Antiretrovirale lægemidler

Antiretrovirale lægemidler bør startes af patienten baseret på kliniske og laboratoriebetegnelser.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Hvad er hydroxyureas rolle?

Hydroxyurea er af stor interesse, så undersøgelser vil fortsat vurdere sin potentielle rolle som en antiviral terapi assistent. Hydroxyurea er blevet anvendt som en komponent i forskellige former for stærkt aktiv antiretroviral behandling (HAART), især dem, der indeholder didanosin (ddl), som det har en synergistisk anti-HIV-virkning.

Denne nye tilgang til antiretroviral terapi udvikler en selektiv inhibering af hydroxyureacellulær ribonukleotidreduktase. Inhiberingen af ribonuclease-reduktase reducerer signifikant de intracellulære dioxyribonucleosidtriphosphatpuljer. Som sådan, men ikke en primær hydroxyurinstof antiretroviralt middel, det inhiberer HIV-replikation indirekte ved at blokere revers transkriptase, som afhænger af den intracellulære dioksiribonukleozidnogo triphosphat som substrat.

Nogle kliniske undersøgelser demonstrerer in vitro og in vivo effektiviteten af hydroxyurea for at undertrykke HIV-replikation, når den anvendes i kombination med ddl og andre nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer. Undersøgelser tyder også på, at hydroxyureas evne til at begrænse antallet af CD4 + T-lymfocytter af målceller også kan bidrage til aktiviteten af dette lægemiddel in vivo i kombination med antiretrovirale lægemidler.

Preliminære undersøgelser viser, at regimer indeholdende hydroxyurinstof i det væsentlige hæmmer viral replikation, hvis de begynder under den primære HIV-serokonversion (se nedenfor). Mindst en patient havde en lille gruppe af meget lav proviralt reservoir i perifert blod ved behandling med hydroxyurinstof, DDL og proteasehæmmere og opretholdt en upåviselig viral belastning efter afbrydelse af HAART. I en anden gruppe blev det rapporteret, at to patienter, der kun tog ddl og hydroxyurea, havde et tilbagetrækningssyndrom efter seponering af behandlingen. Den tredje gruppe fandt imidlertid, at HIV-RNA i plasma hurtigt returnerede til et højt niveau efter ophør af HAART med eller uden hydroxyurinstof under primær HIV-infektion. En patient i denne undersøgelse havde imidlertid færre end 50 kopier af HIV RNA i ml plasma i 46 uger efter ophør af HAART. Denne sag antyder, at tidlig terapi kan lejlighedsvis fremkalde en "remission" af HIV-replikation.

Det giver også mening at undersøge den potentielle virkning af hydroxyurea på hiv-reservoiret hos patienter, der opnår et ikke-påviseligt plasma-RNA-niveau på HAART. Hydroxyurea er et relativt lille molekyle, som kan trænge ind i blod-hjernebarrieren og dermed også kunne krydse blodprøvebarrieren.

Desuden kan disse antiretrovirale lægemidler signifikant hæmme processen med delvis revers transkription inden for fuld længde af revers transkription, det trin, der er nødvendigt for viral integration i værtsgenomet. Hvis revers transkriptase normalt fastholdes i nogle cellulære reservoirer af det reproduktive system, såvel som i andre cellepuljer kan hydroxyurinstof yderligere forsinke revers transkription og lavere proviral integration i cellerne i det reproduktive system. Denne hypotese antyder, at hydroxyurea kan være den vigtigste kandidat til at reducere eller standse udviklingen af HIV-provirusreservoirer og det replikerende virus.

Nylige undersøgelser har evalueret hydroxyurea, ddl og proteasehæmmere under akut hiv-infektion. Denne behandling led til uopdagelig viremi (i kliniske forsøg) og signifikant reduceret latent inficerede CD4 + T-lymfocytter hos nogle af disse patienter. Andre undersøgelser har imidlertid vist, at HAART uden hydroxyurea ved HIV-infektion også giver de fleste patienter mulighed for at opnå uopdagelig viral RNA i plasma og kan reducere det latente T-lymfocytreservoir. Denne tilgang ved anvendelse af nukleosidanalogen af abacavir og inhibitoren af mycophenolsyre-lymfocytproliferation kan også ændre den resterende replikation af HIV.

En af metoderne til immunterapi ved afbrydelsen af HAART er PANDAs-metoden, som omfatter hydroxyuria, hvilket ikke forårsager hiv-mutation og er kompenserende ddl, hvilket forårsager det. Således overvåges intermitterende HAART-terapi. Forfatterne (Lor F. Et al., 2002) bemærkede en stigning i niveauet af interferon. Denne virkningsmåde kan sammenlignes med en "terapeutisk" vaccine, som som et specifikt antigen inducerer T-celler.

