Antifosfolipid-syndrom

Antifosfolipidsyndrom (APS) er karakteriseret ved et specifikt klinisk og laboratoriemæssigt symptomkompleks, herunder venøse og/eller arterielle tromboser, forskellige former for obstetrisk patologi (primært habituel abort), trombocytopeni, samt andre neurologiske, hæmatologiske, kutane, kardiovaskulære syndromer i nærvær af antifosfolipidantistoffer (aPL) i det cirkulerende blod. aPL omfatter lupusantikoagulant (LA) og antistoffer mod cardiolipin (aCL), der reagerer med antigene determinanter af negativt ladede membranfosfolipider eller fosfolipidbindende proteiner (beta2-glycoprotein-1, annexin V).

APS forekommer alene eller i kombination med andre autoimmune sygdomme, især systemisk lupus erythematosus (SLE).

APS er defineret ud fra konsensuskriterierne for den internationale klassifikation, der blev vedtaget i Sydney i 2006 [ 1 ]. Det kræver kliniske kriterier såsom vaskulær (venøs eller arteriel) trombose eller morbiditet under graviditet og et laboratoriekriterium baseret på vedvarende antifosfolipidantistoffer til stede ved to eller flere lejligheder med mindst 12 ugers mellemrum. Antifosfolipidantistoffer, der accepteres i laboratoriekriterierne, omfatter lupusantikoagulant (LAC), anticardiolipin (aCL) og anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG og IgM.

Epidemiologi

Den rapporterede årlige incidens af APS var 2,1 pr. 100.000 personer, mens den anslåede prævalens var 50 pr. 100.000 indbyggere [ 2 ]

Ifølge amerikanske forfattere når forekomsten af antifosfolipidsyndrom i befolkningen op på 5 %. Blandt patienter med habituel spontan abort er antifosfolipidsyndrom 27-42 %, ifølge andre forskere - 30-35 %, og uden behandling observeres embryo-/fosterdød hos 85-90 % af kvinder med autoantistoffer mod fosfolipider. Forekomsten af sekundært antifosfolipidsyndrom hos kvinder er 7-9 gange højere end hos mænd, hvilket sandsynligvis forklares med kvinders større prædisposition for systemiske bindevævssygdomme.

Den exceptionelle betydning af behandling af antifosfolipidsyndrom er, at den primære komplikation ved sygdommen er trombose. Det er især vigtigt, at:

• 22% af kvinder med antifosfolipidsyndrom har en historie med trombose, 6,9% - trombose i cerebrale kar;
• 24% af alle trombotiske komplikationer opstår under graviditet og efter fødslen.

Risikoen for trombotiske komplikationer øges under graviditet og i postpartumperioden, da der er en fysiologisk stigning i blodets koagulationspotentiale på baggrund af hypervolæmi.

Årsager antifosfolipid-syndrom

Antifosfolipidsyndrom kan være primært, når der ikke er tegn på autoimmun sygdom, eller sekundært til autoimmune processer såsom systemisk lupus erythematosus (SLE) i 40% af tilfældene.[ 3 ]

Trods aktiv forskning i mekanismerne bag APS-udvikling er sygdommens ætiologi fortsat uklar. Det er kendt, at infektiøse agenser i nogle tilfælde kan være udløsende faktorer for produktionen af aPL. [ 4 ]

En stigning i aPL-titere observeres på baggrund af virusinfektioner [hepatitis C-virus, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, herpes zoster-virus (Herpes zoster), røde hunde, mæslinger osv.], bakterieinfektioner (tuberkulose, stafylokok- og streptokokinfektioner, salmonellose, klamydia), spirochetose (leptospirose, syfilis, borreliose), parasitinfektioner (malaria, leishmaniasis, toxoplasmose).

Genetiske risikofaktorer øger risikoen for trombose forbundet med antifosfolipidantistoffer, såsom mutationer i koagulationsfaktorer. HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 og C4 nul-alleler er blevet rapporteret at være forbundet med antifosfolipidsyndrom.[ 5 ] Familie- og populationsstudier har vist, at de loci, der mest sandsynligt er involveret i modtagelighed for udvikling af aPL og APS, er HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 og DQ8, og især de loci, der er mest repræsenteret i flere etniske grupper, synes at være HLA-DR4 og HLA-DRw53.[ 6 ]

