Behandling af glomerulonefritis

Behandling af glomerulonefritis har følgende mål:

• at vurdere, hvor stor aktiviteten og sandsynligheden for progression af nefritis er, og om de berettiger risikoen ved at anvende visse terapeutiske interventioner;
• opnå reversering af nyreskade (ideelt set fuldstændig helbredelse);
• stoppe progressionen af nefritis eller i det mindste sænke stigningstakten i nyresvigt.

Ætiologisk behandling af glomerulonefritis

Tilbageførsel af nyreskade kan primært opnås ved en ætiologisk tilgang til behandling, men sådan behandling af glomerulonefritis er kun mulig hos nogle få patienter. Ætiologisk behandling er brugen af antibiotika til poststreptokok nefritis og nefritis forbundet med subakut infektiv endokarditis; antivirale lægemidler til virusassocieret glomerulonefritis; specifik behandling af syfilitisk og malarial, paratuberkuløs nefritis med frigivelse fra immunkomplekser og fuldstændig helbredelse; tumorfjernelse ved paraneoplastisk nefrotisk syndrom; seponering af det tilsvarende lægemiddel, der forårsagede lægemiddelinduceret nefritis; vedvarende afholdenhed ved alkoholisk nefritis, udelukkelse af allergifremkaldende faktorer ved atopisk nefritis.

Muligheden for omvendt udvikling med rettidig eliminering af den ætiologiske faktor er ret reel, hvilket fremgår af vores observationer af patienter med nefritis forårsaget af subakut infektiv endokarditis, paraneoplastisk nefritis, paratuberkuløs IgA-nefritis osv.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetisk behandling af glomerulonefritis

Patogenetisk behandling af glomerulonefritis, rettet mod visse led i patogenesen: immunprocesser, inflammation, intravaskulær koagulation, kan føre til den modsatte udvikling af glomerulonefritis, stoppe eller forsinke dens progression. I et vist omfang er antihypertensiv behandling og i nogle tilfælde diuretisk behandling også relateret til patogenetisk behandling.

De fleste midler til patogenetisk behandling af nefritis ( glukokortikoider, cytostatika, herunder selektive, heparin, plasmaferese) har en bred virkningsspektrum, forstyrrer homeostatiske processer og forårsager ofte alvorlige komplikationer, hvilket gør dem til at blive kaldt metoder til "aktiv" eller "aggressiv" behandling af nefritis. Udnævnelsen af aktiv behandling er indiceret i de stadier af nefritis, hvor rollen af immuninflammatoriske processer eller intravaskulære koagulationsprocesser i sygdommens progression er åbenlys.

En omfattende vurdering af kliniske manifestationer og det morfologiske billede af sygdommen er den optimale tilgang til at bestemme graden af aktivitet i processen og sværhedsgraden af nefrosklerose.

Behandling af glomerulonefritis er som følger:

• Ved høj glomerulonefritisaktivitet, især glomerulonefritis med nefrotisk syndrom, er immunsuppressiv behandling nødvendig. Kun i tilfælde af kontraindikationer for aktiv behandling eller umulighed af dens implementering af en eller anden grund er symptomatisk behandling begrænset, såvel som ordination af ACE-hæmmere og statiner;
• I tilfælde af nyudviklet nefrotisk syndrom, især uden hæmaturi og hypertension, er behandling af glomerulonefritis med glukokortikoider indiceret. Ved efterfølgende tilbagefald påbegyndes behandlingen med glukokortikoider (hvis den første episode af glukokortikoidbehandling var effektiv), derefter ordineres cytostatika eller cyclosporin;
• ved progressive former for nefritis (med en hurtig stigning i kreatininniveauer) ordineres store doser glukokortikoider og cytostatika oralt og/eller i form af pulser;
• Ved latent nefritis med proteinuri > 1 g/dag er ACE-hæmmere indiceret;
• Der findes ingen enkelt taktik for hæmaturiske former (se “Behandling af IgA-nefropati”).

I øjeblikket anvendes følgende grupper af lægemidler til behandling af nefritis: glukokortikoider, cytostatika, ACE-hæmmere, antikoagulantia, antitrombocytmidler, lipidsænkende lægemidler; i nogle situationer er metoden med "mekanisk" immunsuppression - plasmaferese - af stor betydning.

Glukokortikoider og behandling af glomerulonefritis

Glukokortikoider har i flere årtier været et af de vigtigste midler til patogenetisk behandling af nefritis.

Virkningsmekanismer

Glukokortikoider har både antiinflammatoriske og immunsuppressive virkninger, idet de på den ene side interfererer med funktionen af alle inflammatoriske celler og dannelsen af humorale inflammatoriske faktorer, og på den anden side med immunresponset, mere med det cellulære end det humorale.

