Antiepileptiske lægemidler

Hydantoiner

Hydantoiner er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en phenolisk ring bundet til en femledet ring, der består af alternerende keto- og nitrogrupper i fire hjørner. Udskiftning af sidekæderne knyttet til det femte nitrogenatom, der danner nitrogenatomet (placeret mellem de to ketogrupper) har en signifikant virkning på forbindelsens farmakologiske aktivitet. Foruden phenytoin anvendes de andre tre hydantoiner som anti-epileptika. Den første af disse, 5-ethyl-5-phenylhydantoin, optrådte før phenytoin. Hans antikonvulsive og beroligende virkninger blev anvendt til behandling af ekstrapyramidale lidelser. Den høje forekomst af narkotikaallergi begrænsede imidlertid dets anvendelse.

Phenytoin

Phenytoin blev indført i klinisk praksis i 1938 som det første ikke-sedative antiepileptiske middel. Dens antikonvulsive virkning blev bekræftet i forsøgsdyr ved anvendelse af modellen for maksimal elektrisk stød. Phenytoin er for tiden det mest anvendte lægemiddel i USA til behandling af delvise og sekundært generaliserede anfald.

Phenytoin har flere anvendelsespunkter i centralnervesystemet. Den endelige virkning er at begrænse spredningen af epileptisk aktivitet fra stedet for sin primære generation i cerebral cortex og for at reducere den maksimale epileptiske aktivitet. Fenytoin's evne til at blokere anfald i forsøgsdyr med maksimal elektrochok gør det muligt at forudsige dets effektivitet i delvise og sekundært generaliserede anfald. Samtidig er phenytoin ikke i stand til at blokere anfald forårsaget af pentylentetrazol, som korrelerer med ineffektiviteten i fravær.

Phenytoin blokerer udviklingen af post-tetanisk potentiering - en forøgelse af neuronsystemernes aktivitet efter højfrekvent stimulering. Post-tetanisk potentiering er relateret til neuronernes plasticitetsprocesser, som er et vigtigt træk ved disse celler; men samtidig kan det deltage i forstærkningen og formidlingen af epileptiske udledninger. Det antages, at phenytoin blokerer post-tetanisk potentiering, forhindrer indtrængen af calciumioner i neuronen eller øger den refraktære periode af neuronernes natriumkanaler. Sidstnævnte virkning synes at være nøglen i fenytoins virkning, da det viser sig, at det svækker langvarige højfrekvente udledninger i flere neuronale systemer.

Selv om phenytoin ikke påvirker amplituden eller konfigurationen af individuelle handlingspotentialer, reducerer den den hastighed, hvormed neuroner genererer aktionspotentialer som reaktion på korte perioder med depolariserende stimulering. Denne effekt er forbundet med blokaden af natriumkanaler i neuroner, forekommer kun i depolariserede celler og er blokeret ved hyperpolarisering. Virkningsmekanismen af phenytoin er således sandsynligvis at stabilisere den inaktive tilstand af natriumkanalerne af neuroner. Denne effekt afhænger af cellens aktivitet og observeres ikke i neuroner, der ikke tilhører kategorien hurtig udladning.

Phenytoin undertrykker også synaptisk transmission, der hæmmer frigivelsen af visse neurotransmittere, sandsynligvis på grund af blokaden af calciumkanaler af L-typen i de presynaptiske nerveender. I terapeutiske koncentrationer har phenytoin også en virkning på calciumregulerende systemer i hjerneceller under anvendelse af calmodulin.

Phenytoin er fortsat en populær behandling for delvise og sekundært generaliserede anfald, på trods af at det forårsager en række bivirkninger, som kan opdeles i dosisafhængig, idiosynkratisk og kronisk.

Dosisafhængige toksiske virkninger er hovedsageligt forbundet med virkningerne af phenytoin på centralnervesystemet og skyldes sandsynligvis dets evne til at blokere hurtigt afgivne neuroner. Mange celler i hjernen udledes normalt ved hurtige impulsimpulser og følgelig er følsomme for virkningen af phenytoin ved dets terapeutiske koncentration i blodet. Således er de vestibulære kerne, der reagerer på hurtige ændringer i balance og kropsholdning, et eksempel på et sådant system. Virkningen af phenytoin på disse celler kan forklare udviklingen af ataxi. Da oculomotor centre i broen også bestå af en hurtig afladning neuron understøtter excentrisk synsretning mod modstanden fra de elastiske kræfter af øjenhulerne, svækkelsen af hurtige bit i dette system fører til fremkomsten af nystagmus. Søvnighed, forvirring og svimmelhed er andre dosisrelaterede bivirkninger af phenytoin. Disse bivirkninger kan observeres med den terapeutiske koncentration af lægemidlet i blodet (10-20 μg / ml) og selv ved en lavere koncentration (hos patienter overfølsomme for disse bivirkninger eller samtidig med flere lægemidler). Ataxi, dysartri, døsighed, forvirring og nystagmus forekommer oftere, hvis koncentrationen af lægemidlet i blodet stiger til 20-40 μg / ml. Meget høje koncentrationer i blodet (normalt over 40 μg / ml) forårsager alvorlig encefalopati med udviklingen af oftalmoplegi, undertiden komabevidsthed.

Ekstrapyramidale komplikationer ved brug af phenytoin forekommer ikke ofte, selv om de nogle gange er meget alvorlige. De kan tage form af dystoni, choreoathetosis, tremor eller asterixis. Lignende effekter kan være både idiosynkratiske og dosisafhængige, da et fald i dosis i nogle tilfælde fører til regression af hyperkinesis.

Påvirkningen af phenytoin på kognitive funktioner tiltrækker særlig opmærksomhed. Selvom det generelt er anerkendt, at det har mindre effekt på kognitive funktioner end barbiturater, er der ingen konsensus om, at det forstyrrer kognitiv funktion mere end carbamazepin. Selvom de indledende data viste fordelene ved carbamazepin, viste efterfølgende analyse, at begge lægemidler med sammenlignelige koncentrationer i blodet havde omtrent lige virkninger på kognitiv ydeevne.

Eftersom phenytoin virkning på atrioventrikulær ledning og ventrikulær automatik, under hurtig parenteral indgivelse kan svække udviklingen af hjertefrekvens og arteriel hypotension, selvom nogle af disse virkninger uden tvivl forbundet med virkningen af propylenglycol, der tjener som opløsningsmiddel. Selvom de dosisafhængige virkninger på den gastrointestinale kanal er sjældne, nogle patienter, der tager lægemidlet observeret kvalme, opkastning, epigastrisk ubehag, fald eller stigning i kropsvægt.

Mest bemærkelsesværdigt idiosynkratiske reaktioner, mens du tager phenytoin - en allergi, som normalt manifesterer sig ved hududslæt ligner mæslinger udslæt. Mere alvorlige kutane komplikationer, når tager stoffet - ekfoliativny dermatitis, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse - forekomme med en frekvens på 1 til 10-50 tusind feber, arthralgier, kan der opstå lymfadenopati og influenzalignende symptomer alene eller i kombination med hududslæt .. Lymfadenopati kan være så alvorlig, at det forårsager mistanker om tilstedeværelsen af lymfom.

Phenytoin metaboliseres i leveren, og hepatotoksicitet kan forekomme ved både akut og langvarig administration. En lille stigning i aspartataminotransferase (ACT) og alaninaminotransferase (ALT) observeres hos ca. 10% af patienterne. Selv om tegn på kolestase med en lille stigning i niveauet af alkalisk phosphatase observeres hyppigt, er en stigning i serum-bilirubinniveauet relativt sjældent. Induktion af enzymet gamma-glutamyltranspeptidase, der tilhører cytokrom P450-systemet, kan observeres ved subakut eller kronisk indgift af phenytoin, men indikerer ikke leverskade. Beslutningen om at afbryde phenytoinbehandling kan laves ud fra det kliniske billede og dataene på niveauet af leverenzymer i dynamik og ikke på basis af en enkelt undersøgelse af aktiviteten af et af enzymerne.

Uønskede hæmatologiske reaktioner med phenytoin er relativt sjældne, men kan være alvorlige og endog dødelige. Blandt disse komplikationer er leukopeni, thrombocytopeni, agranulocytose, dissemineret intravaskulær koagulation og isoleret aplasi af det røde blod kim. Med langvarig administration af phenytoin forekommer der i nogle tilfælde makrocytose og megaloblastisk anæmi, som regresserer, når folsyre tages. Phenytoin kan også forårsage immunologiske ændringer er karakteristiske for lupus syndrom med forøgede niveauer af antinukleare antistoffer såvel som interstitiel nefritis, polyarteritis nodosa og andre manifestationer af immun dysfunktion. Phenytoin nedsætter lejlighedsvis niveauet af immunglobuliner i serum.

Muligheden for kroniske toksiske virkninger begrænser anvendelsen af phenytoin, med største bekymring er en kosmetisk defekt. Phenytoin forårsager spredning af det subkutane væv, hvilket fører til fortykkelse af huden på næsen, brutalitet af ansigtstræk, gingival hyperplasi (som undertiden kræver kirurgisk korrektion af ortodontisk indgriben), hårvækst i ansigtet og torso. Hyperplasi af tandkød forekommer hos 25-50% af patienterne, især med dårlig mundhygiejne, selvom den kosmetiske defekt er mere synlig hos kvinder og børn. Spredning af bindevæv forårsager lejlighedsvis Dupuytren's kontraktur, Peyronies sygdom og lungefibrose.

Phenytoin kan også forårsage polyneuropati, sædvanligvis manifesteret af tabet af akillereflekser og en lille afmatning i excitationen af perifere nervefibre. Klinisk signifikant neuropati med udviklingen af svaghed og følsomhedsforstyrrelser, når der tages phenytoin, opstår sjældent.

Når langvarig administration af phenytoin rahitopodobnyh kan udvikle en tilstand associeret med forringet omdannelse af vitamin D-precursorer i en metabolisk aktiv form. Selvom næsten halvdelen af de patienter, der fik phenytoin i et par år, udvikle væsentlige ændringer i knogledensitet og serumniveauer af 25-hydroxycholecalciferol, knoglebrud eller ossalgia sjældent observeret. Ikke desto mindre anbefaler nogle læger at tage D-vitamin samtidigt med phenytoin.

Administration af phenytoin ofte lider og funktionen af det endokrine system, fordi stoffet grad bundet til serumproteiner, hvilket øger clearance af skjoldbruskkirtelhormoner. Selvom de fleste patienter har euthyroidisme og et normalt niveau af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, udvikler nogle hypothyroidisme. Phenytoin kan også forstyrre insulinsekretion hos patienter, der er udsat for udvikling af diabetes, og i ekstreme tilfælde kan udløse udviklingen af hyperglykæmi. Phenytoin er også i stand til at øge koncentrationen af ACTH og cortisol blod, reducere frigivelsen af antidiuretisk hormon, luteiniserende hormon sekretion stigning og forbedre metabolismen af testosteron og østradiol. Disse virkninger, såvel som virkningen på epileptiske udledninger, kan påvirke de fysiologiske processer, der ligger til grund for seksuel aktivitet.

Ved langvarig behandling med phenytoin udvikler cerebellær atrofi ofte med et fald i antallet af Purkinje celler. Spørgsmålet diskuteres bredt, om denne atrofi skyldes anfald eller selve lægemidlet. Tilsyneladende bidrager begge faktorer til dette, da det viser sig at ved langvarig administration forårsager lægemidlet cerebellær atrofi hos raske hunde. Den kliniske betydning af dette fænomen forbliver uklart.

Føtal hydantoin syndrom er polymorfe manifestationer: hareskår, ganespalte, hypertelorism, fejl i atrial og ventrikulær septumdefekter anomalier udvikling af skelettet og centralnervesystemet, hypospadi, misdannelser af tarmen, forsinket udvikling, hypoplasi af fingrene og mønster eller dem hud, mental underudvikling. Dette syndrom bør kaldes føtalt krampestillende syndrom, som mange nyfødte lider de oplevede i utero virkninger af en række anti-epileptiske lægemidler.

Phenytoin er tilgængelig som et frit syre- eller natriumsalt. Den mest almindeligt anvendte form - dilantin - findes i form af kapsler indeholdende 30 og 100 mg phenytoin natrium. Den sidste dosis svarer til 92 mg fri syre. Andre former for natriumphenytoin, herunder tabletter indeholdende 50 mg af lægemidlet (Dilatin Infatab) og generiske former af lægemidlet har en kortere halveringstid end det konventionelle dilantin. Phenytoin frigives og suspensionens form til oral indgivelse, fordi den absorberes godt på denne måde at administrere (halv elimineringstid i dette tilfælde er ca. 22 timer). Mere end 95% af den absorberede phenytoin metaboliseres i leveren, hovedsageligt ved glukuronisering. Metabolismen af phenytoin tilvejebringes hovedsageligt af CYP2C-isoenzymet af P450-familien af enzymer.

Den terapeutiske koncentration af phenytoin i blodet er sædvanligvis 10-20 μg / ml. Et vigtigt træk ved metabolismen af phenytoin er ikke-lineær kinetik: ved at øge dosis modtages inde i en lineær stigning i serum koncentration af lægemidlet forekommer i et relativt snævert interval, så selv en lille forøgelse i dosis fører til en kraftig stigning i blodet. Dette fænomen skyldes det faktum, at leveren ikke længere er metabolisere phenytoin med en hastighed proportional med koncentrationen i serum (første ordens kinetik), og begynder at metabolisere det med en konstant hastighed (nulte ordens kinetik). Når niveauet af lægemiddel i blodet når den nedre grænse for det terapeutiske område, bør yderligere forøgelse af dosen udføres 1 gang om ugen i højst 30 mg - for at undgå alvorlige manifestationer af toksicitet.

Phenytoin binder intenst til serumproteiner, især albumin, hvor ca. 10% af den totale mængde er fri. Da kun ubundet phenytoin trænger ind i blodhjernebarrieren, kan ændringer i binding til serumproteiner påvirke lægemidlets virkning. Dette bliver særlig vigtigt i visse situationer, for eksempel hypoproteinæmi på grund af underernæring eller kroniske sygdomme, samt ændringer i serumproteiniveauer under graviditeten. Selv om den totale serumkoncentration af phenytoin falder under graviditeten, kan niveauet af fri phenytoin forblive den samme.

Phenytoin findes i næsten alle kropsvæsker, herunder cerebrospinalvæske, spyt (som kan tjene som kilde til måling af koncentrationen af fri phenytoin), modermælk, galde. På grund af dets høje opløselighed i lipider er phenytoin koncentreret i hjernen, og dens koncentration i hjernen kan være 100-300% af den samlede koncentration i serum.