En af de første genetiske risikofaktorer for antifosfolipidsyndrom, der blev opdaget uden for HLA-regionen, var en polymorfi af β2GPI-genet. En nylig metaanalyse [ 7 ] fandt en sammenhæng mellem β2GPI Val/Leu247-polymorfien og antifosfolipidsyndrom, og funktionelle studier fandt en korrelation mellem denne variant og produktionen af antistoffer mod β2GPI. [ 8 ]

Andre gener, der kan spille en rolle i ætiologien af APS, omfatter gener involveret i den inflammatoriske respons, såsom Toll-lignende receptor 4 (TLR4) og Toll-lignende receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] samt i blodpladeadhæsion, såsom integrin subunit alpha 2 (GP Ia) og integrin subunit beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] hos patienter, der har oplevet trombotiske hændelser. Andre gener omfatter gener involveret i blodkoagulationskaskaden, såsom protein C-receptor (PROCR) og Z-afhængig proteininhibitor (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

I alt 16 gener forbundet med trombotisk PAPS blev fundet i 22 studier: PF4V1 (trombotisk faktor 4 variant 1), SELP (selektin P), TLR2 (Toll-lignende receptor 2), TLR4 (Toll-lignende receptor 4), SERPINE1 (medlem af Serpin-familien E1), B2GP1 (beta-2-glykoprotein I), GP Ia (integrin alfa 2-underenhed), GP1BA (trombotisk glykoprotein Ib alfa-underenhed), F2R (koagulationsfaktor II-receptor), F2RL1 (koagulationsfaktor II-receptorlignende receptor 1), F2 (koagulationsfaktor II), TFPI (vævsfaktor-vejhæmmer), F3 (koagulationsfaktor III), VEGFA (vaskulær endotelvækstfaktor A), FLT1 (FMS-relateret tyrosinkinase 1) og TNF (tumornekrosefaktor).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenese

Patogenesen er baseret på venøse og arterielle tromboser (ikke-inflammatoriske), som kan forekomme i enhver del af vaskulærlejet.

Trods den aktive undersøgelse af patogenesen af antifosfolipidsyndrom er det fortsat ukendt, om tilstedeværelsen af aPL alene fører til udvikling af trombose, hvorfor trombose ikke manifesterer sig hos nogle patienter med forhøjede aPL-titre, og hvorfor katastrofalt antifosfolipidsyndrom ikke udvikler sig i alle tilfælde. Den foreslåede tofaktorhypotese betragter tilstedeværelsen af aPL som en potentiel risikofaktor for trombose, hvilket realiseres i tilstedeværelsen af en anden trombofil faktor.

Der findes primære (genetisk bestemte) og sekundære (erhvervede, symptomatiske) former for trombofili, som adskiller sig fra hinanden i ætiologi, arten af hæmostaseforstyrrelser, komplikationer og prognose, hvilket kræver en differentieret tilgang til forebyggelse og behandling, men ofte forekommer med lignende kliniske manifestationer.

Primære (genetisk bestemte) og erhvervede varianter af trombofili hos patienter med venøs trombose

Primær (genetisk bestemt) trombofili: -

• polymorfi G1691A i genet for blodkoagulationsfaktor V (faktor V Leiden);
• polymorfi G20210A i protrombin-genet (blodkoagulationsfaktor II);
• homozygot genotype 677TT i genet, der koder for methylentetrahydrofolatreduktase;
• mangel på naturlige antikoagulantia [antithrombin III (AT III), proteiner C og S];
• klæbrige blodpladesyndrom;
• hyperhomocysteinæmi;
• øget aktivitet eller mængde af koagulationsfaktor VIII;
• sjældne årsager (dysfibrinogenæmi, mangel på faktor XII, XI, heparin-cofaktor II, plasminogen).

Erhvervede tilstande:

• ondartede neoplasmer;
• kirurgiske indgreb;
• traume (især brud på lange knogler);
• graviditet og postpartumperiode;
• indtagelse af p-piller, substitutionsbehandling i postmenopausale perioder;
• immobilisering;
• myeloproliferative sygdomme (polycytæmi vera, trombocytæmi, myeloproliferative forandringer, essentiel trombocytæmi);
• hyperhomocysteinæmi;
• kongestiv hjertesvigt;
• nefrotisk syndrom (tab af AT III i urin);
• hyperviskositet;
• makroglobulinæmi (Waldenströms sygdom);
• myelomsygdom;
• antifosfolipidsyndrom;
• permanent centralt venekateter;
• inflammatorisk tarmsygdom;
• fedme.

