Behandling af medfødt binyrebarkdysfunktion

Behandling af medfødt adrenogenital syndrom består i at eliminere manglen på glukokortikoider og hyperproduktionen af kortikosteroider, som har en anabolsk og viriliserende effekt.

Glukokortikoidbehandling for medfødt adrenogenitalt syndrom er substitutionsbehandling. Feedbacken fra hypofyse-binyrebarksystemet genoprettes, og dermed hæmmes den øgede sekretion af ACTH fra hypofysen, hvilket igen fører til undertrykkelse af binyrebarkens sekretion af androgener. Som følge heraf falder dannelsen af mellemprodukter fra biosyntesen - 17-hydroxyprogesteron og progesteron - og følgelig både biosyntesen og sekretionen af androgener. Ved langvarig brug af glukokortikoider (prednisolon osv.) falder kroppens virilisering. Som følge af fjernelsen af "androgenbremsen" fra "målorganerne" forekommer feminisering hos piger og kvinder, brystkirtlerne udvikles under påvirkning af deres egne ovariehormoner, og menstruationscyklussen genoprettes. Yderligere administration af kønshormoner er normalt ikke nødvendig. Hos drenge forekommer der en ægte seksuel udvikling, spermatogenese opstår, og nogle gange forsvinder tumorlignende formationer i testiklerne.

For hurtigt at undertrykke adrenokortikotrop aktivitet og androgen hyperfunktion af binyrebarken anbefales det at starte behandlingen med høje doser dexamethason, der bruges til at udføre differentialdiagnostiske tests: 4 tabletter (2 mg) dexamethason gives hver 6. time i 2 dage, efterfulgt af et fald til 0,5-1 mg (1-2 tabletter). Derefter overføres patienterne normalt til prednisolon. Hvis diagnosen medfødt adrenogenital syndrom ikke er i tvivl, ordineres prednisolon med 10 mg/dag i 7-10 dage, hvorefter udskillelsen af 17-KS i urin eller niveauet af 17-hydroxyprogesteron i blodet bestemmes igen. Afhængigt af de opnåede resultater øges eller reduceres prednisolondosis. I nogle tilfælde er en kombination af forskellige steroidlægemidler nødvendig. For eksempel, hvis en patient viser tegn på binyreinsufficiens, er det nødvendigt at anvende glukokortikoider, der har en virkning, der ligner det naturlige hormon kortisol. Samtidig administreres også deoxycorticosteronacetat (DOXA), og der tilsættes bordsalt til maden efter smag, normalt 6-10 g om dagen. Den samme behandling ordineres til den saltspildende form af sygdommen.

Tabellen viser halveringstiden, dvs. halveringsperioden, for nogle syntetiske steroidanaloger i forhold til deres glukokortikoid- og mineralkortikoidaktivitet. Dataene for denne aktivitet er givet i forhold til kortikosteroid, hvis indikator tages som én.

Aktiviteten af forskellige glukokortikoidlægemidler

Forberedelse	Biologisk halveringstid, min.	Proteinbinding, %	Aktivitet
			Glukokortikoid	Mineralkortikoid
Kortisol Kortison Prednisolon Prednison Dexamethason Aldosteron	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

En sammenlignende analyse af forskellige lægemidler, som vi bruger til behandling af medfødt adrenogenital syndrom, viste, at de mest egnede lægemidler er dexamethason og prednisolon. Derudover har prednisolon nogle natriumtilbageholdende egenskaber, hvilket er positivt i behandlingen af patienter med relativ mineralokortikoidmangel. I nogle tilfælde er en kombination af lægemidler nødvendig. Hvis prednisolon i en dosis på 15 mg derfor ikke reducerer udskillelsen af 17-KS til normale værdier, bør der ordineres et lægemiddel, der mere effektivt undertrykker udskillelsen af ACTH, for eksempel dexamethason i en dosis på 0,25-0,5-1 mg/dag, oftere i kombination med 5-10 mg prednisolon. Doseringen af lægemidlet bestemmes af patientens tilstand, blodtryk, udskillelse af 17-KS og 17-OCS med urin og niveauet af 17-hydroxyprogesteron i blodet.