Phenytoin interagerer med en række andre lægemidler. Så det kan påvirke absorption, binding til serumproteiner, stofskifte, farmakodynamik af andre lægemidler eller for at opleve den tilsvarende indflydelse af andre lægemidler.

Interaktionen mellem antiepileptika er kompleks og variabel. F.eks. Inducerer phenobarbital hepatiske enzymer, der metaboliserer phenytoin, men samtidig forskyder phenytoin fra binding til serumproteiner og konkurrerer med det for metaboliserende enzymer. Følgelig kan koncentrationen af phenytoin samtidig med samtidig administration af phenobarbital øges og falde. Interaktionen mellem phenytoin og carbamazepin eller valproinsyre er også variabel, men phenytoin øger i de fleste tilfælde metabolismen af andre stoffer, hvilket kræver en stigning i dosis. Tværtimod hæmmer carbamazepin metabolismen af phenytoin, hvilket øger koncentrationen i serum. Interaktionen mellem phenytoin og primidon er endnu mere kompleks. Phenytoin reducerer koncentrationen af mest primidon i serum, men øger koncentrationen i blodet af metabolitten - phenobarbital. Mens felbamat og topiramat øger niveauet af phenytoin i serum, vil vigabatrin reducere koncentrationen i blodet. Disse ændringer sker normalt inden for 10-30%.

Phenytoin er indiceret til delvis og sekundært generaliserede anfald, herunder epileptisk status. Denne liste omfatter fokalmotor, fokal sensoriske, komplekse partielle og sekundært generaliserede tonisk-kloniske anfald. Phenytoin er egnede til behandling af primære generaliserede tonisk-kloniske anfald, men med absencer, myokloniske anfald og atoniske det normalt ineffektiv. Med epileptisk status kan phenytoin administreres intravenøst i en indladningsdosis på 18-20 mg / kg. Men i dette tilfælde administreres fortrinsvis fosfentoin, i en startdosis på -18-20 mg / kn I andre situationer, hvor det terapeutiske blodkoncentration at nå for en dag, indgives lægemidlet i en startdosis på 400 mg tre gange om dagen. Risikoen for bivirkninger fra mavetarmkanalen, særlig høj i patienter, der ikke tidligere er behandlet med phenytoin, sædvanligvis foreskrevne grænser i en enkelt dosis på 500 mg mængde. I mindre hastende tilfælde starter phenytoinbehandling i en dosis på 300 mg / dag (eller 3-5 mg / kg). Da halveringstiden for lægemidlet er 22 timer, sikrer denne dosis en ligevægtstilstand inden for 5-7 dage. Selvom dilantinkapsler kan tages en gang om dagen, kan andre former for phenytoin kræve dobbelt indtagelse afhængigt af forskellene i biotilgængelighed. Phenytoin kan dosis øges til 100 mg per uge til opnåelse af en terapeutisk virkning eller toksisk virkning eller opnå den anbefalede terapeutiske område 10-20 pg / ml. Efter det terapeutiske dosisinterval stige yderligere, samtidig udføres ikke mere end 30 mg, at undgå at falde i den ikke-lineære del af kurven metaboliske og den dermed forbundne risiko for pludselig forekomst af toksiske virkninger. Kapsler indeholdende 50 mg stof med en enkelt optagelse sikrer sædvanligvis ikke den terapeutiske koncentration af lægemidlet i løbet af dagen. Suspension af phenytoin til oral indgivelse indeholder 125 mg aktivstof i en 5-millimeter måleske og 0,6% alkohol. En suspension indeholdende 5 mg 30 mg af lægemidlet fremstilles også. Da børnets stofskifte er hurtigere end hos voksne, er det i denne alder tilrådeligt at tage stoffet to gange om dagen.

Når det indgives intravenøst, kan phenytoin ikke blandes med glucose, hvilket reducerer dets opløselighed. Indgivelseshastigheden må ikke overstige 50 mg pr. Minut. Under og efter indgift skal blodtryk og ledningstilstand i hjertet overvåges for at reagere rettidigt mod krænkelse af hjertets ledning eller blodtryksfald. Dagligt indtag af phenytoin er muligt i årtier. Med langvarig optagelse forbliver det et effektivt og godt tolereret stof. Nogle patienter tager phenytoin i mere end 50 år. Selvom lægemidlets effektivitet generelt er bevaret, har individer tachyphylaxis. Tilbagetrækningen af lægemidlet udføres gradvist inden for 1-3 måneder, hvis bivirkningerne ikke kræver en hurtigere ophør af lægemidlet.

Behandling med phenytoin anbefales at begynde med en dosis på 3-7 mg / kg pr. Dag, oftest 5 mg / kg / dag (i den gennemsnitlige voksen - 300 mg / dag). Denne dosis er normalt ordineret i 1-2 delte doser. Til behandling kan der anvendes langtidsvirkende kapsler indeholdende 100 mg og 30 mg aktivstof eller en suspension indeholdende 125 mg eller 30 mg aktivstof i 5 ml. Når du tager generik eller former med en kort handling, skal den daglige dosis ordineres i 2-3 doser. Phenytoin til parenteral administration er tilgængelig som en opløsning indeholdende 50 mg / ml phenytoinnatrium i ampuller eller 2 ml hætteglas. Phenytoinnatrium til parenteral indgivelse kan ikke administreres intramuskulært på grund af irriterende virkninger på vævet.

Fosphenytoin

Phosphenytoin er en phosphatester af phenytoin, som opløses lettere end moderforbindelsen. Fosphenytoin spaltes af phosphataser i lungerne og blodkarrene til dannelse phenytoin, med en halveringstid på 10 min Eftersom fosphenytoin mere opløselige i vandige opløsninger end phenytoin, det, i modsætning phenytoin, kræver ikke tilstedeværelse af propylenglycol og ethanolamin til stabilisering opløsning. Det foreslås, at nogle af bivirkningerne af intravenøst administreret phenytoin er forbundet med disse opløsningsmidler.

Phosphenytoin forårsager mindre smerte og irritation på injektionsstedet end intravenøs phenytoin. Desuden forårsager fosphenytoin, tilsyneladende i mindre grad end phenytoin, arteriel hypotension, hjerterytmeforstyrrelse og vævsnekrose, når det rammer beholderen. Disse fordele er bevist ved kliniske forsøg og klinisk erfaring.

Selv om phosphenytoinmolekylet er 50% tungere end phenytoinmolekylet, anses det, at doserne af phenytoin og phosphenytoin er ækvivalente. Derfor giver administrationen af 1000 mg phosphenytoin den samme koncentration af phenytoin i serum som administration af 1000 mg phenytoin. Phosphenytoin kan administreres sikkert med en hastighed på 150 mg pr. Minut, det vil sige tre gange hurtigere end phenytoin. Som følge heraf bliver introduktionen hurtigere, og mere gunstige bindingsegenskaber tilvejebringes til proteinerne, hvorved niveauet af fri phenytoin i blodet med administration af phosphenytoin stiger så hurtigt som når phenytoin administreres. Derudover kan phosphenytoin også indgives intramuskulært.

Bivirkningerne af phosphenytoin er stort set de samme som phenytoin, men synes at være mindre udtalte. En undtagelse er kløen i ansigtet, stammen eller kønsorganerne forbundet med hurtig administration af phosphenytoin, hvilket sandsynligvis skyldes dannelsen af myresyre under stofskiftet. Andre vigtige problemer forbundet med anvendelsen af phosphenytoin er de højere omkostninger ved lægemidlet (sammenlignet med phenytoin) og dets begrænsede tilgængelighed. Derudover er der risiko for fejl: phenytoin kan forveksles med phosphenytoin, hvilket kan føre til en meget hurtig og potentielt farlig intravenøs injektion af phenytoin.

Dette er

Det er blevet brugt siden 1956. Det anvendes normalt i situationer, hvor phenytoin var effektiv, men på grund af den toksiske virkning blev dets yderligere administration umulig. Det forårsager næsten aldrig kosmetiske defekter og i mindre grad forårsager ataksi end phenytoin. Til manglerne af etotoin er en kort periode med halv eliminering, hvilket kræver at tage lægemidlet 3-4 gange om dagen og tilsyneladende en lavere effekt end phenytoin. Det fås i tabletter på 250 og 500 mg. Ved virkningsmekanismen er det sandsynligvis ligner phenytoin. Behandlingen begynder med en dosis på 250 mg 4 gange dagligt (1 g / dag) eller daglig ændring af 100 mg phenytoin til 250-500 mg etotoin. Doseringen af etotoin kan øges med 250-500 mg en gang om ugen inden virkningen eller udseendet af uacceptable bivirkninger påbegyndes. Den totale dosis kan nå 2-3 g / dag. Den terapeutiske serumkoncentration er sædvanligvis 15-45 μg / ml. Det forårsager de samme bivirkninger som phenytoin, men deres sandsynlighed er lavere. Den eneste relativt unikke bivirkning af etotoin er forvrængningen af visuel opfattelse, udtrykt i den øgede lysstyrke af opfattet lys. Hyperplasi af tandkød og kosmetiske forandringer forårsaget af phenytoin, når phenytoin er erstattet med ethytoin, kan komme tilbage.

Et andet klinisk vigtigt hydantoin er mefenitoin, 3-methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Den terapeutiske virkning har en aktiv metabolit af mephenitin - 5-phenylgilantoin, dannet ud fra mephenytoin ved demethylering. På egenskaberne af mephenytoin ligner hydantoiner og barbiturater og er aktiv både på modellen for maksimal elektrisk stød og på modellen af pentylengetrazol anfald i forsøgsdyr. Indført i 1945, bruges det til at behandle delvise og sekundært generaliserede anfald. Mephenytoin er tilgængelig i tabletter på 100 mg. Den daglige dosis varierer fra 200 til 800 mg. Da den aktive metabolit af mephenitoin har en halv eliminationsperiode på ca. 3-6 dage, ordineres den 1 gang om dagen. Selvom effektiviteten af mephenytoin i partielle og sekundært generaliserede anfald er uden tvivl, gælder den ikke for valgfrie stoffer på grund af toksicitet. Sammenlignet med phenytoin forårsager mephenitoin ofte udslæt, lymfadenopati, feber, alvorlige og endog dødelige hæmatologiske komplikationer.

Barbituratı

Introduceret i klinisk praksis i 1912 var phenobarbital i flere årtier det mest anvendte antiepileptiske lægemiddel. I øjeblikket er han stadig det foretrukne stof for visse typer af anfald i lande, hvor omkostningerne og brugervenlighed af antiepileptika er de vigtigste prioriteter. US ansøgning phenobarbital faldet som følge af udtalt beroligende effekt og negativ virkning på den kognitive funktion. Fenobarbital er kemisk 5-ethyl-5-phenylbarbitursyre. På grund af forskelle i fysiske og kemiske egenskaber er virkningen af forskellige barbiturater meget forskellige. Barbiturater med en virkningsvarighed (såsom phenobarbital) er antiepileptika, mens de korttidsvirkende barbiturater (såsom thiopental og methohexital) relativt ineffektive i epileptiske anfald og endda kan forstærke epileptiform aktivitet. Phenobarbital og primidon er de to barbiturater, der er mest anvendt til behandling af epilepsi.

[1], [2], [3], [4]

Phenobarbital

Phenobarbital er aktiv i en række eksperimentelle modeller for epilepsi, herunder maksimalt elektrochok model og pentilentetrazolovyh anfald. Selvom forsøg i dyremodeller har vist, at phenobarbital bredere aktivitetsspektrum end phenytoin og carbamazepin, klinikken fenorbarbital er mest nyttig, når de samme former for angreb, at disse lægemidler, nemlig på partielle og sekundært generaliserede anfald.

Phenobarbital forbedrer GABA-receptor-medierede hæmmende postsynaptiske potentialer, hvilket øger varigheden af åbningen af receptorchloridkanalerne som reaktion på virkningen af GABA. Ud over at øge hæmmende postsynaptiske potentialer phenobarbital dæmper excitatoriske reaktion på glutamat i neuronale kulturer, blokke neuronale udladninger hurtigere (sandsynligvis ved at virke på natriumkanalerne), blokeret i visse situationer, indtrængning af calciumioner ind i neuroner.

Phenobarbital absorberes godt efter indtagelse eller intramuskulær injektion. Det terapeutiske niveau af phenobarbital i blodet ligger fra 5 til 40 μg / ml, men ligger oftest i området fra 10 til 30 μg / ml. Ca. 45% af phenobarbital i blodet er forbundet med serumproteiner, men kun en fri fraktion (55%) kan trænge ind i hjernen. Phenobarbital metaboliseres af det hepatiske cytochrom-P450 enzymsystem. Selvom phenobarbital inducerer mikrosomale leverenzymer, resulterer dette ikke i signifikant autoinduktion. En stor andel (25%) af uændrede phenobarbital elimiruetsya nyrer, bliver resten metaboliseres i leveren, fortrinsvis dreje ind beta-hydroxy phenobarbital. Eliminering af phenobarbital og dets metabolitter er lineær, hvor lægemidlet eliminationshalveringstid varierer fra 72 til 120 timer. Nyfødte eliminationshalveringstid kan nå 150 timer, efterhånden afkortning i de første leveår. På grund af den lange periode med halv elimination kan phenobarbital administreres en gang om dagen, og intet andet end vanevægt er dikteret af henstillingen om at tage det tre gange. Strukturelle formel en gang dagligt. Hvis behandlingen ikke påbegyndes med en ladning af phenobarbitaldosis, kræver det at opnå en ligevægtskoncentration af lægemidlet i serum flere ugers administration.

Tilsætning af valproinsyre niveau stiger hurtigt phenobarbital blod med 20-50%, mens den samtidig modtagelse af phenytoin har på koncentrationen af phenobarbital varierende effekt blod. Carbamazepin, topiramat og benzodiazpiny normalt ikke påvirke niveauet for phenobarbital i blodet. Eftersom phenobarbital inducerer hepatiske mikrosomale enzymer, metabolisk transformation af andre antiepileptika phenobarbital tilsætning fremskyndes. Selvom phenytoin, phenobarbital øger metabolisme, kan serum hydantoin ikke ændres, da begge lægemidler konkurrere om de samme metaboliske veje. Phenobarbital kan forårsage et mindre fald i koncentrationen af carbamazepin blod, variable ændringer i niveauet carbamazepin-10,11-epoxid metabolit og minimalt reducerer blodets indhold af valproinsyre. En række lægemidler kan påvirke phenobarbital i blodet, herunder propoxyphen og phenothiaziner, som øger koncentrationen af barbiturat i blod. Omvendt kan phenobarbital reducere koncentrationen af theophyllin i blodet, tetracycliner, coumadin, phenothiaziner, vitamin D. Lide carbamazepin og phenytoin, phenobarbital reducere niveauet af endogent estrogen - dette fører til den kendsgerning, at lave doser orale svangerskabsforebyggende midler kan miste effektivitet. I kombination med andre sedativer og hypnotika, herunder alkohol og benzodiazepiner, kan phenobarbital forårsage livstruende depression af åndedræt.