Autovaktsinatsiya

• patienter uden behandling på grund af høj viral belastning uden hiv-immunrespons
• På baggrund af HAART under tærskelværdien kan HIV-niveauet ikke stimulere specifik HIV-immunitet
• Patienterne under afbrydelsen af HAART kan på grund af boostereffekten øge immunresponsen
• Pandaen forårsager et specifikt immunrespons, da antallet af hiv er over et tærskelniveau, der kan øge det cellulære immunrespons, men den virale belastning er under tærskelniveauet.

Ikke-nukleosid reverse transkriptase inhibitorer

(NNRTI) er den nyeste klasse af stoffer, der stopper replikationen af HIV. Disse antiretrovirale lægemidler virker på samme trin i processen som nukleosid RT-inhibitorerne, men på en anden måde. De integrerer ikke i den voksende DNA-kæde, men binder direkte til revers transkriptase, nær dets katalytiske sted, og forhindrer omdannelsen af HIV-RNA til DNA. Hver af stofferne i denne klasse har en unik struktur, men de hæmmer kun replikationen af HIV-1 alene, men er ikke aktive mod HIV-2.

Den vigtigste begrænsning af MPIOT som monoterapi på grund af den hurtige udvikling af viral resistens, kan danne krydsresistens over for forskellige virus NNRTI'er (men ikke for nukleosidanaloger inhibitorer af RT), som er forbundet med forekomsten af mutationer i RT. NNRTI'er er synergistiske med de fleste nukleosidanaloger og proteasehæmmere. Som tillader hurtigere anvendelse af dem i kombinationsterapi.

I øjeblikket anvendes tre NMIOT-delavirdin, peviapin, efavirep (stokryp) i verdenspraksis til behandling af HIV-infektion.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirale lægemidler, fås i tabletter på 100 mg, den daglige dosis er 1200 mg (400 mg x 3); 51% af lægemidlet udskilles i urinen, 44% - med afføring.

Delavirdin metaboliseres af cytokrom P450 enzymer undertrykker det. Da metabolismen af mange af de mest almindelige lægemidler også er forbundet med cytochrom, delavirdin har en markant lægemiddelinteraktion, fx phenobarbital, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al. Samtidig modtagelse delavirdin og DDL reduceret plasmakoncentrationer som et stof og en anden, så delavirdin bør tages en time før eller efter modtagelse af ddl. I modsætning hertil samtidig indgift af delavirdin, indinavir eller saquinavir og øger plasmaniveauer protsazy inhibitorer, anbefales det at reducere doserne af disse midler, når de anvendes sammen med delavirdipom. Det anbefales ikke at bruge sammen med delavirdin rifabutin og rifampiiin.

Den mest typiske manifestation af toksicitet af delavirdin er et udslæt.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - doseringsform - tabletter 200 mg og suspension til oral administration. Nevirapin kombinerer direkte med revers trapscriptase, hvilket forårsager ødelæggelse af enzymets katalytiske sted og blokkerer RNA og DNA-afhængig polymeraseaktivitet. Nevirapin konkurrerer ikke med nukleosidtrifosfater. Antiretrovirale lægemidler trænger ind i alle organer og væv, herunder placenta og centralnervesystemet. Det tages i henhold til ordningen: de første 14 dage - 200 mg x en gang om dagen, derefter 200 mg 2 gange om dagen. Metaboliseret af cytokrom P450-systemet. Fremkalde dets enzymer 80% af stoffet udskilles i urinen. 10% med afføring.

Det er kendt, at der ved ionoterapi til nevirapin hurtigt dannes resistente stammer af hiv, derfor anbefales det kun at anvende disse antiretrovirale lægemidler i kompleks terapi med antiretrovirale lægemidler. Der er tegn på den kombinerede anvendelse af nevirapin ddl eller AZT / ddl hos børn med symptomatisk HIV-infektion. Resultaterne af undersøgelsen viste, at kombinationsbehandlingsterapi generelt var forvrænget, men nogle gange måtte patienter, som fik nevirapin, afbryde behandlingen på grund af alvorlige hududslæt. Kliniske undersøgelser er i gang, men yderligere undersøgelse af virkningen af nevirapin i forebyggelsen af perinatal HIV-infektion.

Viramune (nevirapin) er yderst effektivt både i primær og ved at understøtte antiretroviral kombinationsbehandling. Det er meget vigtigt, at viramune er yderst effektivt både hos patienter med udviklet resistens over for proteasehæmmere og hos patienter med intolerance over for denne gruppe af lægemidler. Det skal bemærkes, at disse antiretrovirale lægemidler ved at normalisere fedtstofskifte reducerer bivirkningerne af proteasehæmmere.