APS som en variant af hæmatogen trombofili (det primære kriterium er venøs trombose) er en almindelig form for hæmatogen trombofili. Dens andel blandt flebotromboser af forskellige lokaliseringer er fra 20 til 60%. Den sande prævalens af APS i populationen af patienter med venøs trombose er dog stadig uklar. I øjeblikket er APS et generelt medicinsk problem, hvis undersøgelse længe har strakt sig ud over reumatiske sygdomme, især systemisk lupus erythematosus (SLE), hvor denne form for autoimmun hæmatogen trombofili er blevet undersøgt meget grundigt. På grund af uforudsigeligheden og mangfoldigheden af kliniske manifestationer kan APS kaldes en af de mest mystiske former for hæmatogen trombofili i klinikken for indre sygdomme.

Trombotiske tilstande i APS kan forårsages af følgende mekanismer.

Undertrykkelse af aktiviteten af fysiologiske antikoagulantia proteinerne C og B, AT III (reduktion af heparinafhængig aktivering), hvilket fører til trombinæmi.

Undertrykkelse af fibrinolyse:

• stigning i plasminogenaktivatorhæmmer (PA1);
• hæmning af faktor XII-afhængig fibrinolyse/

Endotelcelleaktivering eller -skade:

• forbedring af endotelcellernes prokoagulerende aktivitet;
• øget ekspression af vævsfaktor og adhæsionsmolekyler;
• nedsat prostacyclinsyntese;
• øger produktionen af von Willebrands faktor;
• forstyrrelse af trombomodulins funktionelle aktivitet, induktion af apoptose af endotelceller.

Aktivering og aggregering af blodplader forårsages af interaktionen af aPL med protein-fosfolipidkomplekser på blodpladernes membranoverflader, øget syntese af thromboxan og en stigning i niveauet af blodpladeaktiverende faktor.

Evnen af antiendotelantistoffer og antistoffer mod beta-glykoprotein-1 til at reagere med forskellige antigener i endotelcellemembranen i intravalvulære kapillærer og det overfladiske endokardium med udvikling af histiocytisk-fibroplastisk infiltration af klapperne, fokal fibrose og forkalkning samt klapdeformation.

I en eksperimentel model af aPL-associeret fostertab blev der opnået data, der bekræftede den store betydning af tumornekrosefaktor-a (TNF-a) i dette.

Symptomer antifosfolipid-syndrom

Kliniske manifestationer af APS [ 17 ]

Hyppig (>20% af tilfældene)

• Venøs tromboemboli.
• Trombocytopeni.
• Abort eller tab af fosteret.
• Hjerteanfald eller transitorisk iskæmisk anfald.
• Migræne.
• Livedo-mesh.

Sjælden (10-20% af tilfældene)

• Hjerteklappesygdom.
• Præeklampsi eller eklampsi.
• For tidlig fødsel.
• Hæmolytisk anæmi.
• Iskæmisk hjertesygdom.

Meget sjælden (<10% af tilfældene)

• Epilepsi.
• Demens.
• Chorea.
• Okklusion af nethindearterien.
• Pulmonal hypertension.
• Venøst sår på benet.
• Gngren.
• Osteonekrose.
• Nefropati.
• Mesenterisk iskæmi.

<1% af tilfældene

• Binyreblødning.
• Tværgående myelit.
• Budd-Chiari syndrom.
• Sneddon syndrom.
• Respiratorisk distress syndrom.
• Addisons syndrom.
• Regenerativ nodulær hyperplasi af leveren.
• Osteonekrose.
• Hudnekrose.

Selvom kardiale manifestationer af APS ikke er inkluderet i de diagnostiske kriterier for denne sygdom, forbliver kardiale læsioner vigtige manifestationer af ikke-trombotisk vaskulopati og kan variere fra asymptomatiske klaplæsioner til livstruende myokardieinfarkt.

Kardiologiske manifestationer af antifosfolipidsyndrom

Diagnose	Hyppighed af forekomst i APS, %
Klappatologi Vegetation (pseudoinfektiv endokarditis) Fortykkelse, fibrose og forkalkning af klapflige Klapdysfunktion (normalt insufficiens)	- Mere end 1 Mere end 10 Mere end 10
Myokardieinfarkt: trombose i store grene af koronararterier intramyokardietrombose restenose efter koronar bypass-transplantation restenose efter perkutan transluminal koronarangioplastik	Mere end 1 Mere end 1
Nedsat systolisk eller diastolisk funktion af ventriklerne (kronisk iskæmisk dysfunktion)	Mere end 1
Intrakardial trombose	Mindre end 1
Arteriel hypertension	Mere end 20
Pulmonal hypertension	Mere end 1

Arteriel hypertension ved antifosfolipidsyndrom

Et hyppigt klinisk tegn på antifosfolipidsyndrom (op til 28-30%). Det kan være forårsaget af intrarenal iskæmi på grund af trombotisk mikroangiopati, trombose i store nyrekar, nyreinfarkt, trombose i abdominalaorta. Ofte er arteriel hypertension ved APS labil, i nogle tilfælde stabil malign. For klinikere er kombinationen af arteriel hypertension med en så karakteristisk hudlæsion som retikulær livedo og trombose i cerebrale kar vigtig, hvilket kaldes Sneddon syndrom.