Phenobarbital anvendes til akut og kronisk behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald. Selv om det også er nyttigt til primære generaliserede tonisk-kloniske anfald, atoniske anfald, fravær og myokloniske anfald, er disse effektiviteter i disse tilfælde mere variable. For at skabe en terapeutisk lægemiddelkoncentration i blodet bør den daglige dosis phenobarbital hos voksne være 1-1,5 mg / kg, hos børn 1,5-3,0 mg / kg. Ved epileptisk status kan phenobarbital administreres intravenøst ved en dosis på 18-20 mg / kg med en hastighed på ikke over 100 mg / min. Hvis indlæsningsdosis ikke påføres, nås ligevægtskoncentrationen af lægemidlet i blodet efter mange uger.

Phenobarbital er lige så effektiv som phenytoin og carbamazepin at kontrollere partielle anfald og kan tjene som et stof valg i tilfælde af epileptiske anfald hos spædbørn, samt feberkramper hos børn. I sidstnævnte tilfælde fører phenobarbital imidlertid ofte til udvikling af hyperaktivitet og indlæringsvanskeligheder.

En af de vigtigste dosisafhængige bivirkninger af phenobarbital er døsighed. Sedation er mest udtalt i de første 1-2 måneder af behandlingen. Patienter, der tager phenobarbital i årevis, ofte overset sedation og træthed, så længe præparatet er gradvist annulleret. Andre bivirkninger forårsaget af lægemidlet på CNS - ataksi, dysartri, svimmelhed, nystagmus, kognitiv svækkelse - er relativt almindelige, især på baggrund af en høj koncentration af lægemidlet i blodet.

Hos børn og ældre tager phenobarbital, undertiden er der paradoksal hyperaktivitet, ikke sedation. Hos alle patienter med brug af phenobarbital kan der forekomme nogle manifestationer af depression, hvilket øger risikoen for selvmordsforanstaltninger.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med at tage phenobarbital omfatter overfølsomhed, udslæt og ikke ofte hæmatologiske og hepatiske komplikationer. Hos mænd, der tager phenobarbital, kan seksuelle funktioner overtrædes, og hos kvinder kan seksuel lyst falde. Nekrose i leveren, kolestasen og gastrointestinale sygdomme er sjældne.

Pentobarbital-induceret forøgelse af levermikrosomale enzymaktivitet kan påvirke vitamin D-metabolisme, hvilket fører til osteomalaci, samt forårsage folatmangel og megaloblastisk anæmi. Endvidere kan langvarig brug af phenobarbital inducere proliferation af bindevæv, selv om en kosmetisk defekt normalt ikke sker så mærkbar som når man tager phenytoin. Proliferation af bindevæv induceret ved administration af phenobarbital kan føre til udvikling af Dupuytrens kontraktur i børster, Peyronies sygdom, syndrom "frosset" skulder, diffuse smerter i leddene i nærvær eller fravær af palmar fibromatose (Ledderhouza syndrom).

Phenobarbital har en negativ effekt på kognitiv funktion, og denne effekt kan fortsætte, selv efter at lægemidlet er ophørt. Farwell (1990) fandt, at hos børn, der tager phenobarbital, er intelligensfaktoren (IQ) 8,4 point lavere end i kontrolgruppen, og 6 måneder efter lægemiddeludtag er det 5,2 point lavere end i kontrol.

Mens phenobarbital anbefales af American College of Obstetrik og Gynækologi til behandling af epilepsi under graviditeten, at alt for få beviser tyder på, at i denne situation er det mere sikkert end de fleste andre anti-epileptiske midler. Optagelse phenobarbital under graviditet er forbundet med fremkomsten af føtale misdannelser, herunder traheoezofagalnyh fistula, hypoplasi af tyndtarmen og lunge abnormaliteter fingre, ventrikelseptumdefekter, hypospadi, meningomyelocoele, mental retardering og mikrocefali. Der er ingen direkte beviser for, at disse misdannelser forbundet med at tage phenobarbital - disse kan tilskrives andre samtidige antiepileptika, epilepsi selv eller andre beslægtede sygdomme.

Phenobarbital og andre midler til at inducere leverenzymer (fx phenytoin ikarbamazepin), fremskynde metabolismen af koagulationsfaktorer, herunder prothrombin, hvilket fører til blødningskomplikationer hos nyfødte. Disse komplikationer kan forhindres ved valget af den fremtidige mor til vitamin K i en dosis på 10 mg oralt en uge før levering. Da den præcise fødselsdato ikke kan forudsiges, bør vitamin K tages efter den 8. Måned af graviditeten.

Phenobarbital er tilgængelig i tabletter på 15, 30, 60 og 100 mg. Når du tager phenobarbital, skal du være særlig forsigtig, fordi tabletter med forskellige doser af patienter ofte opfattes som de samme "små hvide piller" og kan fejlagtigt tage en pille med en anden dosis. Hos en voksen er behandlingen normalt startet i en dosis på 90-120 mg pr. Dag (hvis den ikke tages i en dosis). Selv om 100 mg tabletter er mere hensigtsmæssige, er det bedre at tage 3-4 tabletter på 30 mg ved behandlingens begyndelse: dette letter en gradvis titrering af dosis. Tabletter på 15 mg kan være nyttige til en tynd titreringsdosis eller til gradvis tilbagetrækning af phenobarbital, som kan vare i flere måneder, hvis en alvorlig bivirkning ikke kræver en hurtigere tilbagetrækning af lægemidlet. Phenobarbital til intravenøs administration er tilgængelig i flere doser. Intravenøst bør lægemidlet indgives med en hastighed på ikke over 100 mg / min, mens muligheden for respirationsdepression og hjerteaktivitet bør overvejes. Nogle phenobarbitalpræparater til parenteral administration indeholder propylenglycol, en ingrediens, som irriterer væv.

Primidon

Det er en 2-deoxy-analog af phenobarbital. Det er effektivt i epileptiske anfald, sandsynligvis på grund af dets to aktive metabolitter - phenyethylmalonsyre (FEMC) og phenobarbital. Under eksperimentelle forhold er primidon ikke ringere i effektiviteten af phenobarbital på modellen af anfald forårsaget af maksimal elektrochok, men mindre effektiv i anfald induceret af pentylentetrazol. Samtidig har den en fordel over phenobarbital i modeller af myoklonisk epilepsi.

Primidon og FEMC er relativt få levende forbindelser med en halv eliminationsperiode på 5-15 timer. Ca. Halvdelen af dosen af primidon udskilles uændret af nyrerne. At opnå ligevægtskoncentrationen af phenobarbital i serum synes at svare til starten af den terapeutiske virkning af primidon. Primodon absorberes godt, når det tages oralt. Ca. 25% binder sig til serumproteiner. Primodon interagerer også med andre lægemidler, som phenobarbital.

Primidone anvendes til behandling af partielle anfald, sekundære generaliserede anfald og myoklone anfald til tider. Selv i de fleste komparative studier af effektiviteten af helt lige mellem de primidon og phenobarbital, patienter, der tager primidon, ofte droppede ud af studiet end patienter behandlet med phenobarbital, carbamazepin og phenytoin. Grunden til dette er, at samtidig med at primidon bivirkninger (døsighed, kvalme, opkastning, svimmelhed) optræder langt hyppigere, især i den første uge af behandlingen. Patienter, der fortsatte som modtager primidon mere end 1 måned, droppede ud af undersøgelsen ikke mere end når andre midler. I denne periode var der ingen signifikante forskelle mellem lægemidlet hvad angår hyppighed af bivirkninger og effekt. Ca. 63% af patienterne behandlet med primidon, var der ingen anfald efter 1 års behandling - til sammenligning: anfald fuldstændig regression i 58% af patienterne behandlet med phenobarbital, 55% af patienterne behandlet med carbamazepin, og 48% af patienterne, som fik phenytoin.

Et vigtigt træk ved anvendelse af primidon er behovet for langsom titrering af dosis. Hos nogle patienter allerede efter modtagelse af den første dosis udvikles den skarpe døsighed. Alvorlig døsighed kan vare i flere dage. I denne henseende er behandling tilrådeligt at starte med en forsøgsdosis på 50 mg. Hvis patienten tager denne dosis, kan han få den næste dosis - 125 mg, som skal tages om natten i 3-7 dage. Derefter øges dosis med 125 mg hver 3-7 dage. Den effektive dosis hos voksne er normalt 250-500 mg 3 gange om dagen. I betragtning af den korte halveringstid af primidon og dets metabolite FEMK anbefales lægemidlet at tages fraktioneret inden for 24 timer. Ved natten anfald kan hele dagsdosis foreskrives for natten. Med denne behandlingsordning vil niveauet af phenobarbital være konstant hele dagen.

Det terapeutiske niveau af primidon i blodet varierer fra 4 til 15 μg / ml, oftest 12 μg / ml. På grund af den korte halvelimineringstid kan koncentrationen af primidon i løbet af dagen variere. Nogle læger ignorere primidon i blodet og kun vurdere ligevægtskoncentrationen af phenobarbital, der på grund af sin lange eliminationshalveringstid periode ikke afhænger af, hvor meget tid der er gået fra administration af lægemidlet indtil tidspunktet for blodprøvetagning.

I betragtning af den store risiko for abstinensbeslag bør lægemidlet afbrydes med ekstrem forsigtighed. Normalt afbrydes lægemidlet gradvist i flere måneder (med omskiftning til tabletter indeholdende 125 mg og 50 mg), hvis alvorlige bivirkninger ikke kræver hurtigere aflysning.

Bivirkninger ved behandling med primidon er de samme som ved behandling med phenobarbital. Disse omfatter døsighed, ataksi, kognitiv svækkelse, depression, irritabilitet, hyperaktivitet, gastrointestinale lidelser. Idiosynkratiske og kroniske bivirkninger er identiske med dem, der observeres med phenobarbital.

Primidon er tilgængelig i tabletter på 50, 125 og 250 mg samt en suspension til oral administration (250 mg i 5 ml). Formen af primidon til parenteral administration i USA gælder ikke. Patienter, der ikke er i stand til at tage primidon indvendigt, kan som en midlertidig foranstaltning være parenteralt tildelt phenobarbital. Når man skifter fra et lægemiddel til et andet, skal man huske på, at 250 mg primidon svarer til ca. 30 mg phenobarbital.

Andre barbiturater

Mephobarbital (methylphenobarbital) er indiceret til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald og muligvis primære generaliserede anfald. På samme tid synes det at være ineffektivt i fravær.

Mefobarbitol bliver ikke så fyldt som phenobarbital, når det indgives oralt, så dets dosis skal være 50-300% højere end dosen af phenobarbital. Det skal også tages i betragtning, at der er to racemiske former af forbindelsen, som adskiller sig i absorption, effektivitet og metabolisme. Ca. 66% af mefobarbital binder sig til serumproteiner, mens halvelimineringsperioden for bundne enantiomerer er ca. 48 timer. Mefobarbital metaboliseres i leveren, og dets metabolitter udskilles i urinen. Det meste af lægemidlet er demethyleret i leveren med dannelsen af phenobarbital, hvilket gør det muligt at måle det terapeutiske niveau af phenobarbital efter at have nået en ligevægtstilstand med mefobarbital. Selv stofskiftet mefobarbitala dannet, og andre forbindelser, der opstår under indvirkning af en aromatisk hydroxylering ikke kendt om de bidrager til den terapeutiske virkning af lægemidlet. Den terapeutiske koncentration af mefobarbital i blodet ligger fra 0,5 til 2,0 μg / ml, men koncentrationen i blodet af phenobarbital betragtes som en mere pålidelig indikator, der bedre korrelerer med den kliniske virkning.

Indikationerne og bivirkningerne af mefobarbital er de samme som i phenobarbital. Selvom nogle læger mener, at mefobarbital i nogle tilfælde har en mindre udtalt beroligende effekt end phenobarbital, bekræftes dette ikke i kliniske forsøg. Ligesom andre barbiturater kan mefobarbital forårsage afhængighed af stof.

Hos voksne er den effektive dosis af mefobarbital 400-600 mg / dag. Mefobarbital er tilgængelig i tabletter på 32, 50 og 100 mg. Børn under 5 år, mefobarital ordineret i en dosis på 50-100 mg / dag, børn over 5 år - i en dosis på 100-300 mg / dag. Behandling starter normalt med en dosis, der er en fjerdedel af den sædvanlige effektive dosis. Så, hvis stoffet tolereres godt, øges dosis hver uge til en terapeutisk dosis. Siden varigheden af handling varierer mefobaritala fra 10 til 16 timer, er det normalt ordineret 3 gange om dagen.

Andre barbiturater (for eksempel pentobarbital eller secobarbital) bruges undertiden i akutte situationer. Barbiturater med en kortere virkning end phenobarbital er ikke lige så effektive som antiepileptika og anvendes praktisk taget ikke til langtidsbehandling.

Carbamazepin

Det valgte lægemiddel til delvis og sekundært generaliserede tonisk-kloniske anfald. Selv om det er i stand til at undertrykke også primære generaliserede tonisk-kloniske anfald, er carbamazepin ikke effektivt i fravær, myokloniske og atoniske anfald. Selv om carbamazepin blev udviklet i 1950'erne som en kemisk analog af tricykliske antidepressiva, er det ud fra sin kemiske struktur synspunkt en iminostilben. Carbamazepin blev oprindeligt testet som et antidepressivt middel, derefter med smertsyndrom forbundet med depression, og endelig med neuralgia i trigeminusnerven. Effektiviteten af lægemidlet i trigeminale neuralgier tjente som grundlag for at teste dets effektivitet i epilepsi, hvilket også var karakteriseret ved hurtige ukontrollerede udledninger af neuroner.

Carbamazepin viser aktivitet på modellen af maksimal elektrochok, men den er ikke effektiv til pentylentetrazol-anfald. Samtidig er det mere effektivt end phenytoin, i blokering af anfald forårsaget af viklingsaktivering af amygdala i forsøgsdyr. Da carbamazepin blokerer udbrud af hurtig udledning af neuroner i de hippocampale skiver, blokerer den sandsynligvis natriumkanaler i neuroner, ligesom phenytoin. Det foreslås, at carbamazepin binder til inaktiverede natriumkanaler, hvilket nedsætter overgangen til aktiv tilstand. Carbamazepin påvirker også neurons respons til excitatoriske aminosyrer, monoaminer, acetylcholin og adenosin. Blokeringen af presynaptiske fibre forårsaget af eksponering for natriumkanaler kan reducere frigivelsen af en mediator fra dem og forstyrre transporten af calcium til neuroner.