Viramune tolereres godt af patienter med langvarig brug, der er brug for brug i mere end 7 år:

• Udvalget af bivirkninger er forudsigeligt.
• Påvirker ikke mental status og forårsager ikke lipodystrofi.
• Den daglige dosis til vedligeholdelse af kombineret terapi er 2 tabletter en eller to gange om dagen, en tablet.
• Modtagelse afhænger ikke af madens modtagelse og natur.
• Viramune er yderst effektivt i den første og støttende antiretrovirale kombinationsbehandling hos børn og voksne, både med lav og høj viral belastning; er yderst effektiv og mest økonomisk til at forebygge perinatal transmission af HIV-1 infektion; Det er effektivt hos patienter med udviklet resistens mod proteasehæmmere; har ikke krydsresistens over for proteasehæmmere og nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer.

Viramune ® har en unik biotilgængelighed - mere end 90%; trænger hurtigt ind i alle organer og væv, herunder placenta, nervesystem og modermælk.

Brede muligheder for kombination i ordningerne med næsten alle antiretrovirale lægemidler og forberedelser til behandling af opportunistiske infektioner.

I undersøgelser P.Barreiro et al., 2000, vurderede effekten og sikkerheden af overgangen fra protease-inhibitorer nevirapin hos patienter med viral belastning på mindre end 50 celler pr. Af de 138 observerede patienter, der har haft den virale belastning og modtages inden for 6 måneder efter behandlingsregimer, der omfatter proteaseinhibitorer, 104 blev skiftet til nevirapin, og 34 modtog fortsat behandling for førstnævnte. Forfatterne konkluderede, at erstatningen af proteaseinhibitorer nevirapin er sikker i virologiske termer, og immunologisk, tilvejebringer en signifikant forbedring i livskvalitet og halvdelen af patienterne forbedrer kropsformen ændringer forbundet med lipodystrofi i 6 måneder af modtagelse, selv om niveauet af lipidlidelser i serummet er uændret . I et andet studie, udført af RuizL. Et al., 2001, konstaterede, at PI-relaterede behandlingsregimer inklusive nevirapin viste sig for at være et effektivt alternativ til patienter. Neuropinbaseret neuromuskulær tritherapi opnåede kontrollerede HIV-RNA-niveauer og forbedret immunologisk respons efter 48 ugers opfølgning hos patienter. Skift til nevirapin forbedrede signifikant lipidprofilen i gruppe A, selv om der ikke var nogen forskel mellem grupperne i slutningen af undersøgelsen.

Nevirapin er yderst effektiv og økonomisk til forebyggelse af vertikal transmission af hiv fra moder til foster. Omkostningerne ved behandling er ca. 100 gange billigere end andre behandlingsregimer (se nedenfor). Samtidig falder hyppigheden af HIV-overførsel med 3-4 gange. Disse antiretrovirale lægemidler har ikke krydsresistens med proteasehæmmere og nukleosidanaloger og tolereres godt til langvarig brug.

Interaktion med nevirapin nukleosidanaloger (AZT, didanosin eller hividom) og proteaseinhibitorer (saquinavir og indinavir) ikke kræver korrektion dosisregime.

Med den kombinerede anvendelse af nevirapin med proteasehæmmere reduceres orale præventionsmidler, rifabutin, rifampicin, plasmakoncentrationer af disse stoffer, og det er derfor nødvendigt med omhyggelig overvågning.

På den syvende konference om retrovirus og opportunistiske infektioner (San Francisco, 2000) blev der rapporteret om, at det var hensigtsmæssigt at kombinere nevirapin med en combivir. Combivir / nevirapin har vist sig at have signifikant større aktivitet end regimen indeholdende combivir og nelfinavir. Hos patienter, der fik en kombination af kombination virovir og nevirapin, 6 måneder efter behandlingsstart, blev niveauet af viral belastning reduceret væsentligt, op til ikke detekterbart, og niveauet af CD-celler steg. I dette tilfælde blev patienter ordineret behandling med initial viral belastning større end 1500 kopier af RNA i ml, selv før AIDS begyndte. Det skal bemærkes, at 39% af de behandlede patienter injicerede stofbrugere og ikke havde modtaget antiretroviral behandling forud for denne behandling. Sammenlignet med patienter, der fik nelfinavir sammen med en kombination, gav kombinationen af nevirapin + combivir mindre ofte bivirkninger og blev sjældent annulleret på grund af dens bedre tolerabilitet. Ifølge almindeligt accepterede data har nelfinavir i modsætning til nevirapin imidlertid mindre udprægede bivirkninger af virkningen. I lyset af dette er det muligt at anbefale 2 ordninger alternativt eller sekventielt.

Andre NNRTI'er er under kliniske forsøg herunder nihlovirid - antiretrovirale ikke-kompetitive inhibitorer af HIV-1, er unikke i struktur, har den samme for alle NNRTIere virkningsmekanisme, kendetegnet ved den hurtige udvikling af viral resistens.

DuPont-Merk Company har udviklet en ny ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), som har en lang halveringstid (40-55 timer) i forbindelse med hvad der er muligt i en enkelt dosis på 600 Mr / CYT indtagelse ( aIDS Clinical Care, 1998). I øjeblikket er efavirenz godkendt til brug i Rusland.