De vigtigste virkningsmekanismer for glukokortikoider, der fører til undertrykkelse af den inflammatoriske reaktion og immunresponset, er:

• omfordeling af inflammatoriske celler og immunsystemet fra blodbanen til andre organer i immunsystemet, hvilket reducerer deres strømning til betændelsesstedet og derved hæmmer udviklingen af den inflammatoriske reaktion;
• undertrykkelse af produktionen af mange mediatorer involveret i implementeringen og vedvarelsen af immunresponset og inflammation (cytokiner, arachidonsyremetabolitter, aktive iltradikaler, proteolytiske enzymer osv.), samt et fald i følsomheden af inflammatoriske og immunceller over for disse mediatorer (undertrykkelse af syntesen af membranreceptorer for cytokiner, øget produktion af receptorantagonister osv.).

Effekt på den inflammatoriske reaktion

Glukokortikoider interfererer med alle stadier af den inflammatoriske respons. Graden af glukokortikoiders antiinflammatoriske aktivitet er forbundet med deres koncentration på inflammationsstederne og afhænger derfor af dosis og administrationsvej.

Glukokortikoider forstyrrer neutrofilers adhæsion til kapillærendotelet, hæmmer tilstrømningen af makrofager, påvirker deres funktion, blokerer frigivelsen af cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-α osv.) og undertrykker også produktionen af visse proteolytiske enzymer af makrofager (kollagenase, elastase, plasminogenaktivator); samtidig hæmmer glukokortikoider makrofagernes antitumor- og antimikrobielle aktivitet.

Derudover ændrer glukokortikoider, når de administreres intravenøst i høje doser, den kemiske struktur af den glomerulære basalmembran, hvilket resulterer i et fald i proteinuri.

Indvirkning på immunresponset

Hos mennesker forårsager glukokortikoider forbigående lymfopeni, undertrykker præsentationen af antigener til T-celler af makrofager og aktivering af T-lymfocytter (på grund af et fald i IL-2-produktion) - hjælper-, suppressor- og cytotoksiske subpopulationer.

I modsætning til T-celler er B-celler mindre følsomme over for glukokortikoider. Effekten af glukokortikoider på antistofproduktion afhænger af dosis: lave doser påvirker den ikke, mens høje doser kan reducere niveauet af immunoglobuliner (på grund af undertrykkelse af T-hjælperaktivitet).

Når glukokortikoider administreres intravenøst i høje doser, har de en mere udtalt effekt på T-celler: undertrykkelse af produktionen af en række cytokiner, der øger permeabiliteten af den glomerulære basalmembran; reduktion af vaskulær permeabilitet forårsaget af immunkomplekser.

Fra et klinisk perspektiv er det vigtigt at huske, at lavere doser glukokortikoider er nødvendige for at undertrykke leukocytters migration til inflammationssteder og det cellulære immunrespons, mens højere doser glukokortikoider er nødvendige for at undertrykke leukocytters funktionelle aktivitet og den humorale immunitet.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikationer for brug af glukokortikoider ved nefritis

Generelle indikationer for administration af glukokortikoider til nefritis er:

• udtalt aktivitet af nyreprocessen;
• tilstedeværelsen af nefrotisk syndrom uden udtalt hypertension og hæmaturi (morfologisk - minimale ændringer i glomeruli, mesangioproliferativ og membranøs nefritis).

Behandling er mindre lovende ved fokal segmental glomerulosklerose, mesangiokapillær glomerulonefritis og diffus glomerulosklerose som følge af enhver variant af glomerulonefritis.

Specifikke indikationer for individuelle kliniske og morfologiske varianter af glomerulonefritis vil blive diskuteret nedenfor.

Metoder (ordninger) til glukokortikoidbehandling mod nefritis

Der findes forskellige måder (metoder) at anvende glukokortikoider ved glomerulonefritis. For at opnå effektive koncentrationer af glukokortikoider i områder med immuninflammation og ødem i nyrevævet, hvor blodgennemstrømningen er signifikant reduceret, er 2 måder at administrere glukokortikoider effektive på - langvarig daglig administration af høje og moderat høje doser glukokortikoider (prednisolon) oralt og intravenøs administration af ultrahøje doser (såkaldte pulser) af glukokortikoider (methylprednisolon eller prednisolon).