Skade på hjerteklapperne findes hos 30-80% af patienter med både APS ved SLE og primær APS. Fortykkelse af klapfligene (i mitralskålen) er den mest almindelige kardiale manifestation hos patienter med positiv aPL, selv i fravær af vaskulær eller obstetrisk patologi ved både primær og sekundær APS (ved SLE). Fortykkelse af trikuspidalklappen forekommer i omkring 8% af tilfældene. Det menes, at klaplæsioner er mere almindelige ved primær APS og er forbundet med aPL-titeren. Klaplæsioner ved APS ligner dem ved SLE: fortykkelse af klapfligene (mere end 3 mm), asymmetriske nodulære vækster langs kanten af klaplukningen eller på den atrielle overflade af mitral- og/eller ventrikulæroverfladen af aortaklapperne. Ændringerne kan variere fra mindre til store klapdeformationer (meget mindre almindeligt), ledsaget af anfald af hjerteastma og alvorlig kredsløbssvigt, der kræver kirurgisk behandling. Selvom skader på hjerteklapperne ikke er inkluderet i listen over moderne diagnostiske kriterier for APS, er nøje lægeligt opsyn nødvendigt i tilfælde af klaplidelser på grund af den betydelige sandsynlighed for at udvikle slagtilfælde og transitorisk iskæmisk anfald hos patienter med initialt eksisterende hyperkoagulation forårsaget af aPL's virkning.

Et vigtigt tegn anses for at være forkalkning af hjertets mitral- og aortaklapper, hvilket betragtes som en markør og en stærk indikator for aterosklerotiske læsioner i koronararterierne.

Trombotisk eller aterosklerotisk okklusion af koronarkar

Grundlaget for koronararteriesygdom ved APS er arteriel trombose, som kan ledsage koronararterieaterosklerose eller, mest interessant, være en manifestation af trombotisk vaskulopati i fravær af inflammatorisk eller aterosklerotisk karvægssygdom. Forekomsten af myokardieinfarkt ved primær APS er ret lav, mens prævalensen af perifer arterie- og koronararterieaterosklerose ved sekundær APS overstiger prævalensen i befolkningen. APS-diagnostik bør udføres hos unge patienter med koronarpatologi eller myokardieinfarkt, især i fravær af objektive risikofaktorer for koronar hjertesygdom.

Systolisk og/eller diastolisk dysfunktion

Der findes få studier, og den sande prævalens er ukendt. Der er rapporter om, at den diastoliske funktion af venstre eller højre ventrikel er forringet i større grad ved PAFS, mens den systoliske funktion af venstre ventrikel er forringet ved SLE. Forskere antyder, at den systoliske og diastoliske dysfunktion er baseret på kronisk iskæmisk kardiomyopati på baggrund af trombotisk vaskulopati.

Pulmonal hypertension udvikles ofte i forbindelse med pulmonal tromboembolisk sygdom hos patienter med venøse tromboser og fører ofte til højre ventrikel svigt og pulmonal hjertesygdom. Et særpræg er tendensen til tilbagevendende tromboemboliske komplikationer hos patienter med APS. Hos patienter med primær pulmonal hypertension bør der, udover bestemmelse af genetisk bestemte trombofilimarkører, også udføres screening for APS på grund af muligheden for udvikling af trombose i mikrocirkulationssystemet.

Intrakardiale tromber kan dannes i et hvilket som helst af hjertekamrene og klinisk efterligne hjertetumorer (myxom).

Forms

Følgende former for antifosfolipidsyndrom skelnes mellem:

Primær APS er en uafhængig sygdom, der varer i lang tid uden tegn på en anden fremherskende patologi. Denne diagnose kræver en vis årvågenhed fra lægen, da primær APS kan transformeres til SLE over tid.

Sekundær APS, der udvikler sig inden for rammerne af SLE eller en anden sygdom.

