Diagnose af cystisk fibrose

I øjeblikket er diagnosen cystisk fibrose baseret på følgende kriterier foreslået af di Sanl'Agnese.

• kronisk bronkopulmonal proces;
• karakteristisk tarmsyndrom;
• øget elektrolytindhold i sved;
• familiehistorie (har brødre og søstre med cystisk fibrose).

En kombination af to tegn er tilstrækkelig. Der er udviklet og foreslået nye kriterier for diagnostik af cystisk fibrose, herunder to blokke:

• et af de karakteristiske kliniske symptomer, eller et tilfælde af cystisk fibrose i familien, eller et positivt resultat af neonatal screening for immunreaktiv trypsin;
• forhøjet svedkloridkoncentration (>60 mmol/L), eller 2 identificerede mutationer, eller en nasal potentialforskelværdi i området -40 til -90 mV.

Diagnosen anses for bekræftet, hvis mindst ét kriterium fra hver blok er opfyldt.

En række metoder, der adskiller sig i informationsindhold og arbejdsintensitet, anvendes til at diagnosticere cystisk fibrose. Disse omfatter bestemmelse af natrium- og klorkoncentration i sved, koprologisk undersøgelse, DNA-diagnostik, måling af nasal potentialforskel og bestemmelse af elastase-1-aktivitet i afføring.

Grundlaget for diagnosen cystisk fibrose er som regel de typiske kliniske manifestationer af sygdommen i kombination med et højt indhold af natriumchlorid i svedkirtlernes sekret.

Anamnese

Der lægges stor vægt på familiens historie ved diagnosen cystisk fibrose, og under indsamlingen af denne er det nødvendigt at afklare tilstedeværelsen af:

• fastslået diagnose eller symptomer på cystisk fibrose hos søskende;
• lignende kliniske manifestationer hos nære slægtninge;
• børns dødsfald i det første leveår.

Fysisk undersøgelse

En grundig undersøgelse af patienter kan afsløre hurtig vejrtrækning, en forøgelse af brystkassens anteroposteriore størrelse og en mild, men vedvarende retraktion af de nedre interkostale muskler. Auskultation kan afsløre tørre og fugtige, fine og store boblende raler. Ofte kan patologiske forandringer ikke detekteres under auskultation af lungerne.

Laboratorieforskning

Svedtest

Svedtesten er den mest specifikke diagnostiske test for cystisk fibrose. Ifølge standardmetoden tages en svedprøve efter indledende iontoforese med pilocarpin på det hudområde, der skal undersøges. Koncentrationen af natriumklorid i svedkirtelsekretet overstiger normalt ikke 40 mmol/l. Resultatet af svedtesten betragtes som positivt, hvis koncentrationen af natriumklorid i prøven overstiger 60 mmol/l. Svedtesten bør gentages, hvis den første svedtest:

• positiv;
• tvivlsom;
• negative, men kliniske manifestationer tillader os med en høj grad af sandsynlighed at antage tilstedeværelsen af cystisk fibrose.

For at stille en endelig diagnose er det nødvendigt at opnå positive resultater fra 2-3 svedtest. Falsk negative svedtestresultater er oftest forbundet med:

• udføre en svedtest på nyfødte;
• tekniske fejl begået af medicinsk personale under testen - uforsigtighed ved opsamling og transport af sved, rengøring af huden, vejning og bestemmelse af koncentrationen af elektrolytter (oftest forekommer sådanne fejl i laboratorier, der sjældent udfører svedtestanalyse);
• udtagning af svedprøver fra patienter med hypoproteinæmisk ødem eller hypoproteinæmi (hos patienter med cystisk fibrose bliver svedtesten positiv, efter at ødemet er forsvundet);
• udføre en test, mens patienten blev behandlet med cloxacillin.

Koprologisk undersøgelse

Utilstrækkelig eksokrine funktion i bugspytkirtlen, udtrykt i ekstremt lav aktivitet eller fuldstændig mangel på bugspytkirtelenzymer (lipase, amylase og trypsin) i tolvfingertarmen, er karakteristisk for det absolutte flertal af patienter med cystisk fibrose. I dette tilfælde er det under en simpel koprologisk undersøgelse muligt at detektere udtalt steatorrhea (op til påvisning af dråber neutralt fedt i afføringen).