I betragtning af vanskelighederne med at vælge den optimale dosis af lægemidlet, anbefales det at påbegynde behandlingen på hospitalet under kontrol af 17-KS-udskillelse i urin og niveauet af 17-hydroxyprogesteron i blodet. Derefter fortsættes behandlingen ambulant under konstant observation fra apoteket.

Behandling af patienter med medfødt adrenogenitalt syndrom bør være kontinuerlig og livslang. Gennemsnitlige doser af prednisolon er normalt 5-15 mg/dag. Hvis patienten udvikler en interkurrent sygdom, øges dosis afhængigt af sygdomsforløbet, normalt med 5-10 mg. Bivirkninger af glukokortikoider er ekstremt sjældne og observeres kun i tilfælde af overskridelse af fysiologiske doser af lægemidlet og kan manifestere sig som et kompleks af symptomer på Itsenko-Cushings sygdom (vægtøgning, forekomst af lyse strækmærker på kroppen, matronisme, hypertension). Overdrevne doser af glukokortikoider fører undertiden til osteoporose, nedsat immunitet, dannelse af mavesår og sår på tolvfingertarmen. For at slippe af med disse fænomener er det nødvendigt gradvist at reducere doserne under kontrol af udskillelsen af 17-KS i urinen eller niveauet af 17-hydroxyprogesteron i blodet. Behandlingen bør under ingen omstændigheder afbrydes eller afbrydes.

Nogle gange behandles patienter med medfødt adrenogenitalt syndrom forkert, f.eks. ved at ordinere store doser glukokortikoider, ved intermitterende behandling og ved at seponere glukokortikoider ved interkurrente sygdomme (i stedet for at øge dosis). Afslag på lægemidlet, selv i kort tid, forårsager et tilbagefald af sygdommen, som manifesterer sig ved en øget udskillelse af 17-KS i urinen. Derudover kan der ved en lang pause i behandlingen og hos ubehandlede patienter udvikles adenomatose eller tumor i binyrebarken, mikrocystisk degeneration af æggestokkene hos piger og kvinder samt tumorlignende formationer af testiklerne hos mænd. I nogle tilfælde oplever patienterne i mangel af behandling gradvist udtømning af binyrebarken med manifestation af kronisk binyreinsufficiens som følge af langvarig hyperstimulering af ACTH.

Ved behandling af den hypertensive form af sygdommen anvendes hypotensive midler sammen med glukokortikoider. Brug af hypotensive midler alene er ineffektiv. I denne form er intermitterende behandling med glukokortikoider særlig farlig, da det bidrager til komplikationer i det kardiovaskulære system og nyrerne, hvilket igen fører til vedvarende hypertension.

I modsætning til den virile (ukomplicerede) form af sygdommen, bør man ved behandling af patienter med medfødt adrenogenitalt syndrom med den hypertensive form ikke kun fokusere på dataene for 17-CS-udskillelse i urin, som nogle gange ikke er særlig høj, selv ved høj hypertension. Ud over kliniske data bestemmes rigtigheden af tilstrækkelig behandling af resultaterne af en fraktioneret undersøgelse af 17-OCS-udskillelse i urin, især deoxycortisol. I modsætning til andre former afhænger resultatet af behandling af patienter med den hypertensive form af medfødt adrenogenitalt syndrom af rettidig påbegyndelse af behandling og sværhedsgraden af hypertension ved dens debut.

Patienter med den saltspildende form af medfødt adrenogenitalt syndrom dør i den tidlige barndom uden behandling. Doser af glukokortikoidlægemidler vælges på samme måde som for den virile (ukomplicerede) form af sygdommen. Behandlingen bør begynde med parenteral (på grund af hyppig opkastning og diarré) administration af glukokortikoidlægemidler. Sammen med glukokortikoider ordineres mineralokortikoidstoffer: bordsalt tilsættes mad (til børn - 3-5 g, til voksne - 6-10 g pr. dag).

