patientkategori er begrænsede);
• i tilfælde af hyponatriæmi.

Bivirkninger Exalieff

Bivirkningerne var generelt moderate til milde og forekom hovedsageligt i de tidlige stadier af behandlingen.

Bivirkninger afhænger normalt af lægemidlets dosering og er relateret til det faktum, at det tilhører carboxamidgruppen. Oftest observeredes sådanne manifestationer som udvikling af kvalme og svær hovedpine med svimmelhed samt en følelse af døsighed under studier af patienter, der lider af epilepsi. Derudover blev følgende symptomer observeret:

• lymfe- og hæmatopoietiske systemer: anæmi udvikler sig sjældent, endnu sjældnere - trombocytopeni eller leukopeni;
• Immunsystemet: tegn på overfølsomhed er lejlighedsvis opstået;
• organer i det endokrine system: hypothyroidisme udvikler sig lejlighedsvis;
• ernæring og stofskifte: sjældent udvikles et fald eller tværtimod en stigning i appetitten, og derudover udvikles fedme, elektrolytubalance og hyponatriæmi. Dehydrering eller kakeksi forekommer også sjældent;
• Psykiske lidelser: depression, apati, nervøsitet, irritabilitet, agitation observeres lejlighedsvis. Søvnløshed, forvirring, tårevædethed, ustabilt humør, udvikling af ADHD er mulig, såvel som hæmning af psykomotoriske reaktioner, forekomst af psykotiske lidelser og udvikling af en stressende tilstand;
• NS-organer: oftest er der en følelse af døsighed eller svimmelhed; hovedpine, tremor, opmærksomhedsforstyrrelser eller motorisk koordinationsforstyrrelse er også ret almindelige. Mindre almindelige er amnesi eller hukommelsessvækkelse, balanceforstyrrelser, svær døsighed, dysæstesi, beroligende effekt eller afasi. Sådanne manifestationer som sløvhed, dystoni, lugteforstyrrelser, ubalance i det autonome nervesystem, cerebellar ataksi eller cerebellar syndrom er mulige. Derudover kan nystagmus, tale- og søvnforstyrrelser, grand mal-anfald, nerveneuropati, brændende fornemmelse, dysartri, ageusti og hypoæstesi udvikle sig;
• Synsorganer: oftest sløret syn eller dobbeltsyn; sjældent - oscillopsi, synsforstyrrelser eller tilhørende bevægelser af øjenæblerne, rødme i øjets slimhinde, sakkadiske bevægelser eller smerter i øjnene;
• høreorganer sammen med labyrintiske lidelser: oftest opstår svimmelhed; lejlighedsvis - høretab, støj eller smerter i ørerne;
• kardiovaskulært system: bradykardi eller sinusform optræder lejlighedsvis, og derudover en følelse af ubalance i hjerterytmen. Derudover udvikles hypo- eller hypertension lejlighedsvis, såvel som ortostatisk kollaps;
• luftveje, brystben og mediastinum: lejlighedsvis udvikles smerter i brystbenet, næseblod og derudover dysfoni;
• Mave-tarmorganer: oftest opkastning med kvalme og diarré; lejlighedsvis - gastritis, ubehag eller smerter i maven, luft i maven, dyspeptiske symptomer, mundtørhed samt ubehag i den epigastriske region. Derudover duodenitis, simpel gingivitis eller dens hypertrofiske form, irritabel tyktarm (IBS), tjæreagtig afføring, tandpine og stomatitis, samt dysfagi og pankreatitis;
• lever og galdeveje: leverdysfunktion observeres lejlighedsvis;
• subkutant væv og hud: oftest forekommer udslæt; sjældnere udvikles tør hud, alopeci, hud- eller negleskader samt erytem eller hyperhidrose;
• bindevæv og muskuloskeletalvæv: smerter i nakke eller ryg, såvel som muskler, optræder lejlighedsvis;
• nyrer og urinveje: sjældent - infektiøs proces eller nokturi;
• mælkekirtler sammen med reproduktionssystemet: lejlighedsvis udvikles menstruationscyklusforstyrrelser;
• Generelle reaktioner: oftest - gangforstyrrelser og en følelse af træthed; sjældent forekommer utilpashed, perifert ødem, asteni, kolde ekstremiteter, en følelse af utilpashed og kulderystelser;
• Instrumentelle data og analyser: lejlighedsvis er der et fald/stigning i blodtrykket, og også vægttab, et fald i det diastoliske eller saftige blodtryk. Det er også muligt at reducere natrium- eller hæmoglobinkoncentrationen i blodet, reducere hæmatokrittallet og også koncentrationen af T3 eller T4. Aktiviteten af levertransaminaser, koncentrationen af triglycerider og hjertefrekvensen kan øges.

