Behandling glomerulonephritis

Behandling af glomerulonefritis sætter sig selv i følgende opgaver:

• at vurdere, hvor stor aktiviteten og sandsynligheden for progressionen af jade og om de retfærdiggør risikoen for at anvende visse terapeutiske virkninger
• opnå omvendt udvikling af nyrebeskadigelse (ideelt - fuldstændig opsving);
• stop progressionen af jade eller i det mindste sænke stigningen i nyresvigt.

Etiologisk behandling af glomerulonefritis

Den omvendte udvikling af nyreskade kan primært opnås ved en etiologisk tilgang til behandling, men denne behandling af glomerulonephritis er kun mulig hos nogle få patienter. Etiologisk behandling er brugen af antibiotika i poststreptokoknefritis og nefritis forbundet med subacut infektiv endokarditis; antivirale lægemidler til virus-associeret glomerulonefritis; specifik behandling af syfilitisk og malarial, paratuberculus nefritis med frigivelse af immunkomplekser og fuldstændig helbredelse; fjernelse af tumoren i paraneoplastisk nefrotisk syndrom ophør med at tage det passende lægemiddel, der forårsagede nephritis af narkotika vedvarende afholdenhed i alkoholisk nefritis, udelukkelse af allergiske faktorer i atopisk nefritis.

Tilbageførsel af ved rettidig eliminering af ætiologisk faktor er meget virkeligt, som det fremgår af vores observation af patienter nephritis forårsaget af subakut endocarditis, paraneoplastisk jade paratuberkuloznym IgA-nephritis og andre.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetisk behandling af glomerulonefritis

Føre til regression af glomerulonephritis, stoppe eller bremse dens progression kan patogenetiske behandling af glomerulonephritis, rettet mod dem eller andre patogenese: immunprocesser, inflammation, intravaskulær koagulation. I en vis grad gælder også antihypertensiv behandling for patogenetisk behandling og i nogle tilfælde også diuretisk behandling.

De fleste af de midler patogenetiske terapi af nephritis ( glucocorticoider, cytotoksiske midler, herunder selektiv, heparin, plasmaferese) har en lang række foranstaltninger, som interfererer i de homeostatiske processer ofte forårsage alvorlige komplikationer, som tillader at kalde deres metoder til "aktiv" eller "aggressiv" behandling af nephritis. Udnævnelse aktiv behandling er vist i de stadier i nephritis når den indlysende rolle immune inflammatoriske processer eller intravaskulær koagulation i sygdomsprogression.

Kompleks evaluering af kliniske manifestationer og morfologisk billede af sygdommen er en optimal tilgang til at bestemme aktivitetsgraden af processen og sværhedsgraden af nefrosclerose.

Behandling af glomerulonefritis er som følger:

• med glomerulonefritis med høj aktivitet, især glomerulonefritis med nefrotisk syndrom, er immunosuppressiv behandling nødvendig. Kun i nærværelse af kontraindikationer til aktiv terapi eller umuligheden af at udføre den af en eller anden grund er begrænset til symptomatisk behandling samt udnævnelse af ACE-hæmmere og statiner;
• med det første opstående nefrotiske syndrom, især uden hæmaturi og hypertension, er behandling af glomerulonephritis med glucocorticoider indikeret. Ved efterfølgende tilbagefald begynder behandlingen med glucocorticoider (hvis den første episode af behandling med glucocorticoider var effektiv), så er cytostatika eller cyclosporin ordineret;
• med progressive former for nefritis (med en hurtig stigning i niveauet af kreatinin) administreres store doser glucocorticoider og cytostatika indvendigt og / eller i form af pulser;
• for latent nefritis med proteinuri> 1 g / dages ACE-hæmmere er angivet;
• Der findes ingen ensartet taktik for hæmaturiske former (se "Behandling af IgA nefropati").

I øjeblikket anvendes følgende grupper af lægemidler til behandling af nefrit: glukokortikoider, cytotoksiske lægemidler, ACE-hæmmere, antikoagulanter, antiaggreganter, lipidsænkende lægemidler; i nogle situationer er metoden med "mekanisk" immunosuppression - plasmaferese - af stor betydning.

Glukokortikoider og behandling af glomerulonefritis

Glucocorticoider i flere årtier er fortsat et af de vigtigste midler til patogenetisk behandling af nefritis.

Handlingsmekanismer

Glukokortikoider besidder både anti-inflammatoriske og immunosuppressive virkninger, interfererende den ene side for funktionen af inflammatoriske celler og dannelsen af humorale inflammation faktorer, og andre - i immunresponset, med mere i cellen end i antistoffet.