Disse antiretrovirale lægemidler blev introduceret i 1998. I kombination med to revers transkriptasehæmmere var efavirenz mere effektivt end proteasehæmmere og nevirapin. Efavirenz er hurtigere og længere hæmmer HIV op til 144 uger.

Fordelen ved at bruge efavirenz før andre lægemidler er dens lange halveringstid (48 timer). Efavirenz tolereres godt. Den første bivirkning på CNS reduceres markant efter de første par uger af behandlingen. J.van Lunzen (2002) tilbyder en ny form for lægemidlet 600 mg i en tablet, der tages en gang dagligt i stedet for 3 tabletter på 200 mg. Dette letter modtagelse og reducerer glemsomhedsfaktoren og forbedrer dermed adherensen til terapien.

I en særlig undersøgelse (Montana trial, ANRS 091) foreslås et nyt lægemiddelemitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl -400 mg og efavirenz 600 mg én gang i kombination. Alle lægemidler gives før sengetid. Hos 95% af patienterne faldt niveauet af viral belastning efter 48 uger, og niveauet af CD4-T-lymfocytter steg med 209 celler.

Indenlandske antiretrovirale lægemidler

Indenlandske azidothymidin (timazid) produceret i kapsler af 0,1 g og anbefales til brug i situationer, hvor ansøgningen vist regrovira AZT (Glaxo Wellcome). En af de mest effektive lægemidler er indenlandske phosphazide, som er udstedt af "Association AZT" under handelsnavnet Nikavir (5'-H-phosphonat natriumsalt azidothymidin), 0,2 g tabletter Nikavir angår en klasse af HIV-revers transkriptase-inhibitorer. Antiretrovirale lægemidler beskyttes ikke kun af russiske, men også af udenlandske patenter.

Nikavir ligner den vid udstrækning anvendes til behandling af HIV-infektion azidothymidin (Timazid, Retrovir) i deres kemiske struktur, virkningsmekanisme, antiviral aktivitet, men meget mindre toksiske til legemet (6-8 gange), og har en forlænget virkning, dvs. Længere vedbliver i blodet i den terapeutiske koncentration, hvilket gør det muligt at påtage sig et mønster for dets administration en gang om dagen.

På stadium af prækliniske forsøg viste det sig også, at biotilgængeligheden og bioækvivalensen af nicavir er sammenlignelige med azidothymidin: den har ingen mutagent. DNA-skadelig, kræftfremkaldende og allergicid virkning. Bivirkning på fostrets udvikling under graviditeten blev kun konstateret ved anvendelse af 20 gange terapeutiske vinstokke (10-dages terapeutiske doser blev ikke observeret).

Resultaterne af testene viste den høje terapeutiske effekt af nicavir hos patienter, der brugte antiretrovirale lægemidler både i monoterapi og i kombinationsterapi. En stigning i CD4-lymfocytniveauer med gennemsnitligt 2-3 gange, et gennemsnitligt fald i niveauet af HIV-RNA (virusbelastning) var 3-4 gange højere (med mere end 0,5 log / l hos langt størstedelen af patienterne (73,2% ), der tog nicavir. Den positive terapeutiske virkning (genoprettelse af immunstatus og reduktion af truslen om udvikling af opportunistiske sygdomme) var stabil i alle undersøgte daglige doser: fra 0,4 g til 1,2 g i 2-3 doser.

Som standard anbefales en indgift til administration af niacavir til 0,4 g to gange dagligt. For børn: 0,01-0,02 g pr. Kg vægt i 2 opdelte doser. Det anbefales at tage antiretrovirale lægemidler før måltider og drikke med et glas vand. I centralnervesystemet læsioner administreret retroviral lægemiddel i en daglig dosis på 1,2 g Ved ekspression bivirkninger (usandsynligt), den daglige dosis reduceres til 0,4 g for voksne og op til 0,005 g pr kilogram legemsvægt hos børn. Behandlingsforløb - ubegrænset, om nødvendigt intermitterende kurser i mindst tre måneder.

Nicavir tolereres godt ikke blot af voksne, men også af børn. Fælles for andre antiretrovirale lægemidler bivirkninger, såsom kvalme, opkastning, hovedpine, diarré, myalgi, anæmi, trombocytopeni, neutropeni næppe observeret hos patienter i hele perioden for ansøgning Nikavir. Desuden viser resultaterne af undersøgelser muligheden for at anvende nicavir til patienter, der udviklede en intolerance over for azidothymidin (retrovir, thymazid) i løbet af tidligere behandling. Der var ingen udvikling af resistens over for nicavir i længere tid (mere end et år). Lægemiddelets lave toksicitet åbner udsigten til at bruge det som forebyggende middel i risikoen for hiv-infektion.

