Blod-hjerne-barrieren

Blod-hjerne-barrieren er ekstremt vigtig for at sikre hjernens homeostase, men mange spørgsmål vedrørende dens dannelse er endnu ikke fuldt afklaret. Men det er allerede klart, at BBB er den mest differentierede, komplekse og tætte histohæmatiske barriere. Dens vigtigste strukturelle og funktionelle enhed er endotelcellerne i hjernekapillærerne.

Hjernens metabolisme er, som intet andet organ, afhængig af stoffer, der kommer ind i blodbanen. Talrige blodkar, der sikrer nervesystemets funktion, er kendetegnet ved, at processen med stoffers penetration gennem deres vægge er selektiv. Endotelceller i hjernens kapillærer er forbundet med hinanden via kontinuerlige tætte kontakter, så stoffer kun kan passere gennem cellerne selv, men ikke mellem dem. Gliaceller, den anden komponent af blod-hjerne-barrieren, støder op til kapillærernes ydre overflade. I hjernens ventriklers vaskulære plexus er barrierens anatomiske basis epitelceller, der også er tæt forbundet med hinanden. I øjeblikket betragtes blod-hjerne-barrieren ikke som en anatomisk og morfologisk, men som en funktionel formation, der er i stand til selektivt at passere og i nogle tilfælde levere forskellige molekyler til nerveceller ved hjælp af aktive transportmekanismer. Således udfører barrieren regulerende og beskyttende funktioner.

Der er strukturer i hjernen, hvor blod-hjerne-barrieren er svækket. Disse er primært hypothalamus, samt en række strukturer i bunden af 3. og 4. ventrikel - det posteriore felt (area postrema), de subforniske og subkommissurale organer og pineallegemet. BBB'ens integritet forstyrres ved iskæmiske og inflammatoriske hjernelæsioner.

Blod-hjerne-barrieren anses for at være fuldt dannet, når disse cellers egenskaber opfylder to betingelser. For det første skal hastigheden af væskefase-endocytose (pinocytose) i dem være ekstremt lav. For det andet skal der dannes specifikke tight junctions mellem cellerne, som er karakteriseret ved en meget høj elektrisk modstand. Den når værdier på 1000-3000 Ohm/cm2 ^for kapillærer i pia mater og fra 2000 til 8000 m/cm2 for intraparenkymale cerebrale kapillærer. Til sammenligning: den gennemsnitlige værdi af transendotelial elektrisk modstand i skeletmuskelkapillærer er kun 20 Ohm/cm2.

Blod-hjerne-barrierens permeabilitet for de fleste stoffer bestemmes i høj grad af deres egenskaber, såvel som neuronernes evne til at syntetisere disse stoffer uafhængigt. Stoffer, der kan overvinde denne barriere, omfatter først og fremmest ilt og kuldioxid, samt forskellige metalioner, glukose, essentielle aminosyrer og fedtsyrer, der er nødvendige for normal hjernefunktion. Glukose og vitaminer transporteres ved hjælp af bærere. Samtidig har D- og L-glukose forskellige penetrationshastigheder gennem barrieren - førstnævnte er mere end 100 gange højere. Glukose spiller en vigtig rolle både i hjernens energimetabolisme og i syntesen af en række aminosyrer og proteiner.

Den vigtigste faktor, der bestemmer blod-hjerne-barrierens funktion, er niveauet af nervecellernes metabolisme.

Neuronernes forsyning med de nødvendige stoffer sker ikke kun ved hjælp af blodkapillærer, der nærmer sig dem, men også takket være processerne i de bløde og arachnoide membraner, hvorigennem cerebrospinalvæsken cirkulerer. Cerebrospinalvæsken findes i kraniehulen, i hjernens ventrikler og i mellemrummene mellem hjernemembranerne. Hos mennesker er dens volumen omkring 100-150 ml. Takket være cerebrospinalvæsken opretholdes den osmotiske balance i nervecellerne, og metaboliske produkter, der er giftige for nervevævet, fjernes.