Indtagelse af høje doser prednisolon oralt hver dag

Afhængigt af sværhedsgraden af glomerulonefritis kan høje doser prednisolon [1-2 mg/kg/dag) i 1-2 måneder] gives oralt i 2-3 doser (hoveddelen om morgenen) eller én gang om morgenen. I det første tilfælde opnås bedre kontrol af nyreinflammation med fraktioneret administration af prednisolon, men øjeblikkelige bivirkninger udvikler sig oftere og er mere udtalte. Derfor anbefaler nogle forfattere at skifte patienten fra fraktioneret til enkelt administration ved første lejlighed (kliniske tegn på forbedring). Derefter, når der opnås en positiv effekt, reduceres den daglige dosis langsomt til den mindst mulige vedligeholdelsesdosis.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tager høje doser prednisolon hver anden dag

Når glukokortikoider tages hver anden dag, undertrykkes hypothalamus-hypofyse-binyresystemets funktion i langt mindre grad end ved daglig indtagelse. I dette tilfælde svarer den dosis prednisolon, som patienten tager hver anden dag én gang om morgenen, til en dobbelt daglig dosis. Denne metode anvendes oftest i pædiatrisk praksis, sjældnere hos voksne. Effektiviteten er tæt på den generelt accepterede ordning, men bivirkninger observeres sjældnere, og væksthæmning observeres ikke hos børn. Et sådant alternerende regime er især indiceret til vedligeholdelsesbehandling.

Methylprednisolon pulsbehandling

For hurtigt at opnå meget høje plasmakoncentrationer af glukokortikoid er intravenøse methylprednisolon-pulser blevet anvendt i mange år til behandling af kriser med afstødning af nyretransplantat. Komplikationsraterne har generelt været lave. En lignende tilgang anvendes til behandling af hurtigt progressiv halvmåneformet glomerulonefritis og andre alvorlige former for glomerulonefritis med eller uden halvmåneformet dannelse (f.eks. diffus proliferativ glomerulonefritis hos patienter med systemisk lupus erythematosus). Proceduren involverer intravenøs drypinfusion af 0,5-1,5 g methylprednisolon (eller prednisolon, som er noget mindre effektivt i denne situation) over 20-40 minutter, gentaget to gange mere på de efterfølgende dage for at opnå en samlet dosis på 3-4 g. Med næsten 30 års erfaring med denne metode til administration af glukokortikoid (siden 1977) anser vi det for at være en relativt sikker metode til hurtigt at opnå kontrol over alvorlig glomerulær inflammation. Metoden er kontraindiceret hos patienter med svær hypertension, såvel som myokarditis eller svær kardiomyopati.

Støttende terapi

Efter et behandlingsforløb med høje doser (normalt i 2 måneder) reduceres dosis (normalt i samme periode, og langsommere i tilfælde af systemiske sygdomme) til en vedligeholdelsesdosis (10-20 mg/dag). Varigheden af vedligeholdelsesbehandlingen bestemmes empirisk, normalt 2 måneder, nogle gange (især i tilfælde af glomerulonefritis forbundet med systemiske sygdomme) er længere vedligeholdelsesbehandling nødvendig, selv i flere år, mens indtagelse af lægemidlet hver anden dag forårsager færre bivirkninger end daglig glukokortikoidbehandling, herunder når dosis af glukokortikoider ved alternerende behandling er 2-3 gange højere end ved daglig administration. I denne henseende anses den bedste taktik for vedligeholdelsesbehandling med glukokortikoider for at være en reduktion af den daglige dosis til det lavest mulige niveau og derefter en overgang til et alternerende regime med en 2-dobbelt daglig dosis.

Hvis uacceptabelt høje doser glukokortikoider er nødvendige for at undertrykke aktiviteten af glomerulonefritis eller opretholde normal nyrefunktion, og hvis bivirkninger af glukokortikoidbehandling hurtigt opstår, tilrådes det at ordinere cytostatika. Dette muliggør brug af mindre doser glukokortikoider og dermed reducere risikoen for bivirkninger.

Bivirkninger af glukokortikoider

Bivirkninger af glukokortikoider kan opstå hurtigt (eufori, depression, søvnløshed, øget appetit, kortikosteroidpsykose, væskeretention, nedsat glukosetolerance) og et stykke tid efter behandlingsstart (fedme, myopati, striae, hudatrofi, hirsutisme, grå stær, væksthæmning, steroiddiabetes, osteoporose, aseptisk nekrose og knoglebrud, akne og opportunistiske infektioner). Førstnævnte forsvinder efter ophør af glukokortikoidbehandling, sidstnævnte kan vare ved i lang tid.

Pludselig seponering af glukokortikoider efter langvarig brug fører til livstruende binyrebarkkrise. Tegn på en forestående binyrebarkkrise omfatter utilpashed, feber, muskel- og hovedpinesmerter, svedtendens og hypotension med varme ekstremiteter på grund af udvidelse af perifere kar.