På baggrund af ovenstående er der al mulig grund til at tro, Nikavir lovende lægemiddel til behandling af HIV-infektion, der har betydelige fordele i forhold lignende stoffer i øjeblikket anvendes i verden af klinisk praksis og oprettelsen af Nikavir - utvivlsomme opfyldelse af nationale videnskab og teknologi.

Indenlandske antiretrovirale "Nikavir" 2-3 gange billigere udenlandsk ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Majs og andre).

Resultaterne af anvendelsen af Nikavir et ternært antiretroviral terapi med revers transkriptase-hæmmere: Nikavir, Videx og ikke-nukleosid-inhibitor VIRAMUNE i 25 voksne patienter viste sig at være meget effektiv og ikke ledsaget af nogen bivirkninger. I de seneste år er antallet af antiretrovirale stoffer steget konstant, behandlingen af HIV-positive individer bliver kompleks og fortsætter med at forbedre sig. Når antiretroviral behandling skelne patienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infektion, og blandt de sidstnævnte - den kategori af personer med fremskreden sygdom. Separat for at betragtes tilgange til antiretroviral behandling i den akutte fase af sygdommen, samt de grundlæggende principper skifte tilstand eller ineffektive deres individuelle komponenter.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitorer af revers transkriptase - analoger af nukleosider

Nukleosidanaloger har en lidt ændret struktur af naturlige nukleosider-thymidin, cytidin, adenosin eller guanosin. Intracellulært ved cellulære enzymer disse antiretrovirale omdannes til den aktive trifosfatform som fejlagtigt HIV revers transkriptase anvendes i stedet for de naturlige nukleosidtriphosphater til DNA kædeforlængelse. Forskelle i strukturen af analoger og naturlige nukleosider gør det imidlertid umuligt at vedhæfte det næste nukleotid i vækstkæden af viralt DNA, hvilket fører til dets opsigelse.

Det mest undersøgte antiretrovirale lægemiddel indbefattet i et kompleks af antivirale midler er azidothymidin.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin AZT, zidovudin, Retrovir, Glaxo-Smithklein) - syntetisk antiretroviral lægemidler, analoger af det naturlige nukleosid thymidin - er blevet foreslået til behandling af patienter med HIV-infektion i 1985 og i lang tid var et af de mest effektive antivirale midler.

I Rusland er AZT kommercielt tilgængelig som thymazid. Det andet nukleosidanaloge phosphazid er også et derivat af azidothymidin, det er også godkendt til bred anvendelse.

Inde i cellen er AZT phosphoryleret og bliver en aktiv metabolit AZT triphosphat, som konkurrencedygtigt hæmmer tilsætningen af thymidin til den voksende DNA-kæde, udført ved RT. Ved at erstatte thymidintriphosphat blokerer AZT-triphosphat tilsætningen af det næste nukleotid til DNA-strengen, da dets 3'-azidogruppe ikke kan danne en phosphodiesterbinding.

AZT er en selektiv inhibitor af HIV-1 og HIV-2 replikation i CD4 T-lymfocytter, makrofager, monocytter og har evnen til at trænge gennem CNS gennem blod-hjernebarrieren.

AZT anbefales til behandling af alle HIV-positive voksne og unge med et C04-lymfocyttal på mindre end 500 / mm3, såvel som børn med HIV-infektion. I de senere år er AZT meget anvendt til kemoprofylakse af perinatal HIV-infektion.

Disse antiretrovirale lægemidler absorberes godt, når de tages oralt (op til 60%). Halveringstiden for cellen er ca. 3 timer. Den akkumulerede erfaring har vist, at den optimale dosis for voksne er 600 mg pr. Dag: 200 mg x 3 gange eller 300 mg x 2 gange om dagen, men afhængig af HIV-infektionsstadiet kan tolerabiliteten reduceres til 300 mg / d. Ifølge de fleste europæiske forskere kan dosen AZT 500 mg pr. Dag også betragtes som optimal. AZT udskilles af nyrerne, derfor bør doser nedsættes hos patienter med kronisk nyresvigt.

Børn får antiretrovirale lægemidler med en hastighed på 90-180 mg / m2 kropsoverflade hver 6. Time.

Vores undersøgelser har vist, at AZT er tydeligt langsommere replikationen af HIV og udvikling af HIV-infektion hos patienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infektion og forbedrer livskvaliteten, reducere sværhedsgraden af opportunistiske infektioner og neurologiske dysfunktioner. I dette tilfælde øger kroppen antallet af CD4-T-celler og reducerer niveauet af viral belastning.

Bivirkningerne af AZT er hovedsageligt relateret til behovet for at anvende store doser og toksicitet for knoglemarven. Blandt dem er der anæmi, leukopeni og andre symptomer - træthed, udslæt, hovedpine, myopati, kvalme, søvnløshed.