[ 1 ]

Overdosis

Utilsigtet overdosis af lægemidlet forårsager følgende symptomer - hemiplegi, svimmelhed og usikker gang. Exalief har ingen specifik modgift.

I sådanne tilfælde anvendes støttende foranstaltninger og eliminering af symptomer på lidelsen. Om nødvendigt elimineres nedbrydningsprodukterne af lægemidlets aktive stof effektivt ved hæmodialyse.

Interaktioner med andre lægemidler

Eslicarbazepinacetat omdannes aktivt til stoffet eslicarbazepin, og det udskilles hovedsageligt via glukuronidering. In vitro-studier viser, at eslicarbazepin virker som en svag induktor af CYP3A4-isoenzymet og også af UDP-GT. Dette gør det muligt at konkludere, at eslicarbazepin er i stand til at inducere metabolismen af forskellige lægemidler in vivo (metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4-isoenzymet eller via konjugering via UDP-GT).

Ved begyndelsen af brugen af Exalief, eller under seponeringsperioden eller ændring af dosis, erhverver enzymerne ny aktivitet i løbet af 2-3 uger. Denne forsinkelse skal tages i betragtning før og under brug af andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de anvendes i kombination med Exalief.

Eslicarbazepin hæmmer aktiviteten af isoenzymet CYP2C19, hvilket kan resultere i muligheden for dosisafhængige interaktioner med lægemidler, der primært metaboliseres af det ovennævnte isoenzym.

Kombinationen af det aktive stof Exalief (800 mg én gang dagligt) og carbamazepin (400 mg to gange dagligt) blev testet på raske frivillige, hvilket resulterede i et fald i effektiviteten af det aktive nedbrydningsprodukt, eslicarbazepin (med ca. 32%). Denne effekt skyldes sandsynligvis induktionen af glukuronideringsprocessen. Det skal bemærkes, at effekten af carbamazepin sammen med dets nedbrydningsprodukt, carbamazepinepoxid, ikke blev forstærket. I betragtning af den individuelle respons hos hver patient på behandlingen er det derfor muligt, at dosis af Exalief skal øges i tilfælde af kombination af lægemidlet med carbamazepin. Undersøgelser har vist, at kombineret brug med carbamazepin øger risikoen for følgende bivirkninger hos en patient: diplopi (hos ca. 11,4% af alle patienter); motorisk koordinationsforstyrrelse (hos ca. 6,7% af alle patienter); og svimmelhed (hos ca. 30% af alle patienter). Derudover er det muligt, at andre specifikke bivirkninger kan forstærkes, hvilket kan være forårsaget af kombinationen af ovenstående medicinske elementer.

Test med raske frivillige har vist, at kombineret brug af lægemidlet med phenytoin i en daglig dosis på 1200 mg (enkeltdosis) svækkede eslicarbazepins effektivitet (med ca. 31-33%) - denne effekt udvikles sandsynligvis på grund af induktion af glukuronideringsprocesser. I denne periode blev der også observeret en øget virkning af phenytoin (gennemsnitsværdi - ca. 31-35%). Denne effekt antages at være forårsaget af undertrykkelse af isoenzymet CYP2C19. Derfor kan det, givet den enkelte patients respons på behandlingsprocessen, være nødvendigt at øge dosis af Exalief og samtidig reducere dosis af phenytoin.