Cytostatiske (cytotoksiske) lægemidler og behandling af glomerulonefritis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkyleringsmidler (cyclophosphamid og chlorbutin)

Cyclophosphamid (CFA) og chlorbutin er alkylerende forbindelser, der, når de indtages oralt, absorberes i tarmen og derefter omdannes til aktive metabolitter i leveren. Den primære virkningsmekanisme for disse metabolitter er tværbinding af nukleinsyrer, hvilket forstyrrer transkriptionsprocessen for information, der er nødvendig for proteinsyntese og dermed celledeling.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyclophosphamid

Halveringstiden for cyclophosphamid er 6 timer, og den forlænges ved samtidig administration af allopurinol. I meget høje doser undertrykker cyclophosphamid delingen af alle celler i kroppen, hvor virkningerne af knoglemarvssuppression er klinisk mest betydningsfulde. Når det tages oralt i doser, der reducerer antallet af hvide blodlegemer til 3.000 celler/µl (neutrofiltal 1.500 celler/µl), undertrykkes immunresponset på nye antigener (medieret af både T- og B-celler). Ved disse doser har cyclophosphamid mindre effekt på inflammation, kan undertrykke fibroblastproliferation og dermed udviklingen af fibrose, men dets primære effekt er undertrykkelse af immunsystemet.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Indtagelse af cyclophosphamid oralt

Cyclophosphamid tages normalt oralt i en dosis på 2-2,5 mg/(kg x dag). Ved alvorlig nyreskade (såsom hurtigt progressiv glomerulonefritis) og systemisk vaskulitis kan en dosis på 3,5-4 mg/kg x dag startes. Et fald i antallet af leukocytter i det perifere blod forventes at være cirka 3500 celler/μl (men ikke mindre end 3000 celler/μl), mens neutrofilindholdet bør være 1000-1500 celler/μl. Antallet af leukocytter falder over flere dage eller uger. I denne periode med induktion af immunsuppression er det meget vigtigt at kontrollere antallet af leukocytter i det perifere blod mindst hver anden dag, så hvis antallet af leukocytter falder til under det tilladte niveau, kan dosis af lægemidlet reduceres eller seponeres.

Fra det øjeblik leukocytniveauet stabiliserer sig, bør deres indhold overvåges mindst én gang hver 2. uge. Over tid skal den dosis cyclophosphamid, der kræves for at opretholde leukocytter på det rette niveau, reduceres. Hvis prednisolon (som beskytter knoglemarven mod undertrykkelse) ordineres samtidig med cyclophosphamid, skal dosis af cyclophosphamid også reduceres, når dosis af prednisolon reduceres.

Bivirkninger af cyclophosphamidbehandling

Bivirkninger under behandling med cyclophosphamid kan være kortvarige og forsvinde efter behandlingsophør (kvalme, opkastning, diarré, hårtab og infektioner, der udvikler sig i perioden med leukopeni), og langvarige (gonadeinsvigt med mulighed for efterfølgende infertilitet, hvilket patienter bør advares om; hæmoragisk blærebetændelse, teratogen effekt, tumorer og kroniske infektioner). Ved en kumulativ dosis på op til 200 mg/kg er sandsynligheden for alvorlige bivirkninger lav, men den øges signifikant med en kumulativ dosis over 700 mg/kg. I denne henseende bør patienter (især unge mænd) informeres om mulige komplikationer, når der træffes beslutning om langvarig behandling med cyclophosphamid. Ved meget høje doser kan der udvikles syndromet med upassende ADH-sekretion.

Intravenøs cyclophosphamid pulsbehandling

En gruppe nefrologer ledet af J. Balow og A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) foreslog i begyndelsen af 1980'erne "pulsbehandling" med cyclophosphamid til behandling af patienter med lupus glomerulonefritis. Det anses i øjeblikket for at være yderst effektivt og har samtidig færre bivirkninger end konventionelt oralt cyclophosphamid. Doser på 0,5-2,0 g/m2 kropsoverfladeareal blev anvendt ^, hvilket forårsagede et fald i leukocytniveauet til maksimalt 2000-3000 celler/μl, hvilket forekommer mellem den 8. og 12. dag, hvorefter leukocytterne vender tilbage til det normale cirka efter den 3. uge. Pulsbehandling blev anvendt hver 3. måned, og behandlingsvarigheden var 2 år eller mere. Det blev konstateret, at hyppigheden af komplikationer fra urinblæren med dette regime (1 puls på 3 måneder) reduceres signifikant. Dette skyldes sandsynligvis, at varigheden af kontakten mellem toksiske metabolitter af cyclophosphamid og blærevæggen reduceres til cirka 36 timer hver 3. måned, og den samlede dosis af lægemidlet i løbet af disse 3 måneder reduceres også. Infektioner, både alvorlige og mindre alvorlige (f.eks. herpes zoster), blev fortsat observeret, især i perioden med maksimalt fald i antallet af hvide blodlegemer. Amenoré forblev et alvorligt problem, selvom forekomsten var noget reduceret (45 % i stedet for 71 %, hvilket observeres ved langvarig oral behandling).