Modstand mod AZT er dannet hos de fleste patienter med langvarig optagelse (mere end 6 måneder). For at reducere produktionen af resistente stammer anbefales brug af AZT i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Øjeblikket, sammen med AZT til behandling af HIV-infektion anvendes andre nukleosidanaloger og antiretrovirale lægemidler - ddI, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir og Combivir.

Didanosin (2', 3'-dideoxyinosin, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - syntetiske antiretrovirale midler, nukleosidanaloger af purin deoxyadenosin var andet antiretroviralt middel godkendt til behandling af HIV-infektion i 1991 år.

Efter penetration i cellen omdannes didanosin ved hjælp af cellulære enzymer til aktivt dideoxyadenosintrifosfat, der viser udtalt anti-HIV-1 og anti-HIV-2-aktivitet.

I første omgang blev ddl anvendt til voksne patienter med symptomatisk HIV-infektion i kombination med AZT-terapi, som blev påbegyndt tidligere, senere blev den anvendt i kombination med andre antivirale midler såvel som som monoterapi. Anbefalede doser til voksne: mere end 60 kg legemsvægt - 200 mgx2 gange om dagen, mindre end 60 kg - 125 mg x 2 gange om dagen, for børn 90-150 mg / m2 kropsoverflade hver 12. Time.

I øjeblikket foreslås ddl (vidix) at ordinere en gang dagligt til 400 mg voksne og 180-240 mg / kg pr. Dag for børn.

Effektiviteten af den første begyndte ddl-monoterapi ved HIV-infektion er omtrent den samme som AZT-monoterapi. Imidlertid ifølge Spruance SL et al. Hos patienter, der fik AZT-monoterapi, var overgangen til ddl-monoterapi mere effektiv end fortsat anvendelse af AZT. Ifølge Englund J. Et al., Ddl, enten alene eller i kombination med AZT. Var mere effektiv end en AZT til behandling af HIV-infektion hos børn.

Der er bevis for, at in vitro didanosin (og cytidinanaloger - zalcitabin, og lamivudin) mere aktive over for ikke-aktiverede mononukleære celler fra perifert blod end i aktiverede celler, i modsætning til AZT og stavudin, derfor effektiv anvendelse af kombinationer.

De alvorligste bivirkninger af ddl er pancreatitis, indtil udviklingen af pankreatisk nekrose med dødelig udgang samt perifere neuropatier øger deres frekvens med stigende dosis. Blandt andre negative manifestationer er overtrædelser af nyrefunktion, ændringer i leverprøver. Udseendet af symptomer som kvalme, mavesmerter, forøget amylase eller lipase er indikationer for en pause i ddl-behandling, før pankreatitis er udelukket.

Antiretrovirale lægemidler såsom dapson, ketoconazol bør tages 2 timer før ddl, da ddl-tabletter kan hæmme gastabsorptionen af dapson og ketoconazol. Forsigtighed bør udvises ved kombineret oral ganciclovir med ddl, da dette øger risikoen for pancreatitis.

Udvikling af ddl-resistente stammer af hiv forekommer med langvarig optagelse. Undersøgelser har vist, at kombinationen af ddl / AZT ikke forhindre fremkomsten af viral resistens (Scrip Verden Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie følsomhed over for AZT udvikler med samme frekvens hos patienter behandlet med AZT terapi eller en kombination af A3T / ddl.

DDC (2', Z'-dideoxycytidin, ddC, hivid; Hoffmann-La Roche) - pyrimidinnukleosid af cytidin, hvori hydroxylgruppen udskiftet zu position hydrogenatom. Efter omdannelse til det aktive 5'-triphosphat under virkningen af cellulære kinaser bliver det en konkurrencedygtig inhibitor af revers transkriptase.

DDC, blev godkendt til anvendelse i kombination med AZT hos patienter tidligere behandlet med antiretroviral behandling samt AZT monoterapi til udskiftning i patienter med fremskreden HIV-infektion eller intolerante over for AZT. Undersøgelser har vist, at kombinationen af zalcitabin og zidovudin signifikant forøget indhold af CD4 + -celler mere end 50% fra baseline, nedsat frekvens stater definere en diagnose af AIDS og død i ubehandlede HIV-inficerede patienter og i patienter, der modtager antiviral terapi. Varigheden af behandlingen var i gennemsnit 143 uger (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Selv om omfattende kliniske forsøg har vist en god terapeutisk effekt i kombination med ddC og AZT, anbefales det dog at anvende ddC i triple terapi, herunder en proteasehæmmer.

Den anbefalede dosis til voksne og unge er 0,75 mg x 3 gange dagligt, børn under 13 år 0,005-0,01 mg / kg legemsvægt hver 8. Time.