"Guldstandarden" til bestemmelse af graden af eksokrin pankreasinsufficiens ved cystisk fibrose, uafhængigt af erstatningsterapi med pankreatiske enzymer, anses for at være bestemmelse af koncentrationen af elastase-1 i afføring. Normalt overstiger indholdet af dette enzym 500 μg/g prøve. Specificiteten af denne metode er 100%, følsomheden for bestemmelse af graden af eksokrin pankreasinsufficiens hos patienter med cystisk fibrose er 93%, og for diagnosticering af cystisk fibrose - 87%. Et fald i koncentrationen af elastase-1 tjener som en indikation for udnævnelse af erstatningsenzymterapi hos patienter med cystisk fibrose og kan hjælpe med at vælge doseringen af enzymer.

Instrumentel forskning

Røntgen af brystkassen

Ved analyse af røntgenbilleder af brystkassen er det muligt at detektere kompaktering af bronkialvæggene, såvel som varierende grader af kompaktering eller øget luftighed i lungevævet. Derudover er det muligt at detektere tegn på atelektase af lungesegmenter og lapper, og skade på højre øvre lap er et af de vigtige kriterier for diagnosticering af cystisk fibrose.

Undersøgelse af ekstern respirationsfunktion

FVD er et af hovedkriterierne for sværhedsgraden af skader på luftvejene. Hos patienter med cystisk fibrose bruges det også som et tidligt objektivt kriterium til vurdering af behandlingens effektivitet. Hos børn over 5-8 år har FVD-test en betydeligt større diagnostisk værdi. FVD-test giver os mulighed for at bestemme bronkiernes respons på bronkodilatatorer og identificere patienter, for hvem administration af disse lægemidler ville være passende.

Børn med cystisk fibrose udvikler undertiden bronkial hyperreaktivitet. Efterhånden som den kroniske infektiøse og inflammatoriske proces i det bronkopulmonale system skrider frem, falder det forcerede ekspirationsvolumen i 1 sekund, lungernes vitalkapacitet og den forcerede vitalkapacitet. Ødelæggelse af lungeparenkym og stigningen i restriktive lidelser fører til et kraftigt fald i disse indikatorer i de sene stadier af sygdommen.

Måling af den nasale potentialforskel

Dette er en informativ metode til yderligere diagnostik af cystisk fibrose hos børn over 6-7 år og voksne. Den har til formål at identificere den primære defekt, der forårsager udviklingen af cystisk fibrose. Metodens essens er at måle forskellen i det bioelektriske potentiale i næseslimhinden og huden på underarmen. Potentialforskellene hos raske mennesker varierer fra -5 til -40 mV, hos patienter med cystisk fibrose - fra -40 til -90 mV.

Genetisk analyse

Det er upraktisk at udføre genetiske tests for alle kendte mutationer (mere end 1.000 mutationer, der forårsager cystisk fibrose, er allerede blevet opdaget), fordi hver test er for dyr. Ved at udelukke de 10 mest almindelige mutationer i en given region reduceres sandsynligheden for cystisk fibrose hos en given patient desuden betydeligt.

Prænatal diagnose

Sandsynligheden for at få et barn med cystisk fibrose igen er ret høj - 25%. DNA-diagnostik gør det muligt at opdage denne sygdom allerede i det intrauterine stadie. Beslutningen om at fortsætte eller afbryde graviditeten træffes af familien, men inden graviditeten bør der udføres DNA-diagnostik på alle medlemmer (barnet med cystisk fibrose samt begge forældre) og en konsultation med en genetiker bør gennemføres. Ved hver ny graviditet bør familien kontakte prænataldiagnostikcentret senest i den ottende graviditetsuge. For at diagnosticere cystisk fibrose hos fosteret kan der udføres en genetisk (ved 8-12 ugers graviditet) eller biokemisk (ved 18-20 ugers graviditet) undersøgelse. Negative testresultater giver i 96-100% af tilfældene mulighed for at garantere fødslen af et sundt barn.

Neonatal diagnostik

Neonatalperioden hos patienter med cystisk fibrose forløber ofte asymptomatisk (selvom den efterfølgende udvikler sig alvorligt), eller det kliniske billede er så sløret, at det ikke tillader lægen at mistænke denne sygdom.

I 1970'erne opdagede forskere, at koncentrationen af immunreaktivt trypsin i blodplasmaet hos patienter med cystisk fibrose var forhøjet. Denne opdagelse gjorde det muligt at udvikle og implementere et program til massescreening af nyfødte for cystisk fibrose.

I den første fase af screeningen bestemmes koncentrationen af immunreaktivt trypsin i en tørret dråbe blod fra den nyfødte. Testen, der udføres i løbet af den første uge af forsøgspersonens liv, er meget følsom (85-90%), men uspecifik. Derfor udføres en gentagelsestest, der gør det muligt at udelukke et falsk positivt resultat af det første, i den 3.-4. uge af forsøgspersonens liv. "Guldstandarden" for livstidsdiagnostik af cystisk fibrose - en svedtest - anvendes som hovedfasen i neonatal screening i langt de fleste protokoller.