Katastrofal APS, karakteriseret ved udbredt trombose, der fører til multiorgansvigt, dissemineret intravaskulært koagulationssyndrom (DIC-syndrom).

Komplikationer og konsekvenser

Katastrofal antifosfolipidsyndrom (CAPS) er en sjælden og potentielt livstruende komplikation af antifosfolipidsyndrom (APS), der kræver akut behandling. Denne tilstand forekommer hos mindre end 1% af personer med APS. [ 18 ]

Diagnosticering antifosfolipid-syndrom

I 2006 blev de diagnostiske kriterier for antifosfolipidsyndrom revideret.[ 19 ]

Kliniske kriterier

Vaskulær trombose

• En (eller flere) kliniske episoder med arteriel, venøs eller trombose i små kar i et hvilket som helst væv eller organ. Trombose skal dokumenteres (angiografisk, Doppler eller patologisk) med undtagelse af overfladiske tromboser. Patologisk bekræftelse skal fremlægges uden signifikant inflammation af karvæggen.
• Graviditetspatologi
  • Et eller flere tilfælde af intrauterin død af et morfologisk normalt foster efter 10. gestationsuge (normal føtal morfologi dokumenteres ved ultralyd eller direkte undersøgelse af fosteret).
  • Et eller flere tilfælde af for tidlig fødsel af et morfologisk normalt foster før 34. gestationsuge på grund af svær præeklampsi, eklampsi eller svær placentainsufficiens.
  • Tre eller flere på hinanden følgende tilfælde af spontan abort før den 10. gestationsuge (eksklusive anatomiske defekter i livmoderen, hormonelle forstyrrelser, kromosomafvigelser hos moderen eller faderen).

Laboratoriekriterier

• Antistoffer mod cardiolipin af IgG-isotyper og/eller IgM-isotyper, bestemt i serum i mellemstore eller høje titere mindst 2 gange inden for 12 uger ved hjælp af et standardiseret enzymimmunoassay,
• Antistoffer mod beta2-glycoprotein-1 IgG-isotyper og/eller IgM-isotyper, bestemt i serum i mellemstore eller høje titere mindst to gange inden for 12 uger ved hjælp af et standardiseret enzymimmunoassay.
• Lupusantikoagulant i plasma i to eller flere studier med mindst 12 ugers mellemrum, som defineret af retningslinjerne fra International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• øget koagulationstid i fosfolipidafhængige koagulationstest (APTT, kaolinkoagulationstid, protrombintid, test med Russells hugormegift, textarintid);
• manglende korrektion for øget koagulationstid i screeningstests ved blanding med donorplasma;
• forkortelse eller korrektion af den øgede koagulationstid i screeningstests ved tilsætning af fosfolipider;
• udelukkelse af andre koagulopatier, såsom faktor VIII-hæmmer eller heparin (som forlænger fosfolipidafhængige koagulationstests).

En definitiv APS diagnosticeres ved tilstedeværelse af ét klinisk eller laboratoriekriterium. I tilfælde af påvisning af aPL uden kliniske manifestationer eller kliniske tegn uden laboratoriebekræftelse i en periode på mindre end 12 uger eller mere end 5 år, bør diagnosen "APS" sættes spørgsmålstegn ved. Begrebet "seronegativ variant" af APS diskuteres af forskellige forskere, men dette udtryk er ikke generelt accepteret. [ 20 ]

Diagnose af medfødte (polymorfi af gener, der koder for koagulationsfaktor V, methylentetrahydrofolatreduktase, protrombin, plasminogen osv.) og erhvervede risikofaktorer for trombose udelukker ikke muligheden for udvikling af antifosfolipidsyndrom.

Afhængigt af tilstedeværelsen af bestemte APL kan APS-patienter opdeles i følgende grupper:

• kategori I - positivitet for mere end én laboratoriemarkør (i enhver kombination);
• kategori IIa - kun BA-positiv;
• kategori IIb - kun aCL-positiv;
• Kategori IIc - kun positiv for antistoffer mod beta1-glykoprotein-1.

Ved interview af patienter er det tilrådeligt at afklare tilstedeværelsen af trombose og obstetrisk patologi hos nære slægtninge, tilstedeværelsen eller fraværet af erhvervede risikofaktorer for trombose (traumer, kirurgi, langvarige flyvninger, brug af hormonelle præventionsmidler osv.) og finde ud af den obstetriske anamnese. På grund af risikoen for at udvikle APS er det nødvendigt at være særligt opmærksom i forhold til unge og midaldrende patienter, der udviklede tromboemboliske komplikationer i fravær af mulige erhvervede risikofaktorer for trombose og havde tendens til tilbagefald.