Carbamazepin er langsomt og absorberes ikke fuldstændigt efter indtagelse. Koncentrationen i plasma når maksimalt inden for 4-8 timer efter indgift, men undertiden stiger denne periode til 24 timer, hvilket er særligt vigtigt i tilfælde af overdosering af carbamazepin. Ca. 80% af carbamazepin binder sig til plasmaproteiner, mens koncentrationen af stoffet i hjernen er proportional med indholdet af den frie fraktion i blodet. Carbamazepin metaboliseres til dannelse af flere forbindelser, hvoraf de vigtigste er 10,11-epoxid, hvilket sandsynligvis bidrager til udviklingen af lægemidlets terapeutiske og toksiske virkninger. Samtidig administration af andre midler øger andelen carbamazepin-carbamazepin omdannet til epoxid, hvilket kan forklare udviklingen af en toksisk virkning, selv på baggrund af relativt lave niveauer af carbamazepin i blodet. Om nødvendigt kan blodniveauet af 10,11-epoxid måles.

Det terapeutiske niveau af carbamazepin i blodet varierer fra 4 til 12 μg / ml, selvom nogle patienter kræver et højere oxcarbazepinniveau - fra 8 til 12 μg / ml. Normalt måles det samlede indhold af de bundne og ubundne lægemiddelfraktioner i blodet, men koncentrationen af det ubundne lægemiddel kan undersøges separat. Indholdet af epoxidmetabolit er 10-25% af niveauet af carbamazepin, men dette forhold kan være højere med samtidig modtagelse af andre midler.

Carbamazepin inducerer leverenes mikrosomale enzymer. I løbet af de første par uger af behandlingen kan der forekomme autoinduktion af ens egen metabolisme. Enzymsystemet CYP3A4 er metabolismeens hovedvej for både carbamazepin og 10,11-epoxid.

Interaktionen af lægemidler med carbamazepin er kompleks. Nogle agenter kan ændre koncentrationen af 10,11-epoxid uden at påvirke selve carbamazepins blodindhold. Carbamazepin er i stand til at variere ved at reducere koncentrationen af phenytoin. Efter tilsætning af carbamazepin omdannes en større del af primidonen til phenobarbital. Carbamazepin øger også den metaboliske clearance af valproinsyre og reducerer dens ligevægtskoncentration. Endvidere carbamazepin reducerer blodets indhold af benzodiazepiner og andre lægemidler, herunder phenothiaziner, fentanyl, tetracyclin, cyclosporin A, tricykliske antidepressiva, piller og coumadin. Acceleration metabolisme af orale præventionsmidler kan føre til uventede graviditet hos kvinder, der tager svangerskabsforebyggende præparat indeholdende mindre end 50 mcg ethinyløstradiol ækvivalent.

På plasmaniveauer af carbamazepin påvirkes af en række andre lægemidler, hvoraf de vigtigste som er erythromycin, propoxyphen, cimetidin, isoniazid, antidepressiva - selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor. Eksperimentel antiepileptisk lægemiddel carbamazepin stiripentol signifikant inhiberer clearance og 10,11-epoxid, hvilket forårsager en stigning i koncentrationen af carbamazepin blod. En lignende virkning blev observeret ved samtidig administration af carbamazepinvalproinsyre og acetazolamid. Lægemidler, der inducerer hepatiske mikrosomale enzymer (fx phenytoin, phenobarbital, primidon og felbamat), forbedre metabolismen af carbamazepin, hvilket reducerer dets koncentration i plasma ved 10-30%.

Carbamazepin er effektiv til delvis og sekundært generaliserede anfald og er et af de valgte lægemidler under disse forhold. I et stort klinisk studie, der sammenlignede virkningen af forskellige anti-epileptiske midler, gav carbamazepin fuldstændig eliminering af anfald i en langt større andel af patienter end andre lægemidler. Selv om carbamazepin også påvirker primært generaliserede tonisk-kloniske anfald, med fravær og myokloniske anfald, har det sjældent en effekt. Det er relativt ineffektivt i febrile anfald. I USA er carbamazepin officielt godkendt til brug hos børn over 6 år, men bruges til at behandle partielle anfald og hos yngre børn.

Den terapeutiske dosis carbamazepin bør opnås langsomt på grund af risikoen for bivirkninger fra mave-tarmkanalen og centralnervesystemet. Den indledende dosis er som regel 100 mg 3 gange om dagen, så øges den med 100-200 mg hver 3-7 dage, indtil en dosis på 400 mg 3 gange dagligt (1200 mg / dag) nås. Selv om det til tider anbefales at øge dosen til 1600 mg / dag og endnu højere, anvendes disse højere doser normalt kun af erfarne læger i resistente tilfælde. En konsistent stigning i carbamazepin-dosen kan være nødvendig i løbet af de første par uger på grund af leverinduktion. Lægemidlet kan bruges som en monoterapi eller i kombination med andre antiepileptika.

Carbamazepin kombineres især ofte med phenytoin (selvom det ofte fører til svær ataxi), valerinsyre, gabapentin, lamotrigin og nogle gange med phenobarbital.

Selvom carbamazepin selv er relativt usædvanlig ved at forårsage bivirkninger, kan det også have de samme idiosynkratiske, dosisafhængige og kroniske bivirkninger som med andre antiepileptiske lægemidler. Den mest alvorlige idiosynkratiske virkning af carbamazepin er en overfølsomhedsreaktion med forekomsten af hududslæt, oftere som et makulopapulært udslæt. Mindre almindelige er erytem multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolyse. Lymfadenopati, vaskulitislignende syndrom, herunder det kliniske billede af lupus, forekommer nefrit ibland med carbamazepin. Hæmatologiske bivirkninger er ret alvorlige og forekommer hos 5-10% af patienterne. De består i et fald i antallet af granulocytter og leukocytter (nogle gange op til 2000-4000 i 1 mm ³ ). Desuden kan antallet af blodplader falde. Sådanne ændringer i blodet har sædvanligvis en forbigående karakter og tilbagegang i de første uger af behandlingen. De reagerer på et fald i dosen af carbamazepin og afhænger af dosis titrering. Aplastisk anæmi forekommer med en frekvens på 1:50 000-200 000 og er en meget sjælden bivirkning, som skal skelnes fra en mere almindelig forbigående leukopeni.

Akutte bivirkninger med carbamazepin er hovedsageligt forbundet med dets negative virkninger på mavetarmkanalen og CNS. Disse omfatter kvalme, diarré, ataksi, svimmelhed, dobbelt vision, døsighed og kognitiv svækkelse. Alle kan minimeres med en langsom stigning i dosis. Doubling er en meget karakteristisk, men ikke enestående, bivirkning af carbamazepin. Derudover har carbamazepin en udtalt anticholinerg virkning, der forårsager tør mund, reducerer tåre, takykardi, urinretention, forstoppelse. Ældre patienter er særligt følsomme overfor disse bivirkninger.

Selv om carbamazepin ofte påvises som en stigning i leverenzymer i blodet, er hepatotoksiske virkninger sjældne. En sådan toksisk virkning kan tage form af allergisk granulomatøs hepatitis med kolestase eller direkte toksisk hepatitis med levernekrose uden kolestase. Denne komplikation opstår normalt i den første behandlingsmåned. Carbamazepin øger også udskillelsen af antidiuretisk hormon, hvilket fører til et fald i koncentrationen af natrium i blodet.

Patienter, der tager carbamazepin, anbefales at foretage en regelmæssig blodprøve. På grund af tidlige rapporter om muligheden for leukopeni, anbefalede de oprindelige anbefalinger hyppigere blodkontrol. I øjeblikket anbefales det at blive udført sjældnere - afhængigt af den specifikke situation. Den foreslåede ordning omfatter en undersøgelse inden udnævnelsen af lægemidlet på 1 og 3 måneder, så - om nødvendigt. Blodprøven indeholder en klinisk blodprøve til bestemmelse af antallet af blodplader, bestemmelsen af natriumkoncentrationen, niveauet af leverenzymer og det samlede indhold af carbamazepin i blodet.

Carbamazepin kan forårsage subklinisk eller sjældent klinisk udtalt polyneuropati. Nogle patienter udvikler kronisk skjoldbruskkirteldysfunktion med et fald i niveauet af de tilsvarende hormoner og, sjældnere, kliniske tegn på hypothyroidisme. Ved langvarig optagelse øger carbamazepin niveauet af fri kortisol og reducerer niveauet af luteiniserende hormon og frie kønshormoner, der kan forklare udviklingen af seksuel dysfunktion med lægemidlet. Carbamazepin gør orale præventionsmidler med et lavt indhold af hormoner og ineffektive ændringer vitamin D-metabolisme (selv om der kun er få rapporter om symptomatisk osteomalaci forårsaget af carbamazepin). Carbamazepin kan forstyrre hjertets ledningsevne både ved akut og kronisk indgift. Uregelmæssige hjerteslag kan repræsenteres sinus tahiakardiey (manifestation holinoliticheskogo), bradyarrhythmia eller blokade af hjerteledningssystemet. Hjerteforstyrrelser forekommer ofte hos ældre patienter eller personer, der lider af hjertesygdomme.

Graden af forstyrrelse af kognitive funktioner under virkningen af carbamazepin er stadig ikke klart defineret. Det er almindeligt anerkendt, at carbamazepin har en mindre udtalt negativ virkning på kognitiv funktion end barbiturater og benzodiazepiner. Selvom tidligere undersøgelser viste, at carbamazepin mindre krænker kognitive funktioner end phenytoin, viste en efterfølgende analyse af disse resultater, at virkningen af begge lægemidler på kognitiv funktion er sammenlignelig. I tilfælde af akut og kronisk indgift af carbamazepin, encephalopati, delirium og paranoid psykose kan også forekomme.

Carbamazepin er et teratogent stof, der nogle gange forårsager såkaldte små udviklingsmæssige anomalier, der består i udviklingsfejl i ansigt og fingre. De har tendens til at regresse i de første par år af livet. Spinal dysfasi forekommer hos ikke mere end 1% af børn født til mødre, der tog carbamazepin. Selvom administrationen af folinsyre (0,4-1,0 mg) kan forhindre den teratogene virkning af carbamazepin på dannelsen af føtal rygsøjlen, bekræftes denne effekt ikke i kontrollerede kliniske forsøg.

Carbamazepin er tilgængelig i USA i form af tyggetabletter af 100 mg, 200 mg tabletter og en suspension indeholdende 100 mg i 5 ml. For nylig er carbamazepin vedhæftede kapsler blevet anvendt, som kan tages to gange om dagen. De indeholder 100, 200 og 400 mg. Andre dosisformer af carbamazepin til oral administration bør ordineres 3-4 gange om dagen. Behandling anbefales til at begynde med en dosis på 100 mg 3 gange, derefter øges den daglige dosis med 100-200 mg hver 3-7 dage med god tolerance til 1200 mg i tre opdelte doser. Dosis kan øges op til 1600 mg / dag og højere, men kun i særlige tilfælde og specialister, der har erfaring med at bruge denne forbindelse. Selv om en klinisk form for carbamazepin til parenteral administration er blevet udviklet, anvendes den ikke i øjeblikket i klinisk praksis.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepin

Strukturelt tæt på carbamazepin. Keto-gruppen indeholdt i molekylet af dette stof forhindrer carbamazepin i at blive metaboliseret til dannelse af 10,11-epoxid, hvilket reducerer risikoen for bivirkninger. Kliniske forsøg har vist, at oxcarbazepin er et effektivt og relativt sikkert middel, der kan ordineres til patienter, der ikke tolererer carbamazepin. Selv om bivirkningerne af oxcarbazepin generelt er sammenlignelige med carbamazepin, forekommer de mindre hyppigt. Undtagelsen er hyponatremi, som er mere almindelig med oxcarbazepin end med carbamazepin.

En nylig præoperativ undersøgelse hos indlagte patienter viste, at oxcarbazepin forlænger tiden indtil begyndelsen af den fjerde pasform sammenlignet med placebo. Lægemidlet er godkendt til brug i Europa og USA.

Valproinsyre (valproat) er 2-propylvalerinsyre, en fedtsyreanalog med en terminal carboxylgruppe. De antiepileptiske egenskaber af valproinsyre blev opdaget ved et uheld. I starten blev stoffet anvendt som et opløsningsmiddel for forbindelser med en forventet antiepileptisk effekt. Da alle de testede lægemidler viste sig at være effektive, hvilket var umuligt, antog forskerne med rimelighed, at den aktive ingrediens faktisk var et opløsningsmiddel. De første kliniske forsøg med valproinsyre blev udført i Frankrig i 1964. I Frankrig kom stoffet ind på det farmakologiske marked i 1967, i USA begyndte det at blive brugt siden 1978. Særlig doseringsform i skallen, der er opløst i tarmene, er natrium divalproex - har været anvendt i praksis siden 1983, siden 1990 fremstilles præparatet til børn i form af kapsler med mikrogranuler. En form for intravenøs indgivelse syntes relativt nylig.

Selvom dyremodeller og dyr, blev det påvist, at valproinsyre - antiepileptisk lægemiddel bredt spektrum, betyder lavt potentiale, den effektive dosis, som er et par hundrede milligram. Valproinsyre inhiberer anfald model pentilentetrazolovyh maksimale elektrochok anfald og i laboratoriedyr, og det terapeutiske indeks for medikamentet i dette tilfælde er 8,4, hvilket svarer til phenytoin, phenobarbital og carbamazepin. Valproinsyre er noget mere effektiv i pentylentetrazol-anfald end i den maksimale elektroshock-model, hvilket gør det muligt at forudsige dets virkning i mangel af epilepsi. Det hæmmer også kemisk inducerede anfald, samt anfald, der skyldes Kindling-effekten.

I høje doser hæmmer valproinsyre succinemeli-aldehyd dehydrogenase, et enzym involveret i metabolisme af GABA. Denne effekt kræver imidlertid en højere koncentration af valproat end det, der normalt skabes i hjernen. En variabel virkning er også observeret med hensyn til evnen til at forstærke GABA-receptor-medierede hæmmende postsynaptiske potentialer. Effekten af valproat svarer i mange henseender til virkningen af phenytoin og carbamazepin. Alle disse lægemidler inhiberer hurtige gentagne udledninger af depolariserede neuroner, muligvis på grund af interaktion med natriumkanalerne af neuroner. Interaktion med den lave tærskelkalciumstrøm, der er ansvarlig for gentagne udladninger af thalamidpacemakere, kan understøtte lægemidlets effektivitet i fravær. I øjeblikket undersøges andre mulige virkninger af lægemidlet, herunder dets virkning på calciumkanaler og evnen til at blokere transmission transmitteret af excitatoriske aminosyrer.