Hyppige bivirkninger er hovedpine, svaghed, gastrointestinale lidelser. Disse antiretrovirale lægemidler har de mest karakteristiske komplikationer - perifere neuropatier, som forekommer hos patienter med avanceret HIV-infektion i ca. 1/3 af tilfældene. 1% af de personer, der modtager ddC, udvikler pancreatitis. Sjældent stødte på komplikationer - leverens steatose, mavesårets eller spiserørets sår, kardiomyopati.

Lægemiddelinteraktioner: den kombinerede anvendelse med visse lægemidler ddC (. Chloramphenicol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vincristin etc.) øger risikoen for perifere neuropatier. Intravenøs administration af pentamidin kan forårsage pancreatitis, derfor anbefales dets anvendelse ikke samtidig med ddC.

Modstandsdygtighed over for ddC udvikler sig ca. Et års behandling. Deling af ddC med AZT forhindrer ikke udvikling af resistens. Krydsresistens er mulig med andre nukleosidanaloger (ddl, d4T, ZTS) (AmFARs AIDS / HIV-behandlingskatalog, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2', 3'-deoxythymidin, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirale nukleozidatimidina naturlige analoger. Det er aktivt mod HIV-1 og HIV-2. Stavudin, stavudin-phosphoryleret i 5'-triphosphat ved hjælp af cellulære kinaser og inhibere viral replikation på to måder: ved at hæmme revers transkriptase og DNA dannet ved at afbryde kredsløbet.

Det anbefales ikke at anvende stavudin sammen med zidovudin (AZT), t. De konkurrerer om de samme cellulære enzymer. Zerite kan dog med succes anvendes i tilfælde, hvor zidovudinbehandling ikke er angivet, eller det skal udskiftes. Stavudins terapeutiske virkning forbedres, når den indgives sammen med didanosin, lamivudin og proteasehæmmere. Zerit har evnen til at trænge ind i centralnervesystemet, hvilket forhindrer udviklingen af hiv-demens.

Doser til voksne og unge: mere end 60 kg vægt -40 mg x 2 gange om dagen, 30-60 kg vægt-30 mg x 2 gange om dagen.

For nylig er disse antiretrovirale lægemidler blevet godkendt til brug ved HIV-infektion hos børn i en dosis på 1 mg / kg krop hver 12. Time med et barn, der vejer mindre end 30 kg.

Blandt bivirkningerne af zeritis er der brud på søvn, hududslæt, hovedpine, fordøjelsesforstyrrelser. En sjælden, men mest alvorlig manifestation af toksicitet er dosisafhængig perifer neuropati. Undertiden er der en stigning i niveauet af leverenzymer.

Tilstedeværelsen af d4T-resistens var sjælden.

Zerit og videix blev godkendt af FDA som første linje behandling for HIV-infektion.

Ifølge S. Moreno (2002) udvikler resistens mod d4T langsommere end til AZT. I øjeblikket er der tre hovedbivirkninger forbundet med nedsat lipidmetabolisme: lipoatrofi. Lipodystrofi og lipohypertrofi. En undersøgelse viste signifikante forskelle mellem d4T og AZT hos patienter med lipoatrofi, men uden hypertrofi viste en anden undersøgelse en lignende hyppighed af lipodystrofi, der forekom ved behandling af d4T og AZT. D4T-formularen til at tage 1 gang om dagen (100 mg pr. Tablet) (Zerit PRC) er praktisk og er optimal til vedhæftning og kan forbedre kliniske resultater.

Lamivudin (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidin, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) er blevet anvendt i HIV-infektion siden 1995. Intracellulært phosphoryleres disse antiretrovirale lægemidler ind i det aktive 5'-triphosphat med en halveringstid fra cellen fra 10,5 til 15,5 timer. Aktiv L-TP konkurrerer med naturligt deoxycytidintrifosfat til dets binding til den voksende streng af proviral-DNA, hvilket således hæmmer HIV-OV.

Antiretrovirale lægemidler udviser høj oral biotilgængelighed (86%), nyrer vises, modtog 150 mg to gange dagligt (til voksne og unge over 50 kg), børn op til 13 år er tildelt til 4 mg / kg legemsvægt hver 12 timer.

Synergismen af lamivudin og retrovir er blevet etableret. Når kombineret terapi forsinkes fremkomsten af kemoterapi-resistente stammer af hiv. En god antiviral effekt blev også observeret ved anvendelse af ZTS i kombination med d4T- og proteasehæmmere. Lamivudin har været anvendt med succes til behandling af ikke blot HIV, men også af kronisk hepatitis B. Fordelen ved lamivudin sammenlignet med andre inhibitorer af revers transkriptase er evnen til at anvende 2 gange om dagen, hvilket i høj grad letter kombinationsterapien.

Anvendelsen af kombinationer af AZT / ZTS og AZT / ZTS / indinavir ved HIV-infektion hos børn undersøges.

Lamivudins toksicitet er minimal. Når han bliver optaget, kan symptomer som hovedpine, kvalme, diarré, neuropati, neutropeni, anæmi ses.