I de efterfølgende år foreslog vores center og flere andre centre nye metoder til anvendelse af cyclophosphamid, især øgning af pulsfrekvensen til én gang om måneden i den indledende fase af behandlingen af lupus og kronisk idiopatisk glomerulonefritis. Behandlingens effektivitet kan tidligst bedømmes efter 6 måneder. Hvis der er tegn på forbedring, fortsættes behandlingen af glomerulonefritis i yderligere 3 måneder; efterfølgende, hvis det er nødvendigt at fortsætte behandlingen, bør intervallerne mellem pulseringer øges til 2-3 måneder. Risikoen for at udvikle bivirkninger afhænger af den samlede dosis af lægemidlet.

Ved administration af pulsbehandling med cyclophosphamid skal følgende betingelser være opfyldt:

• For at forhindre alvorlig knoglemarvssuppression bør lægemidlets dosis svare til niveauet af SCF, da cyclophosphamidmetabolitter udskilles af nyrerne (lægemidlet administreres intravenøst i 150-200 ml isotonisk natriumchloridopløsning i 30-60 minutter):
  • med normal CF - 15 mg/kg af patientens kropsvægt (eller ca. 0,6-0,75 g/m2 ^{kropsoverflade} );
  • med en CF på mindre end 30 ml/min - 10 mg/kg (eller ca. 0,5 g/m2 ⁾.
• Streng overvågning af leukocytniveauet er påkrævet på den 10. og 14. dag efter pulsbehandling: Hvis leukocytniveauet falder til <2000 celler/μl, reduceres den næste dosis med 25%; hvis leukocytniveauet er >4000 celler/μl, øges den næste dosis cyclophosphamid med 25% (op til 1 g/m2 ⁾;
• For at forebygge kvalme og opkastning anbefales serotoninreceptorantagonister: cerucal 10 mg 3 gange dagligt, ondansetron 4-8 mg oralt 3-4 gange hver 4. time (som et alternativ - navoban eller latran); kan kombineres med en enkelt dosis på 10 mg dexamethason oralt;
• for at forhindre den toksiske effekt af cyclophosphamidmetabolitter på blærens slimhinde: stimulering af hyppig vandladning (øget væskeindtag) og indtagelse af mesna, som binder giftige metabolitter i blæren (4 gange hver 3. time, den samlede dosis svarer til 80% af cyclophosphamiddosis).

Ved hjælp af matematiske modelleringsmetoder er der identificeret prognostiske træk, der gør det muligt på forhånd at forudsige patientens følsomhed over for behandling med ultrahøje doser cyclophosphamid og derved undgå uberettiget ordination af immunsuppressive midler. Resultaterne af analysen udført på 44 patienter med glomerulonefritis indikerer, at:

• Behandling af glomerulonefritis med ultrahøje doser cyclophosphamid tolereres tilfredsstillende af størstedelen (89%) af patienter med kronisk glomerulonefritis;
• Ved behandlingens afslutning blev der registreret en positiv effekt hos næsten 50 % af patienter, der tidligere var resistente over for oral immunsuppressiv behandling;
• Et godt langtidsresultat kan forventes hos patienter med normale kreatininniveauer og en sygdomsvarighed på højst 2 år. Prognosens nøjagtighed (især ved forhøjede kreatininniveauer og en sygdomsvarighed på mere end 2 år) øges ved at udføre en nyrebiopsi: højere effektivitet kan antages for MN, MPGN og MCGN, lavere - for fokal segmental glomerulosklerose og skleroserende glomerulonefritis. Imidlertid er graden af aktivitet i den immuninflammatoriske proces af afgørende betydning: for alle morfologiske varianter er overlevelsen højere med et højt morfologisk aktivitetsindeks;
• For at opnå effekten (hos patienter, der potentielt er følsomme over for cyclophosphamid) er langvarig behandling af glomerulonefritis nødvendig (mindst 6,0 g cyclophosphamid i 6 måneder eller mere). Utilstrækkelig behandling forværrer prognosen betydeligt, især ved forhøjede kreatininniveauer;
• En positiv reaktion fra patienten ved afslutningen af behandlingsforløbet (fuldstændig eller delvis remission) er en indikator for en god langsigtet prognose;
• Manglen på et øjeblikkeligt svar gør en god prognose usandsynlig.