Glukuronidering er den primære metaboliseringsvej for eslicarbazepin og lamotrigin. Som følge heraf er der mulighed for interaktion mellem disse lægemidler. Test med raske frivillige, der fik eslicarbazepinacetat én gang i en mængde på 1200 mg dagligt, viste, at deres interaktion er ret svag (der er et fald i lamotrigins effektivitet på ca. 15%) - dette gør det muligt at undgå dosisjusteringer. På grund af den individuelle reaktion hos hver organisme kan en sådan interaktion dog hos nogle patienter forårsage lægemiddelsignifikante bivirkninger.

I forbindelse med testning af interaktionen mellem topiramat og eslicarbazepinacetat taget samtidigt (i en enkelt dosis på 1200 mg) på raske frivillige blev der ikke observeret signifikante ændringer i sidstnævntes effekt, men topiramats effektivitet faldt med 18 % (dette skyldes sandsynligvis et fald i stoffets biotilgængelighed). I sådanne tilfælde er dosisjustering ikke nødvendig.

En analyse af farmakokinetiske data opnået under fase 3-testning (hos voksne patienter med epilepsi) viste, at kombination med levetiracetam eller valproat ikke påvirker eslicarbazepins virkning, men denne information understøttes ikke af resultaterne af interaktionstest mellem disse lægemidler.

Administration af Zebinix (enkelt daglig dosis på 1200 mg) til kvinder, der bruger oral prævention, resulterer i et fald i den systemiske eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol (gennemsnitsværdier henholdsvis 37 og 42%). Det antages, at effekten skyldes induktion af CYP3A4-isoenzymet.

Kvinder, der bevarer deres reproduktive potentiale, rådes til at bruge dokumenterede præventionsmetoder i løbet af lægemidlets indtagelsesperiode samt indtil slutningen af den nuværende menstruationscyklus - efter dens afbrydelse.

Studier med raske frivillige, der anvendte kombinationen af lægemidlet (enkelt daglig dosis på 800 mg) og simvastatin, viste et fald i den systemiske eksponering for sidstnævnte på cirka 50 %. Denne reaktion skyldes sandsynligvis induktion af isoenzymet CYP3A4. Samtidig administration af disse to lægemidler kan kræve en øget dosis af simvastatin.

Ved test af en kombination af Exalief (1200 mg dosis) med rosuvastatin hos raske frivillige observeredes et fald i sidstnævntes systemiske effektivitet (gennemsnitsindikatoren var 36-39%). Det var ikke muligt at bestemme årsagen til denne interaktion, men det antages, at årsagen er en forstyrrelse af rosuvastatins overførselsaktivitet eller en kombination af denne faktor med processen med at inducere metabolismen af dette stof. Da forholdet mellem lægemidlernes aktivitet og virkning endnu ikke er identificeret, er det nødvendigt at overvåge patientens respons på behandlingen nøje (for eksempel overvåge kolesterolniveauer).

Når Exalief (1200 mg dosis) blev kombineret med warfarin, observeredes et lille (23%), men statistisk signifikant fald i sidstnævntes effektivitet. Der blev ikke observeret nogen effekt af lægemidlet på blodkoagulation eller R-warfarins farmakokinetiske egenskaber. Da individuelle reaktioner på denne lægemiddelkombination hos patienter (i de indledende stadier af behandlingen eller efter afslutningen af forløbet) kan variere, er det nødvendigt nøje at overvåge INR-monitoreringsindikatorerne.

Under interaktionstest hos raske frivillige mellem lægemidlet (dosis på 1200 mg) og digoxin blev der ikke observeret nogen effekt af eslicarbazepinacetat på sidstnævntes farmakokinetiske parametre. Disse data tyder på, at Exalief ikke påvirker stoffet P-glykoprotein.

Da den aktive komponent i Exalief har en struktur, der ligner tricykliske antistoffer, er der en teoretisk mulighed for interaktion med MAO-hæmmere.

[ 3 ]

Opbevaringsforhold

Lægemidlet opbevares under standardforhold for medicinske præparater, utilgængeligt for små børn. Temperaturen må ikke overstige 30°C.

Holdbarhed

Exalief må anvendes i 2 år fra lægemidlets udgivelsesdato.