Valproatnatrium og divalproex absorberes let efter indtagelse, mens koncentrationen i plasma når op til 1-2 timer efter indtagelse. Selvom absorptionen er god, når den tages med mad - i dette tilfælde når koncentrationen en top med en forsinkelse på 4-5 timer. Den lette absorption gør det muligt at administrere en laddingsdosis valproinsyre gennem et nasogastrisk rør i kritiske tilstande. I dette tilfælde er dosen ca. 20 mg / kg. Når rektal administration af valproinsyre også absorberes let og indgives i samme dosis. Efter absorption er natriumvalproat 85-95% bundet til plasmaproteiner, men kun den ubundne form trænger ind i hjernen. Halverelimineringsperioden fra plasma varierer fra 5 til 16 timer. I dette tilfælde ligger det terapeutiske niveau i serum normalt i området fra 50 til 100 μg / ml. Men alvorlige anfald kan kræve højere koncentrationer i blodet - op til 150 μg / ml.

Valproinsyre metaboliseres ved konjugation med glucuronsyre i leveren og efterfølgende udskillelse i urinen. Udgangsforbindelse også konjugeret med carnitin, glycin og coenzym A. Delvist valproinsyre også undergår oxidation i mitokondrier at danne to oxidative metabolitter - 2-propyl-2-pentenoivoy syre og 2-propyl-4-pentenoivoy syrer som besidder antiepileptisk aktivitet. Det antages, at den førstnævnte, også kendt som 2-N-valproinsyre, er delvist ansvarlig for de terapeutiske og toksiske virkninger af valproat. Selvom effektiviteten ofte opretholdes i 1-2 uger efter udgangsforbindelse forsvundet fra blodet, er det uvist, om dette skyldes akkumulering af 2-N-valproinsyre bindende valytroevoy-metabolitter eller væv med nogle langsigtede fysiologiske ændringer.

Valproinsyre adskiller sig fra de fleste traditionelle antiepileptiske lægemidler ved at blokere, snarere end at fremkalde hepatiske mikrosomale enzymer, hvilket øger sandsynligheden for visse lægemiddelinteraktioner. Således udvides serumkoncentrationen af phenobarbital, ubundet phenytoin, lamotrigin og undertiden ethosuximid ved udnævnelsen af valproinsyre. I betragtning af dette, bør dosis barbiturat reduceres med ca. En tredjedel, når valproinsyre tilsættes phenobarbital. Samtidig, i ligevægtstilstanden valproat nedsætter serumkoncentrationer af carbamazepin, phenytoin og øger den samlede del af carbamazepin, metaboliseres til dannelse af 10,11-epoxid. De fleste andre antiepileptika øger hepatisk clearance af valproat og reducerer blodets niveau. Tilsætningen af phenytoin, phenobarbital, primidon, carbamazepin eller felbamat kan derfor ledsages af et fald i koncentrationen af valproinsyre.

Valproinsyre er et antiepileptisk lægemiddel med et bredt spektrum af virkninger, vist i fravær, delvise og sekundært generaliserede anfald, samt nogle myokloniske og atoniske anfald. Det er det valgte lægemiddel til behandling af generaliserede anfald hos patienter med juvenil myoklonisk epilepsi. Valytinsyre kan anvendes både som ionoterapi og i kombination med andre antiepileptika, oftest phenytoin eller carbamazepin.

Behandling med valproinsyre bør startes gradvist, hovedsageligt på grund af muligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen, som er alvorlige, hvis lægemidlet straks foreskrives i en høj dosis. Selvom det normalt anbefales at behandle behandling med en dosis på 15 mg / kg / dag i tre opdelte doser, er det mere hensigtsmæssigt at foreskrive 125 mg 2 eller 3 gange om dagen i betragtning af de eksisterende doseringsformer af lægemidlet. Derefter øges dosis med 125-250 mg hver 3-7 dage afhængigt af sværhedsgraden af anfald og bivirkninger. Den effektive dosis hos voksne er 250-500 mg oralt 3 gange dagligt eller ca. 30 mg / kg / dag. Den anbefalede maksimale dosis er 60 mg / kg / dag. Den terapeutiske koncentration i serum er 50-100 μg / ml, men i svære tilfælde skal det til tider øges til 150 μg / ml.

Valproat forårsager hududslæt hos 1-5% af patienterne. Udslæt bliver undertiden ledsaget af feber og lymfadenopati. Hepatotoksisk virkning er en mere alvorlig idiosynkratisk virkning, som normalt udvikles inden for 3 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Selvom forhøjede leverenzymer ofte er påvist, er hepatotoksicitet sjælden. Analyse af dødsfald forårsaget af leverskade viste, at de forekommer med en frekvens på 1:50 000 pr. År. Selvom denne indikator generelt er relativt lav, er sandsynligheden for et dødeligt udfald på grund af alvorlig leverskade 1: 600 hos patienter under 3 år, der tager flere lægemidler. Den 9. omstændighed bør tages i betragtning ved indgift af valproinsyre i denne aldersgruppe. I modsætning hertil er der ikke hepatotoksisk virkning hos voksne, der er på monoterapi med valproinsyre, med et dødeligt udfald.

På baggrund af valproinsyrebehandling blev sporadiske tilfælde af hæmoragisk pankreatitis og cystisk fibrose også noteret. Akut idiosynkratiske hæmatologiske virkninger består hovedsageligt i thrombocytopeni og inhibering af blodpladeaggregering. Neutropeni og knoglemarvsundertrykkelse er sjældne bivirkninger af valproinsyre.

Ved starten af behandlingen er bivirkninger er forbundet primært med dysfunktion af mave-tarmkanalen og omfatter kvalme, opkastning, epigastrisk ubehag, diarré. Når du bruger tabletter i en skal, der opløses i tarmen, og tager stoffet med mad, er disse bivirkninger mindre almindelige. Bivirkninger af centralnervesystemet er mindre udtalt end når man tager phenobarbital, phenytoin eller carbamazepin, selvom nogle patienter med markant sedation, ataksi, dobbeltsyn, svimmelhed, eller, mere sjældent, encefalopati eller hallucinationer. Postural tremor med valproinsyre er mere udtalt end med andre antiepileptika.

Med langvarig optagelse er den primære bivirkning, der begrænser den videre anvendelse af lægemidlet, en tendens til at øge kroppens vægt, mindre gange falder den. Mekanismen med stigende kropsvægt forbliver uklar. Nogle eksperter mener, at hovedrollen er spillet ved inhibering af beta-oxidation af fedtsyrer og en forøgelse af appetitten. Ved langvarig brug af valproat er perifert ødem og alopeci mulig, nogle patienter har også amenoré og en krænkelse af seksuel funktion.

Valproinsyre forårsager ofte hyperammonæmi, hvilket ikke nødvendigvis afspejler leverdysfunktion og kan være forbundet med en blokade af kvælstofmetabolisme. Carnitin, der er involveret i transport af fedtsyrer gennem mitokondrie membraner, kan genoprette nitrogenbalancen, selv om der ikke er tegn på, at formålet med denne forbindelse er effektiv i mangel af dens mangel.

Valproinsyre har en teratogen virkning. Rapporter om udviklingen af neurale rørudviklinger hos børn, hvis mødre fik valproinsyre under graviditeten, blev først opført i 1981. Generelt forekommer disfunktionssyndrom hos 1-2% af børn, hvis mødre tog lægemidlet i graviditetens første trimester. Det menes at tage folinsyre reducerer risikoen for denne komplikation. En lille procentdel af afkomene har også andre små anomalier i udviklingen af ansigt og fingre.

I USA er valproinsyre tilgængelig i form af 250 mg tabletter og en sirup indeholdende 250 mg natriumsaltet af valproat i 5 ml af opløsningen. Valproinsyrederivat divalproexnatrium er tilgængeligt i form af kapsler med 125 mg mikrogranuler og 125, 250, 500 mg tabletter med langvarig frigivelse. For nylig er der også udviklet en form for parenteral administration (100 mg / ml i et 5 ml hætteglas). Parenteralt administreres lægemidlet ved infusion med en hastighed på 20 mg / min i en dosis svarende til den, der gives oralt.

Suktsinimidы

Ethosuximid, kemisk tæt på phenytoin, er det valgte stof til fravær (petit mal).

Ethosuximid blokerer pentylentetrazol anfald, men ikke anfald forårsaget af maksimal elektrochok eller Kindling aktivering af amygdala. Det er også relativt ineffektivt i anfald forårsaget af bicucullin, N-methyl-D-aspartat, strychnin eller allylglycin.

Handlingsspektret for ethosuximid er snævrere end for de fleste andre anti-epileptiske lægemidler. Det er effektivt, hovedsageligt med ethosuximid fravær og i mindre grad med myokloniske og atoniske anfald, men har ingen effekt i andre typer anfald. Denne selektivitet af virkningen indikerer, at lægemidlet overvejende påvirker det thalamokortiske reguleringssystem, som genererer rytmisk topbølgeaktivitet. Thalaminsystemets neuroner har en speciel type ionkanal - Tværtypiske calciumkanaler af t-typen, som forårsager udladning af neuroner, når membranpotentialet ændres - på et tidspunkt, hvor hyperpolarisering erstattes af relativ depolarisering. Ethosuximid blokerer delvist disse lavtværdige calciumkanaler og kan herved hæmme den peakbølgeaktivitet, der frembringes af det thalamokortiske system.

Selv om forskellige hypoteser blev foreslået, der forklarede de positive virkninger af ethosuximid i fravær, kunne ingen af dem bekræftes. Således, antog vi, at effekten af ethosuximid knyttet til dets evne til at inhibere syntesen af GABA i hjernen, såvel som aktiviteten af natrium-kalium ATP-afhængige kanaler i membranen, men denne aktion observeres kun ved meget høje koncentrationer, som normalt ikke er opnået i hjernen samtidig med at lægemidlet. Virkningen på GABA -ergisk, glutamatergisk og dopaminerg transmission er ikke tilstrækkelig til at forklare virkningen af ethosuximid.

Ethosuximid er et vandopløseligt stof, der let absorberes efter indtagelse. Den maksimale koncentration i blodet nås 1-4 timer efter indgift. Når sirupen anvendes, absorberes lægemidlet hurtigere, end når kapslerne tages. Ethosuximid er fordelt i et rum svarende til den totale mængde vand i kroppen, mens mindre end 10% af lægemidlet binder til serumproteiner. Det krydser let blodhjernebarrieren, så koncentrationen i CSF er omtrent lig med koncentrationen i serum. Pædiatrisk eliminationshalveringstid ethosuximid 30-40 timer hos voksne - 40-60 timer Ca. 20% ethosuximid udskilles uforandret i urinen og resten metaboliseres hovedsageligt gennem oxidation .. Identificerede 4 metabolitter dannet med involvering af det hepatiske CYP3A-enzym-system. Alle er farmakologisk inaktive. Ethosuximid i langt mindre grad end andre antiepileptika, interagere med andre lægemidler, som kun i ringe grad binder til serumproteiner. Variation hos interaktion mellem ethosuximid, på den ene side, og phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, valproat, på den anden side, men denne interaktion observeres ikke er konstant og normalt har klinisk betydning. I indsatsen til præparatet blev muligheden for at forøge serumkoncentrationen af phenytoin med tilsætningen af ethosuximid noteret.

Ethosuximid er angivet i fravær. Selv om der ikke er nogen formelle aldersgrænser i forbindelse med denne indikation, forekommer sådanne anfald sædvanligvis hos børn, der oftest er ordineret ethosuximid. Tidligere blev ethosuximid også anvendt i kombination af fravær og tonisk-kloniske anfald, sædvanligvis sammen med phenytoin. I øjeblikket er der i dette tilfælde som led i motor terapi med valproinsyre. På grund af muligheden for hepatotoksisk virkning hos børn med valproinsyre forbliver dets relativt høje pris ethosuximid det valgte lægemiddel til epilepsi, kun manifesteret ved fravær. Valproinsyre er det valgte lægemiddel når kombinationer af fravær med andre typer anfald eller atypiske fravær.

Hos patienter 3-6 år er initial dosis af ethosuximid 250 mg en gang om dagen (i form af kapsler eller sirup). Hver 3-7 dage øges dosis med 250-500 mg, normalt op til 20 mg / kg / dag. Den terapeutiske koncentration i blodet er sædvanligvis 40 til 100 μg / ml, men i resistente tilfælde skal den øges til 150 μg / ml. Dette forhold er tæt på den terapeutiske koncentration af valproinsyre. På grund af den lange halveringsperiode kan ethosuximid tages en gang om dagen. Men når der opstår bivirkninger (kvalme, opkastning), anbefales det at skifte fra 2 til 4 gange. Fraktionel administration er nyttig i begyndelsen af behandlingen, hvilket gør det muligt at minimere bivirkninger. Den hyppigst dosisafhængige effekt af ethosuximid er ubehag i maven. Desuden kan stoffet forårsage anoreksi, vægttab, døsighed, svimmelhed, irritabilitet, ataksi, træthed, hikse. En lille del af børn oplever psykiatriske bivirkninger i form af adfærdsændringer, aggression, mindre hallucinationer, vrangforestillinger eller svær depression. Effekten af ethosuximid på kognitive funktioner blev evalueret i kun få undersøgelser. Det er tilsyneladende mindre signifikant end for barbiturater.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med brug af ethosuximid omfatter hududslæt, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom. Lejlighedsvis forårsager ethosuximid ligesom andre antiepileptiske lægemidler et lupus-lignende syndrom. Blandt de alvorligste, men sjældne bivirkninger af ethosuximid er det nødvendigt at vende undertrykkelsen af hæmatopoiesis, herunder aplastisk anæmi og trombocytopeni. I lyset af denne mulighed anbefales periodisk klinisk blodanalyse til behandling af lægemidler. Faldet i antallet af granulocytter er snarere et dosisafhængigt transient respons, snarere end de første manifestationer af aplastisk anæmi, men denne bivirkning kræver regelmæssig overvågning.

Bivirkninger ved langvarig brug af ethosuximid ses mindre hyppigt end ved brug af andre antiepileptika. Der er separate beskrivelser af tilfælde af skjoldbruskkirtlen, immune nyreskade, et fald i serumniveauet af kortikosteroider, ekstrapyramidale lidelser. Der er tilfælde, hvor ethosuximid bidrog til stigningen i anfald. Denne effekt kan forekomme hos patienter med atypisk fravær og føre til forekomsten af tidligere fraværende generaliserede tonisk-kloniske anfald, men oftere forværres tilstanden hos patienter med myokloniske og partielle anfald.