Fysisk undersøgelse

I betragtning af det kliniske billedes mangfoldighed bør patientens undersøgelse rettes mod at diagnosticere tegn på sygdommen forbundet med iskæmi eller trombose i forskellige organer og systemer og søge efter den underliggende sygdom, der bidrog til udviklingen af APS.

De vigtigste og hyppigste (20-30%) kliniske symptomer på antifosfolipidsyndrom er dyb venetrombose i ekstremiteterne, spontane aborter i den tidlige graviditet, trombocytopeni, retikulær li og velo, migræne, akut cerebrovaskulær ulykke og transitorisk iskæmisk anfald, lungeemboli, spontane aborter i slutningen af graviditeten, fortykkelse eller dysfunktion af hjerteklapperne, hæmolytisk anæmi. Ifølge Forskningsinstituttet for Reumatologi forekommer følgende med en hyppighed på over 1%: præeklampsi, eklampsi, epilepsi, bensår, forbigående blindhed, myokardieinfarkt, trombose i arterierne i underekstremiteterne, trombose i venerne i overekstremiteterne, pseudovaskulitislæsioner, koldbrand i fingre og tæer, kardiomyopati, angina pectoris, vegetation på klapperne, nyreskade, multiinfarktdemens, hudnekrose, avaskulær knoglenekrose, pulmonal hypertension, trombose i vena subclavia, akut encefalopati, restenose efter aortokoronær bypasstransplantation (CABG), skader på mave-tarmkanalen (øsofageal og intestinal iskæmi), trombose i nethindearterierne, miltinfarkt, pulmonal mikrotrombose, optisk neuropati. Mere sjældne manifestationer af antifosfolipidsyndrom inkluderer forbigående amnesi, cerebral venetrombose, cerebral ataksi, intrakardial trombose, bugspytkirtelinfarkt, Addisons sygdom, leverskade (Budd-Chiari syndrom), retinal venetrombose, blødninger i neglelejet og postpartum kardiopulmonalt syndrom.

Laboratoriediagnostik af APS (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) er baseret på påvisning af lupusantikoagulant og bestemmelse af aPL-titere. Parallelt udføres screeningstest på test og normalt plasma (APTT, kaolinplasma-koagulationstid, test med fortyndet Russell-hugormegift, protrombintid med fortyndet tromboplastin), bekræftende test med en blanding af test og normalt plasma (vedvarende hypokoagulation ifølge screeningstest) og testplasma med overskud af kompenserende fosfolipider (normalisering af koagulationstid ifølge screeningstest).

Der er i øjeblikket ingen dokumenteret sammenhæng mellem værdierne af totale antistoffer mod beta2-glycoprotein-1-komplekset med cofaktorproteiner (phosphatidylserin, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamin, phosphatidylcholin, protrombin osv.) og udviklingen af APS. Moderate og signifikante stigninger i IgG- og IgM-klasse ACL og IgG- og IgM-klasse beta2-glycoprotein-1-antistoffer, bestemt i to målinger med et interval på mindst 6 uger (de betragtes som laboratoriekriterier for APS), betragtes som klinisk signifikante.

Hos patienter med APS anbefales det at bestemme niveauet af homocystein, en uafhængig risikofaktor for udvikling af åreforkalkning og trombose (tilbagevendende venøs trombose, slagtilfælde, myokardieinfarkt, carotisarteriesygdom). Det er også muligt at undersøge for tilstedeværelsen af genetisk bestemt og anden erhvervet trombofili for at bestemme risikoen for trombose og dens recidiv.

Instrumentelle metoder omfatter:

• Ultralyd-Doppler-scanning af blodkar og venografi: anvendes til topisk diagnose af venøs og arteriel trombose;
• Doppler-ekkokardiografi: muliggør diagnosticering af ændringer i klapper ved både APS og SLE (Libman-Sachs endokarditis), intrakardiale tromber, tilstedeværelsen og graden af pulmonal hypertension. En væsentlig forskel mellem klapskade og reumatisk valvulitis er fortykkelsen af klappens klaffblad ved APS, der strækker sig til den midterste del og bunden af klappen. Skader på akkordene ved APS er ekstremt usædvanlige;
• radioisotopisk lungescintigrafi og angiopulmonografisk undersøgelse: verifikation af lungeemboli og bestemmelse af behovet for trombolytisk behandling;
• EKG, 24-timers Holter-monitorering (bekræftelse af myokardieiskæmi), blodtryksmonitorering;
• hjertekateterisation og koronarangiografi: indiceret til patienter for at vurdere tilstanden af koronar blodgennemstrømning, samt tilstedeværelsen af aterosklerotiske læsioner i koronararterierne;
• Magnetisk resonansbilleddannelse af hjertet og de store kar: en uundværlig metode til at differentiere intrakardiale tromboser og hjertetumorer (myxom). I nogle tilfælde kan det være en alternativ metode til at studere myokardiets levedygtighed og perfusion;
• Computertomografi, multispiral- og elektronstråletomografi af hjertet: diagnose og kvantitativ vurdering af koronararterieforkalkning som markør for koronar aterosklerose, samt tromber i hjertets kamre.