Det er kendt, at resistens over for ZTS blev dannet hos patienter, som tog antiretrovirale lægemidler i mere end 12 uger.

GlaxoSmithKline Company producerer også kombinirovannnye antiretrovirale - Combivir, en tablet, som omfatter to nukleosidanalog-Retrovir (zidovudin) - 300 mg og Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir er taget til 1 fane. To gange om dagen, hvilket i høj grad forenkler adfærd af kombinationsbehandling. Antiretrovirale lægemidler er godt kombineres med andre lægemidler, og til at udøve maksimal undertrykkende egenskaber i den tredobbelte terapi anbefales til HIV-positive patienter initierende antiviral terapi, eller allerede får andre antiretrovirale midler. Combivir bremser klart fremgangen af hiv-sygdommen og reducerer dødeligheden.

Den hyppigste bivirkninger Combivir er hovedpine (35%), kvalme (33%), træthed / utilpashed (27%), nasale tegn og symptomer (20%), samt symptomer forbundet direkte med sin medlem zidovudin, sådan som neutropeni, anæmi, med langvarig brug - myopati.

Combivir anbefales ikke til børn under 12 år, patienter, der vejer mindre end 110 pund (ca. 50 kg), patienter med nedsat nyrefunktion.

AZT (Retrovir), hivid (DDC), didanosin (ddl), lamivudin (Epivir), stavudin (Zerit), Combivir, godkendt til brug i vores land.

I øjeblikket er et andet nyt stof fra gruppen af nukleosidanaloger, abacavir, blevet klinisk testet.

Abacavir, eller Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirale lægemidler, analoger af guanosin naturlige, har en unik måde at intracellulær phosphorylering, hvilket adskiller den fra tidligere nukleosidanaloger. Det tages i en dosis på 300 mg x 2 gange om dagen. Har god biotilgængelighed, når den tages oralt, er i stand til at trænge ind i centralnervesystemet.

Undersøgelser har vist, at abacavir monoterapi signifikant reducerede virusbelastning, og i kombination med AZT og ZTS, og en protease-inhibitor (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) blev niveauer upåviselig virusmængde. Kliniske undersøgelser har vist, at patienter, ddl - eller d4T - bekymrer sig mere lydhøre over for tilsætning af abacavir end dem, der fik AZT eller AZT / CCTV.

Tolerancen for abacavir er generelt god. Ved anvendelsen det undertiden forekom allergiske reaktioner (2-5%), neutropeni, hududslæt, kvalme, hovedpine og mavesmerter, diarré, dog utidig identificerede hypersensitive reaktioner kan føre til alvorlige konsekvenser eller endda døden for patienten. De udførte kliniske forsøg afslørede ikke nogen krydsinteraktion af abacavir med andre antiretrovirale lægemidler.

Ved monoterapi med abacavir i 12-24 uger blev der set sjældne tilfælde af dannelse af resistente HIV-stammer, men AZT-terapi eller ZTS-terapi kan forårsage krydsresistens over for abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - den første antiretrovirale nukleotidanalog, der allerede indeholder i sin sammensætning monophosphat gruppe (adenosinmonophosphat), hvilket letter de yderligere trin af phosphorylering, hvilket gør det aktive mod et bredt spektrum af celler, især i hvile. Adefovir har en lang halveringstid i cellen, hvilket muliggør anvendelse af antiretrovirale lægemidler en gang om dagen i en dosis på 1200 mg. Det udskilles af nyrerne. Interaktionerne med adefovir med andre antivirale midler er ikke blevet undersøgt til dato. Det konstateredes, at adefovir er aktiv mod andre virale midler, såsom hepatitis B virus og cytomegalovirus (CMV), hvilket gør det lovende til anvendelse i HIV-inficerede patienter med viral hepatitis B og CMV-infektion.

Nye antiretrovirale lægemidler Trizivir GlaxoSmithKline udviklede og fremstillet til klinisk afprøvning, som omfatter 300 mgretrovira, Epivir 150 mg og 300 mg abacavir, anbefalet til brug på tabel 1. 2 gange om dagen.

Indførelsen af en af de kraftigste nukleosid-revers transkriptasehæmmere, abacavir, ind i forbindelsen er i stand til at overvinde dannelsen af resistens over for retrovirus og epivir.

Erfaring med anvendelse af kombinationer af to nukleosidanaloger viste, at den samlede kombinerede nukleosid terapi (AZT / ddl, AZT / ddC eller AZT / PTE) er mere effektiv end mono AZT- eller ddl-behandling, men nukleosidanaloger har ulemper: reverse granskriptaza HIV muterer hurtigt, og bliver ufølsom over for lægemidler, som på sin side kan give bivirkninger, så det er nødvendigt at anvende en nukleosid revers transkriptase-inhibitorer med HIV inhibitorer af andre enzymer, i særdeleshed, proteasehæmmere.