Ethosuximid er i stand til at forårsage en teratogen virkning, lettet af manglen på binding til serumproteiner og hydrofilicitet, hvilket letter penetrationen af lægemidlet gennem placenta og i modermælk. Selvom der ikke foreligger klare tegn på ethosuximids evne (separat fra andre antiepileptiske lægemidler) til at inducere teratogenese, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis dets terapeutiske effekt opvejer risikoen for mulige komplikationer.

Ethosuximid bør trækkes gradvist tilbage for at undgå stigende fravær eller udseendet af en fraværsstatus.

I USA er ethosuximid tilgængelig i kapsler på 250 mg og en sirup indeholdende 250 mg i 5 ml. Indledende dosis hos børn fra 3 til 6 år er 250 mg dagligt, hos personer over 6 år, 500 mg. Den daglige dosis øges med 250 mg hver 3-7 dage, indtil en terapeutisk eller toksisk effekt er nået op til maksimalt 1,5 g / dag. Selvom behandlingen normalt begynder med en 2-3 gange administration af lægemidlet, kan patienten med god tolerance overføres til en enkelt dosis af lægemidlet i fremtiden. Den optimale dosis er normalt 20 mg / kg / dag.

Andre succinimider

Ud over ethosuximid anvendes to andre succinimider, metsuksimid og fensuximid i klinisk praksis. Ethosuximid er noget mere aktivt end andre succinimider i modellen af pentylentetrazolbeslag hos forsøgsdyr og er følgelig mere effektivt til fravær hos mennesker. I modsætning hertil er metsuksimid - den mest effektive succinimider i anfald, fremkaldt af maksimal elektrisk stød. Dette gør det muligt for os at anbefale det som et sekundært lægemiddel til behandling af partielle anfald.

Metsuximid absorberes godt efter indtagelse, idet koncentrationen i blodet bliver maksimalt 1-4 timer efter indgift. Lægemidlet metaboliseres hurtigt i leveren og udskilles i urinen. Den aktive metabolit, N-desmethylmetussuximid, har en halvelimineringsperiode på 40 til 80 timer. Flere andre metabolitter kan også have en klinisk effekt. Virkningsmekanismen for metsuximid svarer sandsynligvis til ethosuximid.

Metsuximid er indikeret for fravær og anvendes som et sekundært eller tredobbelt lægemiddel i denne tilstand. Metsuximid anvendes også til behandling af komplekse partielle anfald mod resistens over for terapi. Behandlingen starter normalt med en dosis på 300 mg / dag, hvorefter den øges med 150-300 mg / dag hver 1-2 uge, indtil terapeutiske eller toksiske virkninger nås, op til 1200 mg / dag. Serumkoncentrationen af metsuximid er sædvanligvis så lille, at den ikke kan måles; den terapeutiske koncentration af N-desmethylmethoxysuimid ligger i området fra 10 til 50 μg / ml. Metsuximid øger serumkoncentrationen af phenytoin og phenobarbital og forbedrer også omdannelsen af carbamazepin til 10,11-epoxid.

Bivirkninger forbundet med at tage metsuximid er forholdsvis almindelige og omfatter døsighed, svimmelhed, ataksi, gastrointestinale lidelser, et fald i antallet af blodlegemer, udslæt på huden (herunder Stevens-Johnsons syndrom). Andre bivirkninger er mulige fra dem, der er forårsaget af ethosuximid.

Fensuksimid vist ved fravær, men kan undertiden bruges som et andet eller tredje linie stof til andre typer anfald. Lægemidlet er tilgængeligt i kapsler på 500 mg. Den indledende dosis er normalt 500 mg / dag, efterfølgende øges hver 3-7 dage, indtil effekten opnås, maksimum hos voksne op til 1 g 3 gange om dagen. Bivirkninger er de samme som ved indtagelse af ethosuximid og metsuximid.

Felbamat

Felbamate - 2-phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat - var det første antiepileptiske lægemiddel indført i den brede praksis efter valproinsyre. På nuværende tidspunkt er det nødvendigt at advare patienten om mulige bivirkninger og opnå informeret samtykke fra ham, før han foreskriver lægemidlet. I de senere år er populariteten af stoffet lidt forøget.

Felbamate blev udviklet som en analog af meprobamat, en beroligende middel, der bredt anvendes inden udseendet af benzodiazepiner. Felbamat aktivt mod anfald fremkaldt af maksimalt elektrochok i mus og rotter, samt pentilentetrazolovyh kramper, selv om det i sidstnævnte tilfælde er mindre effektiv. Felbamat også blokerer angreb forårsaget af andre konvulsive, hæmmer aktivering af amygdala kindling, reducerer fokale motoriske anfald hos mus forårsaget af udsættelse for aluminium schdroksida i hjernebarken. I toksikologiske studier på dyr blev der konstateret felbamatsikkerhed, hvilket førte til falsk tillid til lægemidlets gode tolerabilitet.

Felbamate interagerer med natriumkanalerne af neuroner og receptorer af excitatoriske aminosyrer. Virkningen af felbamat på natriumkanaler svarer til carbamazepin og phenytoin. Felbamat hæmmer forlængede udledninger af neuroner, sandsynligvis på grund af det faktum, at det forlænger den periode, hvor kanalen er i inaktiv tilstand. Felbamate blokerer også glycinbindingsstedet, som regulerer aktiviteten af glutamat NMDA-type receptorer i hjernen. Desuden blokerer felbamate direkte quizvalente glutamatreceptorer. På grund af disse virkninger kan felbamat have neuroprotektive og antiepileptiske virkninger.

Felbamate absorberes godt efter indtagelse, på trods af begrænset opløselighed i vand. På grund af dets lipofilicitet krydser den let blodhjernebarrieren, og dets niveau i cerebrospinalvæsken svarer omtrent til koncentrationen i serum. Ca. 25% af dosis er forbundet med serumproteiner; halv elimineringstid varierer fra 1 til 22 timer. Selvom stoffet ikke ser ud til at inducere enzymer, der er ansvarlige for dets egen metabolisme, kan halvdelen af elimineringstiden for felbamat på baggrund af administrationen af andre midler, der inducerer mikrosomale enzymer, falde fra 20 til 14 timer. Den omtrentlige mængde felbamatfordeling er 0,8 l / kg. Selv om der ikke var nogen klar sammenhæng mellem koncentrationen af lægemidlet og den terapeutiske virkning, tyder kliniske forsøg på, at den terapeutiske koncentration kan variere fra 40 til 100 μg / ml.

Felbamate gennemgår førsteordens metabolisme med det hepatiske mikrosomale enzymsystem. Det inducerer hepatiske mikrosomale enzymer og kan forbedre metabolismen af andre lægemidler, der fungerer som substrater for disse samme enzymer. Blandt metabolitterne af felbamat er monocarbamat og konjugeret felbamat såvel som adskillige andre forbindelser dannet i en mindre mængde. Ca. 50% af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen.

Interaktion af felbamat med andre lægemidler kan have stor klinisk betydning. Generelt øger det serumkoncentrationen af andre antiepileptika, især phenytoin, valproinsyre og barbiturater, med 20-50%. Når det kombineres med carbamazepin, nedsættes koncentrationen af carbamazepin selv, men niveauet af 10,11-epoxid stiger normalt. Nogle af disse vekselvirkninger forekommer ved epoxidhydrolasenzymniveauet, som er involveret i metabolisme af carbamazepin, 10,11-epoxid og phenytoin. På den anden side øger phenytoin og carbamazepin metabolismen af felbamat, hvilket fører til et fald i serumniveauet med 15-30%. Felbamate påvirker også serumkoncentrationen af nogle andre lægemidler, især hvis de konkurrerer om de samme mikrosomale enzymer. Af særlig opmærksomhed er det faktum, at felbamat forsinker metabolismen af Coumadin og kan forbedre dens virkning.

Effektiviteten af felbamat blev primært vurderet med partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Dette var det første antiepileptiske lægemiddel, der blev brugt til at udføre præoperativ testen - han blev ordineret til patienten i slutningen af præoperativ overvågning. Lægemidlet gav en positiv effekt hos 40-45% af patienterne med partielle anfald. Effekten af felbamat i partielle anfald i sammenligning med valproinsyre blev påvist i en undersøgelse udført hos poliklinere. I en anden undersøgelse viste det sig, at det var effektivt hos patienter med Lennox-Gastaut-syndrom hos patienter med polymorfe (toniske, atoniske og andre) anfald, der var resistente over for tidligere anvendte antiepileptika. I en lille klinisk forsøg blev det også påvist, at felbamat også kan være nyttige i fravær og juvenil myoklon epilepsi, gør det muligt at antage et bredt spektrum antiepileptisk lægemiddelvirkning.

Felbamate fås i tabletter på 400 og 600 mg. I betragtning af faren for en alvorlig toksisk virkning bør lægemidlet kun indgives, efter at andre terapeutiske muligheder har vist sig ineffektive. Afhængigt af hvor hastende situationen er, starter behandlingen med en dosis på 300 eller 600 mg 2 gange om dagen. Derefter øges dosis med 300-600 mg hver 1-2 uge, oftest op til 1200 mg 3 gange om dagen. Nogle patienter kræver lavere doser for at opnå effekten, mens andre kræver en stigning i dosen til 4.800 mg / dag eller en individuel tolerance tærskel. Hos børn er indledende dosis 15 mg / kg / dag, derefter øges den ugentlige med 30-45 mg / kg / dag, maksimalt 3000 mg / dag. Tager stoffet sammen med mad kan reducere sandsynligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen. Hos patienter, der tager felbamat, er der behov for en regelmæssig klinisk analyse af blod- og leverprøver.

I toksikologiske forsøg på rotter blev den dødelige dosis felbamat ikke bestemt, da selv en stor dosis af lægemidlet ikke forårsagede nogen farlige komplikationer. Ikke desto mindre viste det sig, at lægemidlet efter introduktionen i praksis kunne forårsage meget alvorlige bivirkninger hos patienterne. Dosisrelaterede bivirkninger omfatter gastrointestinal dysfunktion, vægttab, hovedpine, søvnløshed, adfærdsændringer hos børn. Felbamat har en mindre negativ effekt på kognitiv funktion og overordnet aktivitet end andre antiepileptika. Faktisk kan det endda forbedre læring og hukommelse. Mens for nogle patienter, kan vægttab være en ønskelig effekt, for andre er denne virkning ugunstig. Når søvnløshed forekommer, skal den sidste dosis af lægemidlet ofte flyttes til dagtid. På grund af muligheden for kvalme skal lægemidlet tages med mad eller sucralfat. Med hovedpine, brug konventionelle analgetika. Sandsynligheden for bivirkninger ved behandling med felbamat er meget højere, når den kombineres med andre lægemidler, hvilket bestemmes af muligheden for lægemiddelinteraktion.

Ca. 1500 patienter var involveret i kliniske forsøg med felbamat inden frigivelse til markedet, herunder 366 personer, der tog stoffet i to undersøgelser, der vurderede effektiviteten af monoterapi. I gennemsnit har patienterne taget disse stoffer i ca. 1 år i disse undersøgelser. 12% af patienterne trak sig tilbage fra kliniske forsøg på grund af bivirkninger. Derudover var der ingen signifikante abnormiteter i kliniske blodprøver eller leverfunktionstest, med undtagelse af nogle tilfælde af transient leukopeni, trombocytopeni eller anæmi. I kliniske forsøg blev der ikke noteret noget tilfælde af aplastisk anæmi. Hidtil er der rapporteret 31 tilfælde af aplastisk anæmi forbundet med felbamat. Alle af dem dateres tilbage til 1994. For perioden 1995-1997 informerede fabrikanten ikke om yderligere tilfælde. I gennemsnit blev aplastisk anæmi diagnosticeret 6 måneder efter indledningen af felbamat (spredningen var 2,5 til 12 måneder). De fleste patienter, der udviklede denne komplikation, havde tidligere immunologiske lidelser, andre havde alvorlige sygdomme eller tidligere episoder af hæmatologiske komplikationer med brugen af andre antiepileptika. Ikke desto mindre blev der ikke fundet nogen specifik prognostisk faktor forudbestemt udviklingen af aplastisk anæmi. Af 31 patienter med aplastisk anæmi døde 8 af denne komplikation.

Hos 14 patienter med felbamatbehandling udviklede en alvorlig hepatotoksisk virkning på 0,5-10 måneder. Selvom de fleste af disse patienter samtidig tog flere stoffer, tog flere kun felbamat.

Risikoen for aplastisk anæmi og leverskade begrænsede signifikant anvendelsen af felbamat og førte næsten til tilbagetrækning af lægemidlet fra markedet. Imidlertid troede mange patienter og deres støttegrupper, at det i nogle tilfælde var det eneste effektive og tolerable middel, og insisterede på, at felbamat forblev tilgængeligt. På grund af risikoen er patienterne imidlertid forpligtet til at underskrive et informeret samtykke inden udnævnelsen af felbamate. Fabrikanten anbefaler at tage en klinisk blodprøve og leverprøver hver 1-2 uge på baggrund af at tage felbamat, selv om dette er ubelejligt for de fleste patienter. Det antages, at risikoen for komplikationer falder efter et års behandling, og følgelig reduceres behovet for laboratorieovervågning efterfølgende. Derudover er der ingen tegn på, at laboratorieovervågning reducerer sandsynligheden for at udvikle aplastisk anæmi eller hepatotoksisk virkning. Ikke desto mindre bør klinikeren og patienten udvikle en laboratoriekontrolplan, der passer til dem begge. Patienter og deres slægtninge bør også advares om behovet for straks at rapportere, når der forekommer usædvanlige infektioner, blødninger, blå mærker, lak eller gulsot.

Felbamate frigives i form af tabletter på 400 og 600 mg og en suspension til oral administration indeholdende 600 mg i 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexanacetat - blev indført i USA i 1993. Lægemidlet er en analog af GABA, og dens cyclohexan ring struktur er designet til at lette penetration i hjernen. Gabapentin anvendes som en hjælp i partielle og sekundært generaliserede anfald, samt en række tilstande af ikke-epileptisk karakter, herunder smertesyndromer, bipolar lidelse, uro i benene.