Chlorbutin

Det ordineres i en dosis på 0,1-0,2 mg/kg x dag. Halveringstiden er 1 time; det metaboliseres fuldstændigt. Chlorbutin virker langsommere end cyclophosphamid, og den tilhørende knoglemarvssuppression udvikler sig langsommere og er ofte reversibel. Bivirkninger omfatter gastrointestinale forstyrrelser og gonadalsvigt. Mindre almindelige bivirkninger omfatter lungefibrose, anfald, dermatitis og toksisk leverskade. Tumorer udvikles sjældnere end med cyclophosphamid.

Hos unge mænd foretrækkes cyclophosphamid (mindre gonadotoksisk end chlorbutin) i en dosis på <2 mg/(kg x dag); hos kvinder og ældre mænd - chlorbutin (æggestokkene er mindre følsomme over for de toksiske virkninger af alkylerende lægemidler) i en dosis på 0,15 mg/(kg x dag).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolitter og behandling af glomerulonefritis

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azathioprin

Azathioprin, en analog af purinbasen hypoxanthin, er et derivat af 6-mercaptopurin. Azathioprins metabolitter hæmmer enzymer, der er nødvendige for DNA-syntese, og undertrykker derved ethvert immunrespons, der kræver celledeling. Azathioprin tages i en dosis på 1-3 mg/mg/kg/dag, hvor dosis vælges på en sådan måde, at antallet af hvide blodlegemer opretholdes på mindst 5000 celler/μl. Den primære bivirkning er knoglemarvssuppression, især neugropeni med udvikling af infektioner. Andre komplikationer omfatter anæmi, trombocytopeni, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopeci, mave-tarmlidelser og en øget risiko for tumorer, især hudkræft og lymfomer.

Generelt virker azathioprin mindre aktivt på nyrebetændelse sammenlignet med cyclophosphamid, men forårsager færre alvorlige komplikationer. Hos patienter med tegn på nyresvigt anbefales det ikke at ordinere azathioprin sammen med allopurinol, som blokerer dets inaktivering.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektive immunsuppressive midler og behandling af glomerulonefritis

Cyclosporin A

Cyclosporin A er et cyklisk polypeptid af svampeoprindelse, syntetiseret i 1980. Det elimineres fra kroppen af leveren gennem galdegangene. Cyclosporin A's effekt på immunresponset skyldes undertrykkelsen af ikke kun aktiviteten af T-hjælpere på tidspunktet for antigenpræsentation, men også produktionen af interleukin-2, proliferationen af cytotoksiske T-celler og indirekte (gennem undertrykkelse af T-celler) aktiveringen af B-celler. Cyclosporin A har ingen effekt på et allerede udviklet antistofrespons.

Den største erfaring med brugen af cyclosporin A er opnået ved nyretransplantationer. I de senere år er det blevet brugt til behandling af steroidresistent nefrotisk syndrom, hvor lavere doser ordineres for at forhindre nefrotoksicitet end ved nyretransplantationer. Ifølge nogle data er effektiviteten af cyclosporin A hos patienter med glomerulonefritis, i modsætning til patienter med en transplanteret nyre, ikke så tydeligt relateret til lægemidlets koncentration i blodplasmaet.

Cyclosporin A kan være en alternativ behandling for patienter med glomerulonefritis med steroidresistent eller steroidafhængigt nefrotisk syndrom. Det drejer sig primært om patienter med minimale forandringer (lipoid nefrose) og fokal segmental glomerulosklerose, i hvis patogenese hyperproduktion af lymfokiner, undertrykt af cyclosporin A, spiller en rolle.

Hyppigheden af positive behandlingsresultater er omkring 80 % med minimale ændringer og 50 % med FSGS. I vores observationer blev behandling af glomerulonefritis med cyclosporin A ledsaget af remission hos 20 ud af 25 patienter med steroidafhængigt og steroidresistent nefrotisk syndrom.

Før behandling er en nyrebiopsi obligatorisk: interstitiel sklerose, tubulær atrofi eller vaskulær skade forhindrer administration af cyclosporin A. Hos patienter over 60 år øger lægemidlet risikoen for at udvikle tumorer.