I de første måneder af behandlingen anbefales det at administrere en 0,5% olieopløsning af deoxycorticosteronacetat (DOXA) 1-2 ml intramuskulært dagligt, afhængigt af patientens tilstand, i 10-15 dage med en gradvis reduktion af den daglige dosis (men ikke mindre end 1 ml) eller en øgning af intervallerne mellem injektioner (hver 1-2 dag, 1 ml).

I stedet for DOXA-olieopløsningen anvendes i øjeblikket tabletpræparatet Cortinef (Florinef), som overvejende har en mineralokortikoid effekt. En tablet indeholder 0,0001 eller 0,001 g af præparatet. Behandlingen bør startes med en %-tablet om morgenen med en gradvis stigning i dosis i overensstemmelse med kliniske og biokemiske data. Den omtrentlige maksimale daglige dosis af præparatet er 0,2 mg. En bivirkning ved Cortinef er væskeretention (ødem). Hvis det daglige behov for præparatet er mere end 0,05 mg, er det nødvendigt at reducere dosis af glukokortikoidlægemidler (prednisolon) for at undgå en overdosis. Dosis vælges individuelt for hver patient. Forsvinden af dyspeptiske symptomer, vægtøgning, eliminering af dehydrering, normalisering af elektrolytbalancen er indikatorer for en positiv effekt af præparaterne.

Kirurgisk behandling af patienter med medfødt adrenogenital syndrom bruges til at eliminere udtalt virilisering af de ydre kønsorganer hos personer med genetisk og gonadalt kvindeligt køn. Dette dikteres ikke kun af kosmetiske nødvendigheder. Den heteroseksuelle struktur af de ydre kønsorganer fører undertiden til patologisk personlighedsdannelse og kan blive en årsag til selvmord. Derudover forstyrrer en unormal struktur af de ydre kønsorganer det normale seksuelle liv.

Behandling med glukokortikoider i postpubertær alder forårsager hurtig feminisering af kroppen hos patienter med kvindeligt genetisk og gonadalt køn, udvikling af brystkirtler, livmoder, vagina og menstruationsstart. Derfor er det ønskeligt at udføre plastisk rekonstruktion af de ydre kønsorganer så hurtigt som muligt efter behandlingsstart (tidligst 1 år). Under påvirkning af glukokortikoidbehandling udvides indgangen til vagina betydeligt, klitorisspændingen falder, hvilket teknisk set letter operationen. Ved udførelse af rekonstruktive operationer af de ydre kønsorganer hos piger og kvinder med medfødt adrenogenital syndrom er det nødvendigt at overholde princippet om maksimal tilnærmelse til den normale konfiguration af de kvindelige ydre kønsorganer, hvilket sikrer den passende kosmetiske effekt og muligheden for seksuel aktivitet og efterfølgende udførelse af reproduktiv funktion. Selv med svær virilisering af de ydre kønsorganer (penisformet klitoris med penisuretre) med kompenserende behandling med glukokortikoider opstår spørgsmålet om dannelsen af en kunstig vagina aldrig; den udvikler sig under behandlingen til sin normale størrelse.

Behandling af patienter med medfødt adrenogenital syndrom under graviditet

Med korrekt behandling er normal seksuel udvikling, graviditet og fødsel mulig, selv når behandlingen påbegyndes i voksenalderen. Under graviditeten er det nødvendigt at tage højde for, at der er tale om patienter med glukokortikoidinsufficiens i binyrebarken. Derfor kræver de under enhver stressende tilstand yderligere administration af glukokortikoider. Hos de fleste af dem fører langvarig eksponering for androgener til underudvikling af endometriet og myometriet. En lille stigning i androgenniveauer med en utilstrækkelig dosis prednisolon forhindrer det normale graviditetsforløb og fører ofte til spontan afbrydelse.