Selvom gabapentin blev udviklet som en analog af GABA, har den en lav affinitet for GABA-receptorer og enzymer, der er ansvarlige for syntesen og nedbrydningen af denne neurotransmitter. Det har også minimal virkning på bremse postsynaptiske potentialer medieret af GABA. Det foreslås, at virkningen af gabapentin er forbundet med en forøgelse af den intracellulære koncentration af GABA på grund af effekten på aminosyretransportsystemet. Dette system, som bærer store neutrale aminosyrer, såsom L-phenylalanin og leucin, findes i membranerne i neuroner og gliaceller. Mekanismen for interaktion mellem gabapentin og en bærer i tyndtarmen og hjernen fortsætter med at blive undersøgt. Bindingsstederne for radioaktivt gabapentin i hjernen er forskellige fra dem med hvilke kendte neurotransmittere og neuromodulatorer interagerer. Den højeste binding af gabapentin observeres i overfladelagene af neocortex, hypokampens dendritiske regioner og cerebellumets molekylære lag. På eksperimentelle modeller bemærkes det, at den maksimale antikonvulsive effekt udvikler et par timer efter intravenøs administration. Denne tid kan være påkrævet for at omdanne gabapentin til et andet stof eller for at opnå en effektiv lægemiddelkoncentration i en kritisk sektor af cellen. Selvom gabapentin har en vis virkning på natriumkanalerne af neuroner, frigivelsen af monoaminer og calciumionkanaler i hjernen, er det usandsynligt, at dets terapeutiske virkning var forbundet med disse mekanismer. Det foreslås, at gabapentin er i stand til at interagere med aminosyrerne i Krebs-cyklen, hvilket påvirker mængden af glutamat frigivet af neuroner. Det menes også, at gabapentin i nogle situationer kan have neuroprotektive virkninger.

På eksperimentelle modeller blokkerer gabapentin også aktivt anfald forårsaget af maksimal elektrochok, som phenytoin. Samtidig har det kun en mild effekt med pentylentetrazol-anfald og er ineffektivt i fraværsmodeller hos rotter og myokloniske anfald i lysfølsomme bavianer. Gabapentin øger den epileptiske tærskel og reducerer dødeligheden, når den indgives til gnavere N-methyl, D-aspartat. Derudover svækker det epileptiske anfald forårsaget af håndtering af aktivering af limbiske strukturer hos gnavere. Disse data tyder på, at gabapentin bør være mest effektivt i partielle og sekundært generaliserede anfald.

Skønt absorptionen af gabapentin stiger med stigende doser, reduceres andelen af det absorberbare lægemiddel. Det antages, at denne ikke-lineære regelmæssighed skyldes mætningen af bæreren af L-aromatiske aminosyrer i mave-tarmkanalen, hvilket sikrer absorptionen af lægemidlet. En stigning i dosen på mere end 4.800 mg / dag fører således kun til en lille stigning i koncentrationen af lægemidlet i serum. Gabapentin binder næsten ikke til valleproteiner og udskilles uændret i urin og afføring. Da gabapentin ikke metaboliseres, hæmmer eller inducerer ikke hepatiske mikrosomale enzymer. Disse funktioner forudbestemmer et lavt potentiale for lægemiddelinteraktion, som bekræftes af både farmakokinetiske undersøgelser og klinisk erfaring. Andre antiepileptika har ingen signifikant virkning på niveauet af gabapentin i blodet og omvendt. Selvom samtidig administration af antacida reducerer absorptionen af gabapentin med ca. 20%, og når cimetidin foreskrives, øges serumniveauet af gabapenin med 10%, disse interaktioner har sædvanligvis ingen klinisk betydning. Gabapentin ændrer ikke metaboliseringen af østrogener og svækker ikke dermed deres antikonceptionsvirkning.

Halverelueringsperioden for gabapentin varierer fra 5 til 8 timer, så lægemidlet bør tages 3-4 gange om dagen. Niveauet af gabapentin i blodet korrelerer klart ikke med klinisk effektivitet, selv om det antages, at den terapeutiske koncentration ligger i området fra 2 til 4 μg / ml. I nogle tilfælde bør koncentrationen af lægemidlet i blodet øges til 10 μg / ml eller tærsklen for individuel tolerance.

Mindst fem kontrollerede undersøgelser af virkningen af gabapentin i doser fra 600 til 1800 mg og flere langtidssikkerhedsundersøgelser er udført. Ca. 20-30% af patienterne med anfald, der er resistente over for tidligere ordinerede lægemidler, giver tilsætningen af gabapentin en god effekt, det vil sige reducerer forekomsten af anfald med 50% eller mere sammenlignet med basisniveauet. Klinisk erfaring viser, at når et lægemiddel administreres i doser på 2400-4800 mg / dag, øges andelen af personer med et godt respons på lægemidlet, samtidig med at der opretholdes et gunstigt terapeutisk forhold, men disse data bør bekræftes af kontrollerede forsøg. I små kliniske forsøg har det ikke været muligt at påvise gabapentins virkning i fravær, myokloniske og atoniske anfald. Selvom stoffet ikke er officielt godkendt i USA til brug som monoterapi, er to undersøgelser af effekten af monoterapi med gabapentin blevet afsluttet. I en af dem blev en hurtig titrering af dosen op til 3600 mg / dag ved anvendelse af den præoperative overvågningsteknik udført hos indlagte patienter. Monoterapi med gabapentin viste sig at være mere effektiv i sammenligning med placebo med delvise og sekundært generaliserede anfald. I undersøgelsen af poliklinikker kunne stoffets effektivitet imidlertid ikke påvises. Det foreslås, at dette kan forklares ved fejlberegninger i undersøgelsesprotokollen, da en betydelig del af patienterne konstaterede en stigning i anfald under tilbagetrækning af carbamazepin, hvilket påvirker præstationen af gabapentin.

Gabapentin er tilgængelig i tabletter på 100,300 og 400 mg. En væskeform til oral eller parenteral administration er ikke blevet udviklet. Fabrikanten anbefaler 300 mg en gang om dagen på den første behandlingsdag, den anden dag - den samme dosis, men to gange om dagen; Fra og med den tredje dag bliver lægemidlet taget tre gange om dagen. Imidlertid tolereres en hurtigere titrering af dosen, for eksempel hvis behandlingen starter med en dosis på 300 mg 3 gange om dagen, sædvanligvis godt tolereret. Med god tolerance kan den daglige dosis øges med 300 mg hver 3-7 dage, indtil effekten opnås, normalt op til 1800 mg / dag. Ikke desto mindre viser klinisk erfaring, at i nogle patienter er højere doser effektive - 3600 mg / dag eller mere. Selvom overvågning af serumkoncentrationen af lægemidlet ikke hjælper med at vælge den effektive dosis, er det undertiden bestemt at vurdere patientens overensstemmelse eller andre indikationer. Intervallet af terapeutiske koncentrationer er fra 2 til 10 μg / ml. Tilsætningen af gabapentin kræver som regel ikke korrektion af dosis af andre antiepileptika, selvom de skal individualiseres. Når der tilføjes gabapentin til andre lægemidler er undertiden observeret farmakodynamisk interaktion (fx vertigo amplifikation ved tilsætning til carbamazepin eller gabapentin stigning søvnighed gabapentin i kombination med de fleste andre antiepileptika), selv om koncentrationen af stoffer i blod varierer ikke. Ved modtagelse af gabapentin er normalt ikke behov for hyppig overvågning af komplet blodtælling, men nogle læger finder passende fra tid til anden for at gennemføre kliniske blodprøver og undersøge niveauet af leverenzymer.

Toksikologiske undersøgelser hos dyr har vist, at gabapentin tolereres godt af rotter med akut administration i doser på op til 8 g / kg og hos aber - i en dosis på op til 1,25 g / kg. I mandlig Wistar gabapentin er væksten af tumorer fra pankreatiske acinarceller, der betragtes som hyperplasi eller godartet neoplasma, blevet observeret. Imidlertid påvirker disse tumorer ikke dødeligheden og er tilsyneladende en artsspecifik komplikation. Der er ingen tegn på, at personer, der tager gabapentin, øger risikoen for at udvikle kræft i bugspytkirtlen.

Dosisafhængige bivirkninger omfatter døsighed, ataksi, svimmelhed, træthed. I nogle tilfælde er gastrointestinale lidelser noteret. I dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg blev patienter, der fik gabapentin, ikke gået meget oftere (<5%) end dem, der tog placebo, hvilket indikerer en fremragende tolerabilitet af lægemidlet.

Hidtil har erfaringen med gabapentin anslået 450.000 patientår. Selv om der er nogle rapporter om idiosynkratiske bivirkninger, herunder hududslæt og et fald i antallet af blodlegemer, er alvorlige allergiske reaktioner ekstremt sjældne. Graden af sikkerhed for dette lægemiddel under graviditet er ukendt. Generelt overstiger gabapentin overførbarhed og sikkerhed betydeligt andre antiepileptiske lægemidler.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorphenyl-1,2,4-triazin - et andet nyligt fremvist antiepileptisk lægemiddel. Det blev oprindeligt udviklet som en hæmmer af folsyre syntese, da det blev antaget, at denne virkning er forbundet med den antiepileptiske effekt af phenytoin og phenobarbital. Men nu er det blevet indlysende, at virkningen på udvekslingen af folsyre ikke er den vigtigste mekanisme for lamotriginvirkning.

Lamotrigin blokkerer anfald induceret af maksimal elektrochok, håndtering aktivering og lysfølsomme anfald hos forsøgsdyr. Derudover har den en virkning, omend relativt svag, på pentylentetrazol anfald.

Lamotrigin blokerer den langsigtede højfrekvente udledning af neuroner på samme måde som phenytoin og carbamazepin. Det antages, at denne virkning forklares ved virkningen på de potentielle afhængige natriumkanaler af neuroner og forlængelsen af cellens refraktære periode. Lamotrigin hæmmer også frigivelsen af glutamat, hvilket indikerer en mulig neuroprotektiv virkning af lamotrigin. Tilsyneladende påvirker det ikke klorkanalerne, såvel som GABAergiske, dopaminerge, noradrenerge, muscarinske og adenosinsystemer i hjernen.

Lamotrigin absorberes godt, når det tages oralt (både med og uden mad). Dens biotilgængelighed er tæt på 100%. Koncentration i serum når op til 2-3 timer efter at have taget lægemidlet. Lamotrigin er 55% bundet til serumproteiner. Volumenet af dets fordeling er 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin metaboliseres i leveren, hovedsageligt ved konjugering med glucuronsyre. Dets hovedmetabolitten, 2-N-glucuronsyrekonjugatet, udskilles i urinen. Eliminering af lamotrigin er lineær i forhold til dosen, hvilket svarer til kinetikken i den første rækkefølge.

Selvom lamotrigin kun har en minimal effekt på niveauet af andre antiepileptiske midler i serum, kan midler, som forbedrer eller hæmmer aktiviteten af leverenzymer, påvirke stoffets metabolisme betydeligt. Således monoterapi eliminationshalveringstid lamotrigin er 24 timer, men samtidig med midler inducerer leverenzymer (fx phenytoin, phenobarbital og carbamazepin), eliminationshalveringstid periode reduceret til 12 timer. I modsætning hertil udvælger valproinsyre, en inhibitor af det hepatiske mikrosomale enzymsystem, halv-elimineringsperioden for lamotrigin i 60 timer. Således afhænger hyppigheden af lamotrigin i løbet af dagen af de lægemidler, som det kombineres med. Selv om lamotrigin inducerer sin egen metabolisme, er det uvist, om dette er klinisk relevant.

I USA blev lamotrigin introduceret i klinisk praksis i 1994, men i andre lande er den tidligere blevet anvendt. Kliniske forsøg i USA har bekræftet effekten af lamotrigin som en adjuvans for partielle og sekundært generaliserede anfald. I tre store undersøgelser var der mere end 50% reduktion i forekomsten af anfald sammenlignet med baseline hos 20-30% af patienterne. I gennemsnit faldt hyppigheden af anfald med 25-35%, når lægemidlet blev taget i en dosis på 300-500 mg / dag. Flere nyere kliniske forsøg har vist, at lamotrigin også kan bruges som en monoterapi. Små kliniske undersøgelser og klinisk erfaring tyder på, at det kan være effektivt ikke kun med delvise og sekundært generaliserede anfald, men med fravær, myokloniske, atoniske og polymorfe anfald. En klinisk undersøgelse viste også, at lamotrigin er effektiv i Lennox-Gastaut syndrom. Selvom stoffet hovedsageligt anvendes til delvise og sekundært generaliserede anfald, anser nogle læger det for et nyttigt alternativ i primære generaliserede anfald, der er resistente over for konventionel terapi. Der er separate rapporter om brugen af lægemidlet i ikke-epileptiske sygdomme, herunder kroniske smertesyndrom, bipolar lidelse, bevægelsesforstyrrelser, neurodegenerative sygdomme. Formelt er effekten og sikkerheden af lamotrigin under disse betingelser imidlertid ikke blevet påvist.

Lamotrigin er tilgængelig i tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg. Ved monoterapi er den effektive dosis normalt 300-500 mg / dag. Når det kombineres med valproinsyre, som kan fordoble koncentrationen af lægemidlet i serum, skal dosisindholdet ved den valgte dosis adskille sig til den nedre grænse. Den øvre grænse for dosisområdet er dog endnu ikke klart bestemt. I nogle tilfælde er det ordineret i en dosis på 1 g / dag og endnu højere. Selvom niveauet af lægemidlet i serum er dårligt korreleret med den terapeutiske eller toksiske virkning, viser erfaringen, at den skal opretholdes i området fra 2 til 10 μg / ml (ifølge andre data, fra 2 til 20 μg / ml).

Behandling med lamotrigin bør startes gradvist for at undgå hududslæt. Fabrikanten anbefaler, at patienter over 16 år begynder behandling med en dosis på 50 mg dagligt, efter 2 uger øges dosen til 100 mg / dag. Denne dosis er også bevaret i 2 uger, hvorefter den øges med 100 mg hver 1-2 uge til det krævede niveau. Hvis titrering er for hurtig, kan der forekomme hududslæt. Med en langsommere titrering starter behandlingen med en dosis på 25 mg, taget i 1 uge, og derefter øges dosen med 25 mg hver uge, indtil 100-200 mg / dag nås. Derefter skal du gå til 100 mg tabletter og derefter øge dosen med 100 mg / dag hver 2. Uge, indtil den ønskede kliniske effekt er opnået. Hvis patienten modtager samtidig valproinsyre, lamotrigin begynde behandlingen med en dosis på 25 mg dagligt, efter 2 uger ved at skifte til et dagligt indtag på 25 mg, og igen efter 2 uger videre til yderligere at øge dosis af 25-50 mg hver 1-2 uger, indtil klinisk effekt. Ved en dosistitreringsperiode af lamotrigin behandling med andre antiepileptika fortsættes sædvanligvis i samme dosis, og kun efter lamotrigin dosis når den nedre grænse række effektive doser (200-300 mg / dag), startende dosisjustering eller annullering af andre midler. Ved monoterapi og i kombination med valproinsyre kan lamotrigin gives en gang om dagen. Når det kombineres med phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, felbamat, og andre lægemidler, som inducerer mikrosomale enzymer lamotrigin administreret to gange dagligt.