Den initiale daglige dosis af cyclosporin A for voksne er 2,5-5 mg/kg, for børn - 6 mg/kg. Afhængigt af glomerulonefritis morfologi observeres et fald i proteinuri normalt inden for 1-3 måneder. Niveauet af cyclosporin A i blodet korrelerer ikke altid med behandlingens effektivitet, men er nyttigt til at overvåge nøjagtigheden af patientens lægemiddelindtag og detektere mulige interaktioner mellem cyclosporin A og andre lægemidler. Overvågning af nyrefunktionen er obligatorisk: en stigning i kreatinin på 30% i forhold til det oprindelige niveau kræver et fald i dosis af cyclosporin A på 30-50%.

De mest alvorlige bivirkninger er nefrotoksicitet, som er dosisafhængig og normalt reversibel, og udvikling af arteriel hypertension, som er forbundet med spasmer i den afferente glomerulære arteriole.

Andre bivirkninger omfatter hypertrichose og gingival hypertrofi (azithromycin hjælper med sidstnævnte; metronidazol kan også hjælpe).

Nefrotoksiciteten af cyclosporin under langvarig administration er ofte vanskelig at vurdere klinisk. Kontinuerlig administration af cyclosporin i 12-38 måneder ledsages af en signifikant stigning i tubulointerstitiel fibrose, og dens sværhedsgrad ved gentagne biopsier korrelerer med antallet af glomeruli med segmental sklerose i den første biopsi, kreatininniveauet på tidspunktet for den første biopsi og med en cyclosporindosis på over 5,5 mg/kg pr. dag. Udviklingen af nefrotoksicitet er muligvis ikke klinisk mærkbar, da der ikke er nogen direkte sammenhæng mellem sværhedsgraden af strukturel skade og nyrefunktionens tilstand. For at forhindre nefrotoksicitet er tilstrækkelig væskeindtagelse og så vidt muligt udelukkelse af andre nefrotoksiske lægemidler, især NSAID'er, nødvendig, da blokade af prostaglandinproduktion hos patienter med hypovolæmi kan forværre den renale blodgennemstrømning kraftigt.

Efter seponering af cyclosporin A er tilbagefald af nefrotisk syndrom muligt, og steroidafhængigt nefrotisk syndrom kan blive cyclosporin A-afhængigt. Patienter med komplikationer ved steroidbehandling tolererer dog cyclosporin A ret godt.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Tacrolimus (FK-506) og mycophenolatmofetil

I øjeblikket gøres der forsøg på at anvende nye immunsuppressive midler i nefrologi - tacrolimus og mycophenolatmofetil.

Tacrolimus (FK-506) er en calcineurinhæmmer, hvis virkningsmekanisme ligner cyclosporin A, og den undertrykker relativt selektivt CD4 T-hjælpere; muligvis undertrykker den frigivelsen af cytokiner noget kraftigere; en hæmmende effekt på produktionen af vaskulær permeabilitetsfaktor kan ikke udelukkes. I et forsøg forhindrede introduktionen af FK-506 udviklingen af autoimmun nefritis hos rotter.

Tacrolimus har det samme spektrum af talrige bivirkninger som cyclosporin A: akut og kronisk nefrotoksicitet, neurotoksicitet, hypertension, hyperlipidæmi, forhøjede kalium- og urinsyreniveauer.

Mycophenolatmofetil, et derivat af mycophenolsyre, er en hæmmer af inosinmonofosfatdehydrogenase, der udtømmer guanidinnukleotider i celler, selektivt hæmmer proliferationen af T- og B-lymfocytter, antistofproduktion og dannelsen af cytotoksiske T-lymfocytter. Derudover hæmmer det glycosylering af adhæsionsmolekyler, hvilket kan påvirke tilstrømningen af lymfocytter til inflammationssteder i afstødte transplantater. Det anvendes primært i transplantation. Det undertrykker proliferationen af rotte- og humane mesangialceller i vævskultur uden udvikling af cellulær nekrose eller apoptose.

Mycophenolatmofetil forårsager en række alvorlige gastrointestinale bivirkninger: kvalme, opkastning, diarré, som kræver en reduktion af lægemidlets dosis eller endda seponering af behandlingen for glomerulonefritis. Leukopeni udvikler sig med samme hyppighed som ved ordination af azathioprin. Risikoen for opportunistiske infektioner øges.

Den nye form af lægemidlet (Mayfortic), som kun er opløseligt i tarmen, forårsager færre gastrointestinale bivirkninger og baner vejen for en bredere anvendelse af dette lægemiddel.

Kliniske observationer af glomerulonefritis er stadig få. Således opnåede F. Schweda et al. (1997) remission under tacrolimusbehandling af en ung kvinde med minimale ændringer i glomeruli og NS, resistent over for glukokortikoider og cyclosporin A, i 20 måneder uden synlige bivirkninger. M. Choi et al. (1997) anvendte mycophenolatmofetil til behandling af 8 patienter med steroid- eller cyclosporin A-afhængigt nefrotisk syndrom (med forskelligt morfologisk grundlag) - tilstanden forbedredes hos 6 patienter. Den største erfaring blev opnået i kontrollerede forsøg med patienter med diffus proliferativ lupusnefritis, hvor mycophenolatmofetil blev anvendt som suppressiv [Chan, 2000] eller vedligeholdelsesbehandling [Contreras, 2004]. Hovedkonklusionen af disse undersøgelser er, at mycophenolatmofetil er lige så effektivt som cyclophosphamid til at forårsage remission af nefritis, men øger patienternes overlevelse på grund af et lavere antal septiske komplikationer.

Kombinerede behandlingsregimer for glomerulonefritis

Blandt de kombinerede behandlingsregimer er de mest almindelige behandlingsregimer glukokortikoider med cytostatika og den såkaldte 4-komponent.

Glukokortikoider i kombination med forskellige cytostatika kan administreres oralt såvel som parenteralt. For eksempel administreres pulsbehandling med methylprednisolon efterfulgt af oral administration af prednisolon og cytostatika, pulsbehandling med cyclophosphamid og methylprednisolon. Følgende kombinerede pulsbehandlingsregimer anvendes: på den 1. dag administreres 800-1200 mg cyclophosphamid og 1000 mg methylprednisolon eller prednisolon intravenøst, på de næste to dage - kun methylprednisolon eller prednisolon.

Et unikt behandlingsregime med alternerende glukokortikoider og cytostatika blev foreslået af S. Ponticelli et al. (1984). I løbet af de første 3 dage af den 1. behandlingsmåned administreres methylprednisolon intravenøst (1000 mg), i de følgende 27 dage gives methylprednisolon oralt dagligt i en dosis på 0,4 mg/kg, dvs. 28 mg for en kropsvægt på 70 kg; i løbet af den 2. behandlingsmåned tager patienten kun chlorbutin i en meget høj dosis - 0,2 mg/kg x dag), dvs. 14 mg for en kropsvægt på 70 kg. Denne 2-måneders cyklus gentages 3 gange; den samlede behandlingsvarighed er 6 måneder.

[ 53 ], [ 54 ]

Seks måneders behandling med methylprednisolon og chlorbutin (PONTICELLI-regime)

A. Måneder 1., 3., 5.

Methylprednisolon - 1000 mg intravenøst i 3 dage, efterfulgt af oral administration af prednisolon, 0,5 mg/kg/dag) - i 27 dage.

B. Måneder 2., 4., 6.

Chlorbutin - 0,2 mg/kg/dag) - i 30 dage

Anbefalinger:

Intravenøs methylprednisolon - dosis kan reduceres til 500 mg pr. puls hos patienter, der vejer mindre end 50 kg.

Chlorbutin - dosis bør reduceres til 0,1 mg/kg/dag), hvis leukocytniveauet er mindre end 5000 celler/mm3, ^og seponeres helt, hvis niveauet er mindre end 3000 celler/ ^mm3.

Mulige ændringer

Chlorbutin er indiceret i en dosis på 0,1 mg/kg pr. dag:

• hos unge mænd for at forebygge azoospermi;
• hos patienter, der udviklede leukopeni efter 1 måneds behandling.

I 1968 foreslog P. Kincaid-Smith at kombinere immunsuppressive midler (prednisolon og cytostatika) med antikoagulantia (heparin efterfulgt af erstatning med warfarin) og antitrombocytmidler (dipyridamol 400 mg/dag) i behandlingen af hurtigt fremadskridende glomerulonefritis. Senere blev en sådan kombination kaldt et 4-komponent-skema. Lignende skemaer anvendes også, hvor chlorbutin ordineres i stedet for cyclophosphamid. Derudover blev et modificeret skema foreslået: prednisolon i en dosis på 60 mg/dag, azathioprin 2 mg/kg x dag), dipyridamol 10 mg/kg x dag og heparin i en dosis, der forårsager en fordobling af trombintiden, ordineres i 8 uger. Derefter fortsættes behandlingen af glomerulonefritis i et år med azathioprin og dipyridamol i de samme doser, og heparin erstattes med phenylin (i en dosis, der forårsager en fordobling af protrombintiden). Lignende behandlinger uden prednisolon anbefales.

Hos nogle patienter med langsomt progressiv nyresvigt kan aggressiv behandling med kortikosteroider og/eller cytostatika forbedre nyrefunktionen. Patienter med nyresvigt er dog mere følsomme over for bivirkningerne af immunsuppressive midler. Derfor bør behandling af glomerulonefritis kun anvendes, hvis der er en reel chance for bedring.