Behandling antifosfolipid-syndrom

Behandling af antifosfolipidsyndrom (APS) sigter mod at reducere risikoen for at udvikle flere blodpropper. [ 21 ]

På grund af heterogeniteten i mekanismerne for udvikling af antifosfolipidsyndrom findes der i øjeblikket ingen ensartede internationale standarder for behandling og forebyggelse af trombotiske komplikationer, der primært bestemmer prognosen for denne form for hæmatogen trombofili.

Da udviklingen af APS er baseret på trombotisk vaskulopati fra kapillærer til store kar, manifesteret ved tromboser med høj risiko for tilbagefald, bør alle patienter med APS, især med tegn på kardiovaskulær skade, selv i fravær af erhvervede risikofaktorer for trombose, gennemgå profylaktisk antikoagulerende behandling af antifosfolipidsyndrom. Ved udvikling af APS hos patienter med SLE anvendes glukokortikoider og cytostatiske lægemidler i behandlingen sammen med antikoagulerende effekter. Langtidsbehandling med glukokortikoider har dog prokoagulerende aktivitet, dvs. øger risikoen for trombose.

I øjeblikket anbefaler de fleste forfattere, i mangel af kliniske symptomer hos patienter med klappatologi forårsaget af APS, at ordinere antitrombotisk behandling - lave doser acetylsalicylsyre. I tilfælde af tromboemboliske komplikationer hos patienter med skader på klapstrukturer, intrakardiale tromboser, pulmonal hypertension, forstyrrelser i systolisk eller diastolisk funktion af venstre ventrikel, er der behov for mere aktive foranstaltninger for at danne stabil hypokoagulation. Dette kan opnås ved langvarig administration af vitamin K-antagonister. I nærvær af kombinerede former for hæmatogen trombofili (APS + genetisk bestemt), såvel som erhvervede risikofaktorer for trombose, kan profylaktisk antikoagulant behandling være ubestemt, ofte livslang.

Det primære lægemiddel til profylaktisk antikoagulantbehandling er warfarin, et coumarinderivat. Warfarindosis vælges individuelt, som ved andre hæmatogene trombofilier, afhængigt af den standardiserede INR bestemt af protrombintiden, under hensyntagen til følsomheden af den anvendte tromboplastin. Ved akut trombose ordineres warfarin samtidig med heparin i en minimumsdosis, indtil INR når 2,0 en dag før heparinen seponeres. Efterfølgende er de optimale INR-værdier for APS 2,0-3,0 i fravær af yderligere risikofaktorer for trombose og 2,5-3,5 - ved høj risiko for tilbagevendende trombose (tilstedeværelsen af erhvervede og arvelige risikofaktorer for trombose). Hovedproblemet ved langvarig brug af warfarin er risikoen for hæmoragiske komplikationer, som i nogle tilfælde kræver dosisjustering af dette lægemiddel eller seponering af det. Ved APS kan risikoen for warfarin-nekrose (rebound-trombose på 3.-8. dag efter påbegyndt coumarinbehandling også øges, hvilket skyldes trombose i små hudkar. Denne alvorlige komplikation forværres hos patienter med initialt nedsat aktivitet af naturlige antikoagulantia - proteinerne C og S, især på grund af V-Leiden-polymorfien, som bidrog til koagulationsfaktor V's resistens over for aktiveret protein, hvilket endnu engang understreger behovet for målrettet testning for andre trombofilivarianter hos patienter med APS. I tilfælde af påvisning af ovenstående kombinationer af trombofili foretrækkes det at fokusere på administration af lavmolekylære hepariner (LMWH).