Den vigtigste bivirkning, mens du tager lamotrigin - hududslæt, der kan tage form af en simpel Morbilliform eller makulopapuløst udslæt eller en mere udbredt og alvorlig skade ved type erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I kontrollerede kliniske forsøg var incidensen af hudkomplikationer hos voksne 10% (i placebogruppen, 5%). Det skal bemærkes, at dette tal svarer til værdien opnået i nogle kliniske forsøg med carbamazepin og phenytoin. For nylig er der blevet lavet en advarsel om muligheden for alvorlige hudkomplikationer hos børn, da de kan være mere følsomme for lamotrigin. Dette kan udtrykkes i udviklingen af Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I flere små kliniske forsøg, hyppigheden af alvorlige hudkomplikationer nåede 1 i 40 børn, og i hele gruppen - 1 til 200. Derfor bør før ordination narkotika gader under 16 år af patienter og deres familier blive advaret om muligheden for hududslæt, at få dem orienteret samtykke til at bruge stoffet. Risikoen for udslæt øges med lamotrigin i kombination med valproinsyre. Hos voksne, sandsynligheden for at udvikle udslæt, afhænger af graden af dosisoptrapning, undertiden de forsvinder ved lavere doser og derefter en langsommere titrering af dosis.

De vigtigste dosisrelaterede toksiske virkninger af lamotrigin er forbundet med dysfunktion i centralnervesystemet og omfatter ataksi, ubehag, svimmelhed, forvirring og træthed. Nogle gange er der kvalme og opkastning. I undersøgelser, der vurderede virkningen af at tilføje lamotrigin til antiepileptika, der tidligere var taget, måtte 10% af patienterne afbryde lægemidlet (med tilføjelsen af placebo var tallet 8%). I undersøgelsen af monoterapi i Europa blev en god tolerabilitet af lægemidlet noteret, den eneste relativt signifikante signifikante bivirkning var udslæt på huden. Hæmatologiske og hepatotoksiske komplikationer med lamotrigin observeres sjældent. Andre bivirkninger, sædvanligvis sjældne, omfatter delirium, delirium, choreoathetose, ændringer i libido og seksuelle funktioner, en paradoksal stigning i hyppigheden af anfald. I toksikologiske studier forårsagede lamotrigin hjerte rytmeforstyrrelser hos hunde, tilsyneladende på grund af virkningen af N-2-methyl-konjugat, som ikke er dannet hos mennesker. Selv om der er nogle rapporter om tilfælde af hjerterytmeforstyrrelser hos mennesker, er forekomsten af denne komplikation ikke høj.

Lamotrigin er tilgængelig i tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg og tyggetabletter på 5 og 25 mg. Lægemidlet frigives ikke i opløsning. Selv om lamotrigin i USA ikke er officielt godkendt til brug hos personer under 16 år (med undtagelse af Lennox-Gastaut-syndromet), anvendes det i andre lande også i denne aldersgruppe. Hos børn, der tager induktorer af leverenzymer uden valproinsyre, bør lamotrigin startes i en dosis på 2 mg / kg / dag. Efter to uger øges den til 5 mg / kg / dag, og efter to uger begynder de at øge dosen med 2-3 mg / kg / dag hver 1-2 uge, indtil den kliniske effekt er nået. Vedligeholdelsesdosen varierer sædvanligvis fra 5 til 15 mg / kg / dag. I monoterapi anbefales i de første to uger af at tage 0,5 mg / kg / dag, og derefter i yderligere to uger - 1 mg / kg / dag, hvorefter dosis gradvis øges til 2-10 mg / kg / dag. Når det kombineres med valproat, bør behandlingen med lamotrigin hos børn begynde med en dosis på 0,2 mg / kg / dag (to uger), derefter øge dosis til 0,5 mg / kg / dag, hvilket også indgives i to uger derefter dosis øges på 0,5-1 mg / kg / dag hver 1-2 uge, indtil den kliniske effekt er opnået. Vedligeholdelsesdosen er normalt fra 1 til 15 mg / kg / dag. Den daglige dosis er som regel opdelt i to doser.

Topiramat

Topiramat 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-O-fructopyrazonsulfamat - adskiller sig væsentligt i kemisk struktur fra andre antiepileptiske midler. Det blev udviklet af RW Johnson Pharmaceutical Research Institute i samarbejde med Department of Epilepsy af National Institutes of Health (USA). Topiramat anvendes til partielle og sekundært generaliserede anfald, men er potentielt nyttigt til et bredere antal beslaglæggelser. I nogle tilfælde kan dets anvendelse være begrænset på grund af muligheden for negative virkninger på kognitiv funktion.

Topiramat er aktivt mod anfald induceret af maksimal elektrochok hos rotter og i mindre grad med anfald forårsaget af pentylentetrazol, bicucullin eller picrotoxin. Selvom topiramat hæmmer carbonanhydrase, er denne virkning tilsyneladende ikke den vigtigste i mekanismen for dets antiepileptiske virkning. Mere vigtigt er dets evne til at øge GABA-medieret stimulering af chlorioner i cellen og blokere AMPA-subtypen af glutamatreceptorer i hjernen.

Topiramat absorberes godt efter oral administration (med eller uden mad). Maksimal koncentration i serum nås efter 2-4 timer efter administration. Ca. 15% af lægemidlet binder sig til serumproteiner. Kun en lille mængde topiramat metaboliseres i leveren, mens ca. 80% af lægemidlet udskilles uændret i urinen. Da halveringsperioden er 18-24 timer, skal lægemidlet tages to gange om dagen. Udvalget af terapeutiske koncentrationer af lægemidlet i blodet er endnu ikke blevet fastslået. Phenytoin og carbamazepin øger clearance af lægemidlet og følgelig reducerer dets koncentration i serum. Til gengæld øger topiramat koncentrationen af phenytoin og carbamazepin med ca. 20%, men nedsætter niveauet af østrogener i blodet.

Topiramat er hovedsageligt undersøgt som et lægemiddel til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald. Tre multicenter-dobbeltblindede, kontrollerede undersøgelser blev udført med tilsætning af topiramat til tidligere foreskrevne antiepileptiske midler og fleksibel dosering fra 20 til 1000 mg / dag. I andre undersøgelser blev topiramat testet ved doser op til 1600 mg / dag. Resultaterne viser, at effektiviteten af lægemidlet ikke meget forøges ved at forøge dosis på 400 mg / dag, i modsætning til gabapentin og lamotrigin, som blev testet ved doser betydeligt lavere end dem, der betragtes optimal i klinisk praksis. I doser over 400 mg / dag kan topiramat forårsage alvorlige bivirkninger, såsom forvirring eller langsommelighed, men effektiviteten øges ikke. Fra denne regel er der naturligvis undtagelser.

Små kliniske forsøg og individuelle kliniske observationer viser, at topiramat har et bredt spektrum af antiepileptisk aktivitet og kan være effektiv i fravær, atoniske, myoklonale og toniske anfald. Effekten af lægemidlet i disse epilepsi varianter bør imidlertid påvises i kontrollerede kliniske forsøg. I de seneste år har det vist sig, at topiramat kan være effektivt hos børn med infantile spasmer og Lennox-Gastaut syndrom, der er resistente over for andre antiepileptika.

Fabrikanten anbefaler at starte behandling med topiramat fra en dosis på 50 mg 2 gange om dagen. Ikke desto mindre tror mange klinikere, at for hurtig en dosisforøgelse er fyldt med udviklingen af kognitiv svækkelse. I denne henseende er behandlingen normalt startet med en dosis på 25 mg / dag, hvorefter den daglige dosis øges hver 1-2 uge med 25 mg. Hos nogle voksne har lægemidlet en terapeutisk effekt i en dosis på 100 mg / dag, men skålen er effektiv ved doser på 200 til 400 mg / dag. Den daglige dosis skal opdeles i 2 opdelte doser. Under disse forhold rapporterer ca. 40-50% af patienterne med behandlingsresistente anfald et over 50% fald i beslagfrekvens sammenlignet med basislinjen. Det antages, at topiramat kan være effektiv som en monoterapi, men kliniske forsøg, der undersøger denne mulighed, er endnu ikke afsluttet.

Bivirkningerne af topiramat er hovedsageligt relateret til dets virkning på centralnervesystemet. Disse omfatter forvirring, døsighed, ataksi, svimmelhed og hovedpine. Risikoen for bivirkninger er højere ved brug af flere lægemidler og hurtig titrering af dosis. Forekomsten af kognitiv svækkelse ved optagelse af topiramat når 30%. De består i langsommelighed af tænkning og tale, hukommelsestab, krænkelse af taleforståelse, desorientering og andre symptomer. Disse symptomer kan falde med tiden eller med en lavere dosis.

Der er nogle rapporter om gastrointestinal dysfunktion, hududslæt, urolithiasis og alvorlige psykiatriske komplikationer forbundet med at tage topiramat. Topiramat kan ikke betragtes som et lægemiddel sikkert under graviditeten. Det er påvist, at det kan forårsage nogle føtal misdannelser hos forsøgsdyr.

Topiramat er tilgængelig i tabletter på 25, 100 og 200 mg. Lægemidlet fremstilles ikke i opløsning.

Benzodiazeninы

De benzodiazepiner, der oftest anvendes til behandling af epileptiske anfald, omfatter diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepat. Fordelen ved disse lægemidler er en hurtig indsats, der ikke kræver indførelse af indladning (chok) doser. Forberedelser af diazepam og lorazepam til parenteral (intravenøs) administration er de valgmuligheder for epileptisk status. Benzodiazepiner anvendes normalt ikke til langvarig antiepileptisk behandling, fordi deres effektivitet falder efter flere ugers brug, hvilket kræver en stigning i dosis for at opretholde effekten. Ikke desto mindre må den langsigtede brug af benzodiazepiner undertiden ty til atonisk, myoklonisk eller resistent over for andre metoder til behandling af anfald, når der ikke findes andre alternativer. Boosteradministration af benzodiazepiner i 1-2 dage er nyttig i perioden med en kraftig stigning i anfald. Denne fremgangsmåde anvendes også i tilfælde hvor det er kendt, at efter et anfald kan et andet anfald ske hurtigt enten under menstruation. Som et antiepileptisk lægemiddel gives diazepam i en dosis på 2-5 mg hver 4-6 time. Clonazepam tages normalt til 0,5-2 mg oralt 3 gange om dagen. Lorazepam kan indgives til 0,5-1,0 mg, om nødvendigt gentagne gange, indtil anfaldene stopper. I dette tilfælde kan den daglige dosis nå 4 mg / dag.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Relativt nylig modtog jeg den officiel status af lægemidlet i USA til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald, og profilen af handling ligner phenytoin, carbamazepin og gabapentin. Med fravær og myokloniske anfald synes dette lægemiddel at være ineffektivt. Ca. 20-30% af patienterne, der er resistente over for andre antiinflammatoriske lægemidler, reagerer på tiagabin. Lægemidlet tolereres godt. Der er kun isolerede rapporter om udviklingen af døsighed, tænkestørrelse og svimmelhed. Der er også rapporter om øget hyppighed af anfald i forbindelse med optagelsen af tiagabin og et par alvorlige psykiske komplikationer, men det er uklart, om disse effekter med at tage tiagabin, eller forklare sværhedsgraden af den underliggende sygdom. En kort periode med halv eliminering kræver administration af lægemidlet 3-4 gange om dagen. Behandlingen begynder med en dosis på 4 mg / dag. Derefter øges den ugentligt med 4-8 mg, indtil effekten er nået op til maksimalt 56 mg / dag.

Vigabatrin

Selv om vigabatrin, som er en strukturel analog af GABA, er blevet brugt i europæiske lande siden 1989, var det kun i 1997, at det fik FDA godkendelse til brug i USA. Vigabatrin, tilsyneladende, den mest effektive i partielle og sekundært generaliserede anfald, men bruges ofte, og i nogle andre epileptiske syndromer: for eksempel hos børn med infantile spasmer, der ikke kan kontrolleres med andre medikamenter. Vigabatrin ordineres oftest som et ekstra lægemiddel hos patienter med resistente partielle anfald; mens det er effektivt hos 40-50% af disse patienter. Generelt tolereres det bedre end mange andre antiepileptiske lægemidler.

Bivirkninger af vigabatrin omfatter svimmelhed, ustabilitet i gang, døsighed, tankeforstyrrelser og hukommelse, selvom de samlede bivirkninger er mindre udtalte end mange andre mere traditionelle stoffer. En lille del af patienterne udvikler depression og andre alvorlige psykiatriske komplikationer, der regresserer, når lægemidlet trækkes tilbage. Nogle af patienterne, der tager vigabatrin, har synsfeltdefekter, muligvis forårsaget af optiske nerver eller nethinden, hvilket kan være irreversibel. Registrering af stoffet i USA blev forsinket i forbindelse med disse toksikologiske undersøgelser af dyr, der viste, at lægemidlet forårsager myelinødem i hjernen. Skønt denne manifestation blev noteret med administrationen af lægemidlet i en høj dosis til rotter og hunde og muligvis aber, var der ingen udvikling af en lignende komplikation hos mennesker. Denne effekt er reversibel og identificerer med magnetisk resonansbilleddannelse og undersøgelsen af fremkaldte potentialer. Den kliniske oplevelse af lægemidlet anslås til mere end 200 000 patientår, men der er ikke registreret tilfælde af skade på myelin. Behandlingen begynder med en dosis på 500 mg 2 gange om dagen, hvorefter den øges i flere uger, indtil effekten opnås. I de fleste tilfælde er den effektive dosis 2000-3000 mg / dag (i 2 opdelte doser).

Andre lægemidler til behandling af epilepsi

Det er i gang med kliniske forsøg med adskillige andre antiepileptiske midler, herunder zonisamid, remacemid, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Det er usandsynligt, at alle disse lægemidler vil blive introduceret i bred praksis, fordi ethvert nyt lægemiddel skal vise klare fordele i effektivitet, sikkerhed, tolerabilitet, brugervenlighed, omkostninger inden de nuværende midler.

Selv om ingen af de nyligt udviklede stoffer har betydelige fordele i forhold til mere traditionelle lægemidler, har patienter med epilepsi i øjeblikket bredere muligheder for at vælge lægemiddelbehandling end for 5-10 år siden. Da den kliniske erfaring med klinisk brug af disse lægemidler er beriget, vil der udvikles sikrere og mere effektive behandlinger for epilepsi.