Veje for mediatorudveksling og blod-hjerne-barrierens rolle i metabolismen (ifølge: Shepherd, 1987) 

Stoffers passage gennem blod-hjerne-barrieren afhænger ikke kun af karvæggens permeabilitet for dem (stoffets molekylvægt, ladning og lipofilicitet), men også af tilstedeværelsen eller fraværet af et aktivt transportsystem.

Den stereospecifikke insulin-uafhængige glukosetransportør (GLUT-1), som sikrer transporten af dette stof over blod-hjerne-barrieren, findes i rigelige mængder i endotelceller i hjernekapillærer. Denne transportørs aktivitet kan sikre levering af glukose i en mængde, der er 2-3 gange større end den, hjernen kræver under normale forhold.

Karakteristika for transportsystemerne i blod-hjerne-barrieren (ifølge: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Transportable forbindelser	Foretrukkent substrat	Km, mm	Vmax nmol/min*g
Hexoser	Glukose	9	1600
Monocarboxylsyrer	Laktat	1.9	120
Neutrale aminosyrer	Phenylalanin	0,12	30
Essentielle aminosyrer	Lysin	0,10	6
Aminer	Kolin	0,22	6
Puriner	Adenin	0,027	1
Nukleosider	Adenosin	0,018	0,7

Børn med nedsat funktion af denne transportør oplever et signifikant fald i niveauet af glukose i cerebrospinalvæsken og forstyrrelser i hjernens udvikling og funktion.

Monocarboxylsyrer (L-laktat, acetat, pyruvat) og ketonstoffer transporteres via separate stereospecifikke systemer. Selvom deres transportintensitet er lavere end glukoses, er de et vigtigt metabolisk substrat hos nyfødte og under sult.

Kolintransport til centralnervesystemet medieres også af transportøren og kan reguleres af hastigheden af acetylkolinsyntese i nervesystemet.

Vitaminer syntetiseres ikke af hjernen og tilføres fra blodet ved hjælp af særlige transportsystemer. Selvom disse systemer har en relativt lav transportaktivitet, kan de under normale forhold sikre transport af den mængde vitaminer, der er nødvendig for hjernen, men mangel på dem i fødevarer kan føre til neurologiske lidelser. Nogle plasmaproteiner kan også trænge ind i blod-hjerne-barrieren. En af måderne, hvorpå de kan trænge ind, er receptormedieret transcytose. Sådan trænger insulin, transferrin, vasopressin og insulinlignende vækstfaktor ind i barrieren. Endotelceller i hjernekapillærer har specifikke receptorer for disse proteiner og er i stand til at endocytere protein-receptor-komplekset. Det er vigtigt, at komplekset som følge af efterfølgende begivenheder opløses, det intakte protein kan frigives på den modsatte side af cellen, og receptoren kan igen integreres i membranen. For polykationiske proteiner og lektiner er transcytose også en måde at trænge ind i blod-hjerne-barrieren på, men den er ikke forbundet med specifikke receptorers arbejde.

Mange neurotransmittere i blodet er ikke i stand til at trænge ind i BBB. Dopamin har derfor ikke denne evne, mens L-DOPA trænger ind i BBB ved hjælp af det neutrale aminosyretransportsystem. Derudover indeholder kapillærceller enzymer, der metaboliserer neurotransmittere (kolinesterase, GABA-transaminase, aminopeptidaser osv.), lægemidler og giftige stoffer, hvilket sikrer beskyttelse af hjernen ikke kun mod neurotransmittere, der cirkulerer i blodet, men også mod toksiner.

BBB's arbejde involverer også bærerproteiner, der transporterer stoffer fra endotelcellerne i hjernekapillærerne til blodet og forhindrer deres penetration i hjernen, for eksempel b-glykoprotein.

Under ontogenesen ændres transporthastigheden af forskellige stoffer gennem BBB betydeligt. Således er transporthastigheden af b-hydroxybutyrat, tryptofan, adenin, cholin og glukose hos nyfødte betydeligt højere end hos voksne. Dette afspejler det relativt højere behov i den udviklende hjerne for energi og makromolekylære substrater.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]