De vigtigste virkningsmekanismer for glucocorticoider, der fører til undertrykkelse af inflammatorisk respons og immunrespons, er:

• omfordeling af inflammatoriske celler og immunsystemet fra blodbanen til andre organer i immunsystemet, hvilket reducerer deres indtræden i det inflammatoriske fokus og derved hæmmer udviklingen af den inflammatoriske reaktion;
• inhibering af produktionen af mange mediatorer involveret i persistenskarakteristika og immunrespons og inflammation (cytokiner, metabolitter af arachidonsyre, de aktive oxygenradikaler, proteolytiske enzymer, etc.), samt reduceret følsomhed over for disse mediatorer af inflammatoriske og immune celler (inhibering af syntesen af membranreceptorer for cytokiner, forøgelse af produktionen af receptorantagonister osv.).

Indflydelse på inflammatorisk reaktion

Glukokortikoiderne interfererer i alle stadier af inflammatorisk respons. Graden af anti-inflammatorisk aktivitet af glucocorticoider er relateret til deres koncentration i inflammationssteder og afhænger derfor af dosis og indgivelsesvej.

Glukokortikoider forstyrre adhæsion af humane neutrofiler til endotelet af kapillærer, hæmme tilstrømningen af makrofager, påvirke deres funktionsblok frigivelse af cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-alfa og andre.) Og inhibere produktionen af makrofager visse proteolytiske enzymer (collagenase, elastase, aktivator af plasminogen); mens glucocorticoider inhiberer antitumor- og antimikrobielle aktivitet af makrofager.

Derudover ændrer glucocorticoider, når de administreres intravenøst ved høje doser, den kemiske struktur af glomeruliets basale membran med et efterfølgende fald i proteinuri.

Virkning på immunresponsen

Hos mennesker, glucocorticoider forårsage forbigående lymfopeni, inhiberer makrofag antigenpræsentation for T-celler, aktivering af T-lymfocytter (ved at reducere IL-2-produktion) - hjælper, suppressor og cytotoksiske delmængder.

I modsætning til T-celler er B-celler mindre følsomme for glucocorticoider. Virkningen af glucocorticoider på dannelsen af antistoffer afhænger af dosis: lav påvirker ikke det, mens høje kan reducere niveauet af immunglobuliner (ved at undertrykke T-hjælpers aktivitet).

Når glukokortikoider administreres intravenøst ved høje doser, udøves en mere udtalt effekt på T-celler: undertrykker produktionen af et antal cytokiner, som øger permeabiliteten af glomeruliets basale membran; reduktion af vaskulær permeabilitet forårsaget af immunkomplekser.

Med kliniske stillinger er vigtigt at huske på: at undertrykke migrationen af leukocytter ind i inflammatoriske steder og cellulære immunresponser kræver lavere doser af glucocorticoider, og til undertrykkelse af funktionelle aktivitet af leukocytter og humoral immunitet - højere doser af glukokortikoider.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikationer for udpegelse af glukokortikoider i nefritis

Fælles indikationer for udpegelse af glukokortikoider i nefrit er:

• markeret nyreaktivitet
• tilstedeværelse af nefrotisk syndrom uden alvorlig hypertension og hæmaturi (morfologisk - minimal glomerulær forandring, mesangioproliferativ og membranøs nefritis).

Behandling ved mindre lovende fokal-segmental glomerulosklerose, mesangiocapillary glomerulonephritis og diffus glomerulosklerose i udfaldet af enhver udførelsesform glomerulonephritis.

Særlige indikationer for individuelle klinisk-morfologiske varianter af glomerulonefritis vil blive overvejet nedenfor.

Metoder (ordninger) af glukokortikoidbehandling i nefritis

Forskellige metoder (modes) for anvendelse af glucocorticoider i glomerulonephritis. At opnå effektive koncentrationer af glucocorticoider på områderne immun inflammation og ødem i nyrevævet, hvor blodgennemstrømningen er reduceret betydeligt, effektiv 2 indgivelsesmåde af glucocorticoider - lange daglig administration af høje og moderat høje doser af glucocorticoider (prednisolon) indad og intravenøse ultrahøje doser (kaldet pulser) glucocorticoider (prednisolon eller methylprednisolon).

Dagligt indtag af høje doser af prednisolon

Afhængigt af sværhedsgraden af glomerulonephritis prednisolon i høje doser [1-2 mg / kghsut) i 1-2 måneder] kan give indad 2-3 Hour (hovedparten i morgentimerne), eller én gang om morgenen. I det første tilfælde opnås en bedre kontrol med nyrebetændelse med fraktioneret administration af prednisolon, men mere umiddelbare bivirkninger er mere tilbøjelige til at udvikle sig og mere udtalt. Derfor anbefaler nogle forfattere ved den første mulighed (kliniske tegn på forbedring) at overføre patienten fra en fraktioneret til en engangsoptagelse. Så når den positive effekt opnås, reduceres den daglige dosis langsomt til det laveste mulige supportniveau.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Tager høje doser af prednisolon hver anden dag

Når du tager glucocorticoider på en dag, er det meget mindre end det daglige indtag, undertrykkes funktionen af hypotalamus-hypofysen-adrenalsystemet. I dette tilfælde svarer dosen af prednisolon, som patienten tager hver anden dag hver morgen, til en dobbelt daglig dosis daglig indtagelse. Denne metode anvendes oftest i pædiatrisk praksis, mindre ofte hos voksne. Effektiviteten ligger tæt på den konventionelle ordning, men bivirkningerne er mindre almindelige, børnene har ingen vækstretardering. Et sådant alternativt regime er specielt indiceret til vedligeholdelsesbehandling.

Pulserapi med methylprednisolon

For hurtigt at opnå meget høje koncentrationer af glucocorticoider i blodplasma har intravenøse pulser af methylprednisolon været anvendt i mange år til behandling af afslagskriser i renal allograft. Antallet af komplikationer var som regel lille. Der anvendes en lignende fremgangsmåde til behandling af hurtigt fremadskridende halvmåneformet glomerulonefritis og andre alvorlige former for glomerulonefritis, og uden at strømme dannelse halvmåneformede (fx diffus proliferativ glomerulonephritis hos patienter med systemisk lupus erythematosus). Proceduren består af intravenøst drop for 20-40 min 0,5-1,5 g methylprednisolon (eller prednisolon, er noget mindre effektiv i denne situation) som gentages endnu 2 gange i løbet af de følgende dage til en total dosis på 3-4 g af lægemidlet . Med næsten 30 års erfaring ved at anvende denne metode til at indføre glucocorticoider (siden 1977), anser vi det for at være en relativt sikker måde at hurtigt opnå kontrol med kraftig inflammation i glomeruli. Metoden er kontraindiceret hos patienter med alvorlig hypertension samt med myocarditis eller alvorlig kardiomyopati.

Støttende terapi

Efter behandlingsforløbet højdosis (sædvanligvis inden for 2 måneder) reducere dosis (typisk i den samme periode, og i systemiske sygdomme langsommere) for at understøtte (10-20 mg / dag). Timing vedligeholdelsesterapi empirisk, typisk 2 måneder, undertiden (især i glomerulonephritis forbundet med systemiske sygdomme) kræver en langvarig vedligeholdelsesbehandling, selv i flere år, mens de tager lægemidlet hver anden dag forårsager færre bivirkninger end daglig glucocorticoid terapi, herunder når dosen af glukokortikoider til vekslende terapi er 2-3 gange højere end ved daglig indtagelse. I denne henseende er den bedste taktik vedligeholdelsesbehandling med glukokortikoider anses for at formindske den daglige dosis af det lavest mulige niveau og derefter skifte til en alternerende regime anvendelse af en 2-fold daglig dosis på modtagelse.

Hvis undertrykkelsen af aktiviteten af glomerulonephritis eller opretholde normal nyrefunktion kræver uacceptabelt høje doser af glucocorticoider, hvis der er hurtige bivirkninger af glucocorticoid terapi, er det tilrådeligt recepter cytostatisk virkning. Dette gør det muligt at anvende mindre doser glucocorticoider og dermed reducere risikoen for bivirkninger.

Bivirkninger af glucocorticoider

Negative virkninger af glucocorticoider kan forekomme hurtigt (eufori, depression, søvnløshed, øget appetit, corticosteroid psykose, væskeretention, nedsat glukosetolerance), og nogen tid efter begyndelsen af behandlingen (obesitas, myopati, striae, hudatrofi, hirsutisme, grå stær, væksthæmning , steroid diabetes, osteoporose, avaskulær og knoglebrud, akne og opportunistiske infektioner). Først forsvinder efter tilbagetrækning af glucocorticoidterapi, mens sidstnævnte kan opbevares i lang tid.

Den pludselige eliminering af glucocorticoider efter deres lange modtagelse fører til en livstruende adrenalkrise. Tegn på en kommende binyrekrise omfatter utilpashed, feber, muskler og hovedpine, svedtendens og hypotoni med varme lemmer på grund af dilatation af perifere kar.

Cytostatiske (cytotoksiske) lægemidler og behandling af glomerulonefritis

[22], [23], [24], [25]

Alkyleringsmidler (cyclophosphamid og chlorbutin)

Cyclophosphamid (CFA) og chlorbutin er alkyleringsforbindelser, der absorberes i tarmen, når de indtages, og omdannes derefter til aktive metabolitter i leveren. Den vigtigste virkningsmekanisme for disse metabolitter er tværbindingen af nukleinsyrer, hvilket forstyrrer processen med informationstransskription, der er nødvendig for proteinsyntese og følgelig celledeling.

[26], [27]

Cyclophosphamid

Halveringstiden for cyclophosphamid er 6 timer, og den forlænges med samtidig modtagelse af allopurinol. I meget høje doser hæmmer cyclophosphamid opdelingen af alle celler i kroppen og klinisk de vigtigste konsekvenser af knoglemarvsundertrykkelse. Ved oral indtagelse i doser, som reducerer niveauet af hvide blodlegemer til 3000 celler. / Ml (antal celler 1500 neutrofiler. / L), immunrespons på nye antigener (medieret af både T- og B-celler) inhiberes. Disse doser af cyclophosphamid mindre effekt på inflammation, kan inhibere proliferation af fibroblaster og dermed udviklingen af fibrose, men dens hovedvirkning - undertrykkelse af immunsystemet.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Tager cyclophosphamid inde

Cyclophosphamid tages normalt oralt i en dosis på 2-2,5 mg / (kilogram). Ved alvorlig skade på nyrerne (ved den type hurtigt progressive glomerulonefritis) med systemisk vaskulitis kan man begynde med en dosis på 3,5-4 mg / kghsut). Forventede fald i antallet af leukocytter i perifert blod til ca. 3500 celler. / Ul (men ikke mindre end 3000 celler. / L), den neutrofile indhold er 1000-1500 Cl. / Ml. Antal hvide blodlegemer falder inden for få dage eller uger. I denne periode er det meget vigtigt at fremkalde immunosuppression mindst hver anden dag for at kontrollere antallet af leukocytter i perifert blod, så når at reducere antallet af tællinger under det tilladte dosisniveau kunne reduceres eller afskaffes.

Siden stabiliseringen af leukocytniveauet skal deres indhold overvåges mindst en gang hver anden uge. Over tid skal dosen af cyclophosphamid, der er nødvendig for at opretholde leukocytter på det rette niveau, reduceres. Hvis prednisolon foreskrives samtidigt med cyclophosphamid (som beskytter knoglemarv mod undertrykkelse), så med et fald i dosen af prednisolon er det nødvendigt at reducere dosis af cyclophosphamid.

Bivirkninger af cyclophosphamidbehandling

Bivirkninger i behandlingen af cyclophosphamid kan være kortvarig, forsvinder efter ophør af behandling (kvalme, opkastning, diarré, alopeci og infektion udvikler sig i den periode af leukopeni), og på lang sigt (svigt af gonaderne med sandsynligheden for efterfølgende infertilitet, hvad det er nødvendigt at advare patienter, hæmoragisk cystitis, teratogent virkning, tumorer og kroniske infektioner). Når den kumulative dosis på 200 mg / kg tung sandsynlighed for bivirkninger er lav, men det stiger betydeligt ved højere kumulativ dosis på 700 mg / kg. I den forbindelse, når man behandler spørgsmålet om langtidsbehandling med cyclophosphamid patienter (især unge mænd) har brug for at informere dem om mulige komplikationer. Ved meget høje doser kan udvikle syndromet med utilstrækkelig sekretion af ADH.

Intravenøs pulsbehandling af cyclophosphamid

Forskerholdet Nefrologi, ledet af J. Balow og A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), i de tidlige 80'ere foreslået til behandling af patienter med lupus glomerulonephritis 'puls terapi' cyclophosphamid, som anses for øjeblikket, og er yderst effektiv på samme tid har færre bivirkninger end konventionelt cyclophosphamidindtagelse. Vi anvendte en dosis på 0,5-2,0 g / m ² kropsoverfladeareal, forårsager et fald i antal hvide blodlegemer højst 2000- 3000 celler. / L, der opstår mellem dag 8-12 m, derefter leukocytterne returneres til normal omkring 3 minutter uge. Pulser blev anvendt hver 3. Måned, varigheden af behandlingen var 2 år eller mere. Det blev konstateret, at hyppigheden af komplikationer fra blæren i denne tilstand (1 puls i 3 måneder) er signifikant reduceret. Dette skyldes sandsynligvis det faktum, at varigheden af kontakten af toksiske metabolitter af cyclophosphamid med væggen af blæren er reduceret til 36 timer hver 3. Måned og den totale dosis i løbet af de 3 måneder også falder. Infektioner med både tung og mindre alvorlig (fx herpes zoster), fortsatte med at forekomme, især i løbet af maksimalt fald i leukocyttal. Amenorrhea forblev et alvorligt problem, selv om dens frekvens faldt en smule (45% i stedet for 71%, som er observeret under langvarig oral terapi).

I de efterfølgende år blev dette og mere i nogle få centre tilbydes nye former for anvendelse af cyclophosphamid, især en stigning i pulsen op til 1 gange om måneden i den indledende fase af behandlingen til behandling af lupus, samt kronisk idiopatisk glomerulonephritis. Effektiviteten af behandlingen kan bedømmes ikke tidligere end 6 måneder. Hvis der er tegn på forbedring, fortsæt behandlingen med glomerulonephritis i yderligere 3 måneder. I fremtiden - om nødvendigt at fortsætte behandlingen, bør pauser mellem pulser øges til 2-3 måneder. Risikoen for at udvikle bivirkninger afhænger af den totale dosis af lægemidlet.

Ved udførelse af pulsbehandling med cyclophosphamid skal følgende betingelser være opfyldt:

• at forhindre alvorlig knoglemarvsundertrykkende dosis af lægemidlet bør svare til niveauet for GFR, som cyclophosphamid metabolitter udskilles af nyrerne (præparat indgives intravenøst i 150-200 ml isotonisk natriumchloridopløsning i 30-60 minutter):
  • Ved normal CF, 15 mg / kg legemsvægt af patienten (eller ca. 0,6-0,75 g / m ² kropsoverfladeareal);
  • KF mindst 30 ml / min - 10 mg / kg (eller ca. 0,5 g / m ² ).
• streng kontrol af hvide blodlegemer i det 10. Og 14. Dag efter pulsterapi: Falling hvide blodlegemer - 4.000 celler / mm - øge den næste dosis <2000 celler / mm reducere næste dosis med 25%, med leukocyt niveauer.>. Cyclophosphamid i 25% (op til 1 g / m ² );
• til forebyggelse af kvalme og opkastning anbefaler serotoninreceptorantagonister: reglan 10 mg 3 gange om dagen, 4-8 mg ondansetron indad 3-4 gange hver 4 h (alternativt - eller navoban Latran); kan kombineres med en enkeltdosis på 10 mg dexamethason indeni;
• at forhindre den toksiske virkning af metabolitter af cyclophosphamid på slimhinden i blæren: hyppig vandladning stimulation (højt forbrug inde i væske) og modtagelse mesna forbinder blære toksiske metabolitter (4 gange hver 3 timer, svarer den totale dosis til 80% af den dosis cyclophosphamid).

Hjælp af matematiske modellering identificeret prognostiske tegn, således at patienten på forhånd at antage følsomheden til ultra-høje doser af cyclophosphamid terapi, og dermed undgå unødige destination immunosuppressive midler. Resultaterne af analysen udført hos 44 patienter med glomerulonephritis indikerer at:

• behandling af glomerulonephritis med ultrahøjdosis cyclophosphamid tolererer tilfredsstillende tolerance hos de fleste (89%) patienter med kronisk glomerulonefritis;
• ved behandlingens afslutning blev der registreret en positiv effekt hos næsten 50% af patienterne, der tidligere var resistente over for oral immunosuppressiv behandling;
• et godt langtidsresultat kan forventes hos patienter med et normalt kreatininniveau og sygdommens varighed højst 2 år. Prognose nøjagtighed (især ved forhøjet creatininniveau begrænsning og mere end 2 års sygdom) øges under nyre biopsi: en højere effektivitet kan antages med MN og MPGN uH, lavere - med fokal segmental glomerulosklerose og skleroserende glomerulonephritis udførelsesform. Dog afgørende immunologisk aktivitet trinsproces: når alle morfologiske ovenfor udførelsesformer overlevelse ved høj morfologisk indeks aktivitet;
• For at opnå effekten (hos patienter potentielt følsomme over for cyclophosphamid) er langvarig behandling med glomerulonefritis (mindst 6,0 g cyclophosphamid i 6 måneder eller mere) nødvendigt. Utilstrækkelig behandling forværrer prognosen, især med et forhøjet niveau af kreatinin;
• positiv respons fra patienten til behandlingens afslutning (fuldstændig eller delvis remission) - en indikator for en god langvarig prognose;
• Fraværet af et øjeblikkeligt svar gør en god prognose usandsynlig.

Hlorbutin

Tildel en dosis på 0,1-0,2 mg / kght). Halveringstiden er 1 time; det metaboliseres fuldstændigt. Chlorobutin virker langsommere end cyclophosphamid, og den associerede knoglemarvsundertrykkelse udvikler sig mindre hurtigt og er oftere reversibel. Bivirkninger omfatter gastrointestinale lidelser og gonadal insufficiens. De mere sjældne bivirkninger er lungefibrose, konvulsive anfald, dermatitis og giftig leverskade. Tumorer udvikles sjældnere, end når de behandles med cyclophosphamid.

Hos unge mænd foretrækkes cyclophosphamid (mindre gonadotoksisk end chlorbutin) i en dosis <2 mg / (kilogram); hos kvinder og ældre mænd - chlorbutin (æggestokkene er mindre følsomme over for den giftige virkning af alkylerende stoffer) i en dosis på 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolitter og behandling af glomerulonefritis

[38], [39], [40]

Azathioprin

Azathioprin, en analog af purinbase af hypoxanthin, er et derivat af 6-mercaptopurin. Metabolitter af azathioprin hæmmer de enzymer, der kræves til DNA-syntese, så undertrykk enhver immunrespons, der kræver celledeling. Azathioprin tages i en dosis på 1-3 mg / mg / kght), og dosen vælges på en sådan måde, at der opretholdes et antal leukocytter i blodet på ikke mindre end 5000 celler / μl. Hovedvirkningen er knoglemarvsundertrykkelse, især neuropati med udviklingen af infektioner. Andre komplikationer omfatter anæmi, thrombocytopeni, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopeci, gastrointestinale lidelser og en øget risiko for at udvikle tumorer, især hudkræft og lymfom.

I almindelighed virker azathioprin i sammenligning med cyclophosphamid mindre aktivt på nyrebetændelse, men forårsager færre alvorlige komplikationer. Hos patienter med tegn på nyresvigt anbefales azathioprin ikke at blive administreret sammen med allopurinol, hvilket blokerer for inaktivering.

[41], [42], [43], [44],

Selektive immunosuppressiva og behandling af glomerulonefritis

Cyclosporin A

Ciclosporin A - et cyklisk polypeptid med svampebestand - blev syntetiseret i 1980. Det fjernes fra kroppen gennem leveren gennem galdekanalerne. Virkning af cyclosporin A på immunresponset ikke kun på grund af undertrykkelse aktivitet af T-hjælper celler på tidspunktet for antigenpræsentation, men produktionen af IL-2, proliferation af cytotoksiske T-celler, og også indirekte (via hæmning af T-celle) aktivering af B-celler. På det allerede udviklede antistofrespons har cyclosporin A ingen effekt.

Den største erfaring med cyclosporin A er blevet akkumuleret ved nyretransplantation. I de senere år er det blevet brugt til behandling af et steroidresistent nefrotisk syndrom med lavere doser foreskrevet for at forhindre nefrotoksiske virkninger end ved nyretransplantation. Ifølge nogle kilder, i modsætning til patienter med transplanteret nyre effekt af cyclosporin A i patienter med glomerulonephritis ikke klart forbundet med koncentrationen af lægemiddel i blodplasma.

Cyclosporin A kan være en alternativ behandling til patienter med glomerulonefritis med et steroidresistent eller steroidafhængigt nefrotisk syndrom. Hovedsageligt er det de patienter med minimale ændringer (lipoid nefrose) og omdrejningspunkt segmental glomerulosklerose i patogenesen af som spiller en rolle overproduktion lymfokiner undertrykt med cyclosporin A.

Hyppigheden af positive resultater af behandlingen er mindst ændret på ca. 80%, med FSGS - 50%. I vores observationer blev behandling med glomerulonephritis med cyclosporin A ledsaget af remission hos 20 ud af 25 patienter med et steroidafhængigt og steroidresistent nefrotisk syndrom.

Forud for behandling, Sørg for at foretage en nyre biopsi : interstitiel sklerose, tubulær atrofi og vaskulære læsioner hindre udpegelse af cyclosporin A. I patienter over 60 år, lægemidlet øger risikoen for at udvikle tumorer.

Den indledende dosis cyclosporin A pr. Dag for voksne er 2,5-5 mg / kg, for børn - 6 mg / kg. Afhængig af glomerulonefritis morfologi ses normalt et fald i proteinuri inden for 1-3 måneder. Niveauet af cyclosporin A i blodet korrelerer ikke altid med effektiviteten af behandlingen, men den er nyttig til overvågning af klarheden om at tage lægemidlet til patienter og påvise det mulige interaktion af cyclosporin A med andre lægemidler. Obligatorisk kontrol af nyrefunktion: Forøgelse af kreatininsniveauet med 30% i forhold til initialen kræver en reduktion af dosis af cyclosporin A med 30-50%.

De mest alvorlige bivirkninger er nefrotoksicitet, som afhænger af dosis og er normalt reversibel og udvikling af hypertension, der er forbundet med en spasme af afferente glomerulære arterioler.

Andre bivirkninger er hypertrichose, gingivalhypertrofi (med azithromycin og muligvis metronidazol).

Cyclosporin nefrotoksicitet når kronisk administration af klinisk er det ofte vanskeligt at vurdere. Kontinuerlig modtagende cyclosporin for 12-38 måneder ledsaget af en væsentlig stigning i tubulo-interstitiel fibrose, med sin vægt i gentagne biopsier korrelerer med mængden segmental glomerulær sclerose i et første biopsi, niveauer af creatinin i første gang af biopsianordningen, og en dosis af cyclosporin overstiger 5 5 mg / kg per dag. Nefrotoksicitet kan være klinisk ubetydelig, da en direkte sammenhæng mellem sværhedsgraden af strukturel ødelæggelse og tilstanden af nyrefunktionen no. At forhindre nefrotoksicitet nødvendig tilstrækkelig væskeindtag og udvisning videst muligt andre nefrotoksiske lægemidler, især NSAID, som hos patienter med hypovolæmi af prostaglandin blokade kan dramatisk forårsage nedsat blodgennemstrømning.

Efter afskaffelsen af cyclosporin A kan et tilbagefald af det nefrotiske syndrom og et steroidafhængigt ikke-rytmisk syndrom blive en cyclosporin A-afhængig. Patienter med komplikationer ved steroidbehandling tolererer dog cyclosporin A forholdsvis godt.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) og mycophenolatmofetil

I øjeblikket er der forsøgt at anvende nye immunsuppressiva stoffer i nefrologi - takrolimus og mycophenolatmofetil.

Takrolimus (FK-506) - en calcineurininhibitor ved hjælp af virkningsmekanismen er tæt på cyclosporin A, undertrykker CD4 T-hjælpere relativt selektivt; muligvis undertrykker noget frigivelsen af cytokiner; det er muligt, at den inhiberende virkning på produktionen af den vaskulære permeabilitetsfaktor ikke udelukkes. I eksperimentet forhindrede indførelsen af FK-506 udviklingen af autoimmun nefritis hos rotter.

Tacrolimus har det samme spektrum som de talrige bivirkninger, at cyclosporin A: akut og kronisk nefrotoksicitet, neurotoksicitet, hypertension, hyperlipidæmi, forhøjet niveau af kalium og urinsyre.

Mycophenolatmofetil, mycophenolsyre derivat - en inhibitor af inosinmonofosfatdehydrogenase, udtømning guanidin nukleotider i celler, selektivt hæmmer proliferationen af T- og B-lymfocytter, antistofproduktion og dannelse af cytotoksiske T-lymfocytter. Endvidere glycosylering inhiberer adhæsionsmolekyler, der kan påvirke tilstrømningen af lymfocytter til inflammatoriske læsioner i transplantater afvises. Anvendes primært ved transplantation. Hæmmer proliferation i vævskultur, mesangiale celler fra rotte og menneske udvikling uden celle nekrose eller apoptose.

Mycophenolatmofetil er en række alvorlige bivirkninger fra mavetarmkanalen: kvalme, opkastning, diarré, - fordi der er nødvendig for at nedsætte dosis eller annullere behandling af glomerulonephritis. Leukopeni udvikler sig med samme frekvens som med udnævnelsen af azathioprin. Risikoen for at udvikle opportunistiske infektioner er stigende.

Den nye form af stoffet (myfortic), der kun opløses i tarmene, forårsager færre bivirkninger fra den gastrointestinale del og åbner vejen for en bredere anvendelse af dette lægemiddel.