Desværre, på trods af betydelige fremskridt i behandling og diagnose af cystisk fibrose, får kun en tredjedel af alle patienter en rettidig diagnose, når det kliniske billede af sygdommen udvikler sig i det første leveår.

Screeningsprotokollen for cystisk fibrose omfatter fire trin, hvor kun de første tre er obligatoriske:

• første bestemmelse af koncentrationen af immunreaktivt trypsin;
• gentagen bestemmelse af koncentrationen af immunoreaktivt trypsin;
• udførelse af en svedtest;
• DNA-diagnostik.

To systemer, der måler den elektriske ledningsevne af sved, bruges med succes til at udføre en svedtest. Macrodact-svedopsamlings- og analysesystemet i kombination med Sweat-Chek-svedanalysatoren fra Vescor (USA) muliggør en svedtest uden for laboratoriet; svedopsamlingstiden er 30 minutter; den bruges med succes til børn fra de første levemåneder. Nanodact-enheden blev udviklet af Vescor specifikt til undersøgelse af nyfødte. På grund af den minimale mængde svedvæske, der kræves til testen, kun 3-6 µl, er denne enhed uundværlig ved undersøgelse af nyfødte som en del af massescreening.

Hvis svedtestresultatet er positivt (mindre end 40 mmol/l ved brug af den klassiske Gibson-Cook-metode og/eller 60 mmol/l ved brug af svedanalysatorer), observeres barnet på bopælen i løbet af det første leveår med diagnosen neonatal hypertrypsinogenæmi for at udelukke tilfælde af underdiagnosticering. Hvis svedtestresultaterne er grænsetilfælde (40-60 mmol/l ved brug af Gibson-Cook-metoden og 60-80 mmol/l ved brug af svedanalysatorer), bør svedtesten gentages 2-3 gange. Derudover anbefales det i sådanne tilfælde at udføre DNA-diagnostik for at bekræfte diagnosen. Hvis svedtestresultatet er positivt, samt hvis der påvises mutationer i det cystiske fibrose transmembrane konduktansregulatorgen (ved et grænsetilfælde af svedtestresultatet), diagnosticeres barnet med cystisk fibrose. I tvivlstilfælde bør yderligere undersøgelsesmetoder anvendes (afføringsanalyse for pankreatisk elastase-1, mikroskopisk koprologisk undersøgelse, CT- eller røntgenbillede af thorax, halsudstrygning).

For korrekt overvågning af tilstanden hos patienter med cystisk fibrose, inklusive dem uden symptomer på sygdommen, er regelmæssig observation af specialister fra Center for Cystisk Fibrose nødvendig. Nyfødte under 3 måneder bør undersøges hver 2. uge, indtil barnet fylder 6 måneder - en gang om måneden, indtil slutningen af spædbarnsalderen - en gang hver 2. måned, i en ældre alder - kvartalsvis. Regelmæssige undersøgelser muliggør dynamisk vurdering af vægtøgning og overvågning af den fysiske udviklingshastighed med den nødvendige hyppighed af laboratorietests:

• koprologisk - mindst én gang om måneden i løbet af barnets første leveår;
• bestemmelse af koncentrationen af pankreatisk elastase-1 i afføring - en gang hver 6. måned med oprindeligt normale resultater;
• mikroskopisk undersøgelse af udstrygninger fra oropharynx - en gang hver 3. måned;
• klinisk blodprøve - en gang hver 3. måned.

Hvis der udvikles en kronisk infektiøs og inflammatorisk proces i lungerne, er en mere dybdegående undersøgelse nødvendig (røntgenbillede af thorax eller CT-scanning, lipidografi af afføring, biokemisk blodprøve, proteinografi osv.).

Differentialdiagnose af cystisk fibrose

Cystisk fibrose skal differentieres fra andre sygdomme, hvor svedtesten kan være positiv:

• pseudohypoaldosteronisme;
• medfødt dysfunktion af binyrebarken;
• binyrebarkinsufficiens;
• hypothyroidisme;
• hypoparatyreoidisme;
• nefrogen diabetes insipidus;
• Mauriac syndrom;
• kakeksi;
• nervøs anoreksi;
• glykogenose type II;
• glukose-6-fosfatase-mangel;
• atopisk dermatitis;
• ektodermal dysplasi;
• AIDS;
• Downs syndrom;
• Klinefelters syndrom;
• familiært kolestatisk syndrom;
• fukosidose;
• mukopolysakkaridose;
• kronisk pankreatitis;
• hypogammaglobulinæmi;
• cøliaki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]