Nogle forskere har fastslået, at patienter med medfødt adrenogenitalt syndrom har østriolmangel under graviditeten. Dette skaber også en risiko for spontan abort. Med et højt niveau af androgener i en gravid kvindes krop på grund af en utilstrækkelig dosis prednisolon er intrauterin virilisering af de ydre kønsorganer mulig for et kvindeligt foster. På grund af disse træk bør behandling af patienter med medfødt adrenogenitalt syndrom under graviditet udføres under streng kontrol af 17-KS-udskillelse i urin eller 17-hydroxyprogesteronniveauer i blodet, som bør forblive inden for normale grænser. I den sidste måned af graviditeten eller i tilfælde af truende spontan abort bør patienten anlægges på en fødeklinik, og om nødvendigt bør dosis af prednisolon øges, eller østrogener og gestagener bør administreres yderligere. I tilfælde af truende spontan abort på grund af isthmisk-cervikal insufficiens er det undertiden nødvendigt at sy sting på livmoderhalsen. Tidlig ossifikation af skelettet resulterer i et smalt bækken, hvilket normalt kræver fødsel ved kejsersnit.

Kønsselektion hos patienter med medfødt adrenogenital syndrom

Nogle gange bliver et barn med genetisk og gonadalt køn ved fødslen fejlagtigt tildelt mandligt køn på grund af udtalt maskulinisering af de ydre kønsorganer. I tilfælde af udtalt pubertetsvirilisering tilbydes unge med ægte kvindeligt køn at ændre deres køn til mandligt. Behandling med glukokortikoider fører hurtigt til feminisering, udvikling af brystkirtler, menstruation og op til genoprettelse af reproduktiv funktion. Ved medfødt adrenogenitalt syndrom hos personer med genetisk og gonadalt kvindeligt køn er det eneste passende valg kvindeligt civilt køn.

Ændring af køn i tilfælde af fejlagtig bestemmelse er et meget komplekst spørgsmål. Det bør løses så tidligt som muligt hos patienten efter en omfattende undersøgelse på et specialiseret hospital og konsultation med en sexolog, psykiater, urolog og gynækolog. Ud over endokrine-somatiske faktorer bør lægen tage hensyn til patientens alder, styrken af hans psykosociale og psykoseksuelle holdninger samt typen af hans nervesystem. Vedvarende og målrettet psykologisk forberedelse er nødvendig ved kønsskift. Forberedelse og efterfølgende tilpasning kræver undertiden 2-3 år. Patienter, der har beholdt det fejlagtigt tildelte mandlige køn, er dømt til infertilitet, ofte fuldstændig umulighed af livet på grund af en udviklingsdefekt i "penis", konstant brug af androgener på baggrund af glukokortikoidbehandling. I nogle tilfælde er det nødvendigt at ty til fjernelse af indre kønsorganer (livmoder med vedhæng), hvilket ofte fører til udvikling af alvorligt postkastrationssyndrom. Bevarelse af det mandlige køn hos patienter med genetisk og gonadalt kvindeligt køn kan betragtes som en medicinsk fejl eller en konsekvens af utilstrækkelig seriøs psykologisk forberedelse af patienten.

Prognosen for livs- og arbejdsaktivitet med rettidig behandling er gunstig. Ved uregelmæssig behandling, især hypertensive og saltspildende former for medfødt adrenogenital syndrom, kan patienter udvikle komplikationer (for eksempel vedvarende hypertension), som fører til invaliditet.

Klinisk undersøgelse af patienter med medfødt adrenogenital syndrom

For at opretholde den terapeutiske effekt, der opnås ved alle former for medfødt adrenogenitalt syndrom, er livslang brug af glukokortikoider nødvendig, hvilket kræver konstant observation af patienterne på apoteket af en endokrinolog. Mindst 2 gange om året undersøger han dem og organiserer undersøgelser af en gynækolog og urolog. En undersøgelse af udskillelsen af 17-KS med urin eller niveauet af 17-hydroxyprogesteron i blodet bør også udføres mindst 2 gange om året.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]