Kliniske observationer med glomerulonephritis er stadig få. Således F. Schweda et al. (1997) opnåede remission under behandling med tacrolimus ung kvinde med en minimal ændring glomerulære og NA resistente over for glucocorticoider og cyclosporin A i 20 måneder uden nogen tilsyneladende bivirkninger. M. Choi et al. (1997) blev anvendt til mycophenolatmofetil terapi i 8 patienter med steroid eller en cyclosporin A-afhængig nefrotisk syndrom (med forskellige morfologiske basis) - tilstand forbedret hos 6 patienter. Den største oplevelse opnået i kontrollerede forsøg med patienter med diffus proliferativ lupus nefritis, der blev anvendt som den overvældende mofetilamikofenolat [Chan, 2000] eller støtte [Contreras 2004] terapi. Hovedkonklusionen af disse undersøgelser: Mycophenolatmofetil er lige så effektiv som cyclophosphamid, forårsager nefritis remission, men øger overlevelsen af patienter på grund af færre septiske komplikationer.

Kombineret behandling af glomerulonefritis

Blandt de kombinerede behandlingsregimer er de mest almindelige behandlingsregimer glucocorticoider med cytostatika og den såkaldte 4-komponent regime.

Glukokortikoider i kombination med forskellige cytostatika kan indgives oralt såvel som parenteralt. For eksempel pulsbehandling med methylprednisolon efterfulgt af oral indtagelse af prednisolon og cytostatika, pulsbehandling med cyclophosphamid og methylprednisolon. Anvendelse at være kombineret ordning puls terapi: i 1. Dag af intravenøs cyclophosphamid 800-1200 mg og 1000 mg methylprednisolon eller prednisolon i de næste to dage - kun methylprednisolon eller prednisolon.

En særlig modtagelsesmodel med vekselvirkning af glucocorticoider og cytostatika blev foreslået af S. Ponticelli et al. (1984). I de første 3 dage til en måned behandling intravenøs methylprednisolon (1000 mg) i det næste 27 dage methylprednisolon daglig oral dosis på 0,4 mg / kg, dvs. 28 mg med en legemsvægt på 70 kg; I løbet af den anden behandlingsmåned tager patienten kun chlorbutin i en meget høj dosis på 0,2 mg / kg. 14 mg med en legemsvægt på 70 kg. Denne 2-måneders cyklus gentages 3 gange; Den samlede behandlingstid er 6 måneder.

[53], [54]

6-måneders terapi med methylprednisolon og chlorbutin ("PONTICELLI-skema")

A. Måneder 1, 3, 5, 5

Methylprednisolon - 1000 mg intravenøst i 3 dage med det efterfølgende indtag af prednisolon i munden, 0,5 mg / kg) - i 27 dage.

B. Måneder 2 nd, 4 th, 6 th

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - inden for 30 dage

Anbefalinger:

Intravenøs methylprednisolon - en dosis kan reduceres til 500 mg pr. Puls hos patienter med en legemsvægt på mindre end 50 kg.

Chlorbutin - dosis skal reduceres til 0,1 mg / kg) med et hvide blodlegemniveau mindre end 5000 celler / mm ³ og fuldstændigt elimineret på et niveau på mindre end 3000 celler / mm ³.

Mulige ændringer

Chlorbutin er vist i en dosis på 0,1 mg / kg pr. Dag:

• hos unge mænd for at forhindre azoospermi;
• hos patienter, som efter 1 måneds behandling udviklede leukopeni.

I 1968 foreslog g. P.Kincaid-Smith at kombinere behandlingen af hurtigt progressive glomerulonephritis immunosuppressiva (prednison og cytotoksiske midler) med antikoagulanter (heparin, efterfulgt af dens erstatning warfarin) og trombocythæmmende (dipyridamol 400 mg / dag). Herefter denne kombination blev kaldt fire-komponent diagram. Anvendes også lignende ordninger, hvor der i stedet for cyclophosphamid administreret hlorbutin. Endvidere er der tilvejebragt en modificeret ordning i 8 uger prednisolon 60 mg / dag, azathioprin 2 mg / kghsut) dipyridamol 10 mg / kghsut), heparin - ved en dosis, som forårsager en fordobling thrombintid. Derefter, i løbet af året fortsætte behandlingen med azathioprin glomerulonephritis og dipyridamol i samme doser som heparin fenilinom udskiftes (ved en dosis, som forårsager en fordobling af prothrombintiden). Anbefalet lignende kredsløb uden prednisolon.

Hos nogle patienter med langsomt progressiv nyresvigt kan aggressiv behandling med kortikosteroider og / eller cytostatika forbedre nyrefunktionen. Samtidig er patienter med nedsat nyrefunktion mere følsomme over for bivirkninger af immunosuppressiva. I denne forbindelse bør behandling af glomerulonefritis kun anvendes med realistiske chancer for at få en forbedring.