Det vigtigste kendetegn ved LMWH er overvægten af fraktioner med en molekylvægt på mindre end 5400 Da og den næsten fuldstændige mangel på stormolekylære komponenter, der er fremherskende i konventionel (ufraktioneret) heparin. LMWH hæmmer overvejende faktor Xa (anti-Xa-aktivitet) snarere end thrombin (anti-IIa-aktivitet), hvilket er grunden til, at den antitrombotiske effekt skyldes svag ankoagulerende aktivitet. Denne egenskab ved disse lægemidler muliggør anvendelse af doser, der effektivt forhindrer venøs trombose og tromboemboliske komplikationer med minimalt udtrykt hypokoagulation (en begrænsende faktor i langvarig behandling af patienter med venøs trombose).

Høj biotilgængelighed (ca. 90%) og gennemsnitlig varighed af den antitrombotiske effekt efter en enkelt injektion (ca. 24 timer) gør det muligt at begrænse en eller to injektioner om dagen og letter brugen af LMWH hos de patienter, der har brug for langvarig tromboseforebyggelse. Den signifikant lavere affinitet af LMWH til blodpladernes antiheparinfaktor bestemmer deres mindre udtalte evne til at forårsage en så formidabel komplikation som heparininduceret trombotisk trombocytopeni.

• Type I heparininduceret trombotisk trombocytopeni (et fald i antallet af blodplader på højst 20%) udvikler sig inden for de første timer eller dage efter administration af hepariner, er normalt asymptomatisk og er ikke en kontraindikation for yderligere behandling.
• Type II heparininduceret trombotisk trombocytopeni er en alvorlig komplikation forårsaget af en immunreaktion som reaktion på administration af heparin, der forekommer med alvorlige hæmoragiske komplikationer, hvilket kræver øjeblikkelig seponering af hepariner og skift til indirekte antikoagulantia.

LMWH, ligesom konventionelle hepariner, er ikke i stand til at trænge ind i fosteret gennem placenta, og dette gør det muligt at bruge dem under graviditet til forebyggelse og behandling af trombose hos gravide kvinder i den komplekse behandling af gestose, spontan abort hos kvinder med genetisk bestemt trombofili og APS.

Alternative behandlinger

Adskillige alternative behandlinger ud over antikoagulant behandling, såsom statiner og hydroxychloroquin (HQ), er blevet beskrevet. HQ har nogle in vitro-effekter, der kan hjælpe i behandlingen af APS, såsom at reducere blodets viskositet og blodpladeaggregering. Derudover kan det have immunologiske effekter, såsom at hæmme intracellulær Toll-lignende receptor (TLR) aktivering, samt reducere produktionen af IL-1, IL-2, IL-6 og TNF-α. [ 22 ] Desuden reducerer HQ endosomal NADPH oxidase 2 (NOX2) aktivering og ekspression i humane navleveneendotelceller (HUVEC'er) stimuleret med TNFα eller serum fra præeklampsi kvinder. Endelig forhindrer det tabet af zonula occludens 1 (ZO-1) protein, hvorved TNFα eller præeklampsi serum-induceret øget HUVEC monolagspermeabilitet reduceres. [ 23 ], [ 24 ]

Aminoquinolinlægemidler har, sammen med antiinflammatorisk aktivitet, immunmodulerende, antiproliferative egenskaber, antitrombotiske og hypolipidæmiske virkninger, hvilket er vigtigt i behandlingen af APS både ved SLE og ved den primære variant. På baggrund af indtagelse af aminoquinolinlægemidler falder hyppigheden af SLE-eksacerbationer og sygdomsaktivitet. Hydroxychloroquin (plaquenil) ordineres i en dosis på 200-400 mg/dag, og i tilfælde af lever- og nyredysfunktion bør dosis reduceres. De mest betydelige bivirkninger af hydroxychloroquin er forbundet med synshandicap; akkommodations- eller konvergensforstyrrelser, diplopi, lægemiddelaflejring i hornhinden, toksisk nethindeskade. Efter behandlingsstart er oftalmologisk overvågning nødvendig hver 3. måned. Derudover bør kliniske og biokemiske blodprøver udføres en gang om måneden til overvågning.

Biologiske stoffer har også fundet deres plads i behandlingen af SLE. Lægemidlet rituximab (kimære monoklonale antistoffer mod CD 20-antigen fra B-celler), der tidligere blev brugt til behandling af lymfomer og leddegigt, har også vist sig effektivt hos patienter med høj SLE-aktivitet ved katastrofal APS.

De foretrukne lægemidler til behandling af arteriel hypertension og kredsløbssvigt hos patienter med APS er ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere.