Antiepileptisk medicin

Hydantoiner

Hydantoiner er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en phenolring bundet til en femleddet ring bestående af skiftevis keto- og nitrogrupper i de fire hjørner. Substitution af sidekæderne bundet til nitrogenatomet, der danner det femte hjørne (placeret mellem de to ketogrupper), har en betydelig effekt på forbindelsens farmakologiske aktivitet. Ud over phenytoin anvendes tre andre hydantoiner som antiepileptiske lægemidler. Den første af disse, 5-ethyl-5-phenylhydantoin, opstod før phenytoin. Dens antikonvulsive og beroligende virkninger er blevet anvendt i behandlingen af ekstrapyramidale lidelser. Den høje forekomst af lægemiddelallergi har imidlertid begrænset dens anvendelse.

Phenytoin

Phenytoin blev introduceret i klinisk praksis i 1938 som det første ikke-sederende antiepileptiske lægemiddel. Dets antikonvulsive effekt blev bekræftet i forsøgsdyr ved hjælp af den maksimale elektrochokmodel. Phenytoin er fortsat det mest anvendte lægemiddel i USA til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald.

Phenytoin har flere anvendelsesområder i centralnervesystemet. Den endelige effekt er at begrænse spredningen af epileptisk aktivitet fra det sted, hvor det primært dannes, i hjernebarken og at reducere den maksimale epileptiske aktivitet. Phenytoins evne til at blokere anfald hos forsøgsdyr under maksimalt elektrisk stød giver os mulighed for at forudsige dets effektivitet i partielle og sekundært generaliserede anfald. Samtidig er phenytoin ikke i stand til at blokere anfald forårsaget af pentylentetrazol, hvilket korrelerer med dets ineffektivitet i absencer.

Phenytoin blokerer udviklingen af post-tetanisk potentiering, stigningen i aktiviteten i neuronale systemer efter højfrekvent stimulering. Post-tetanisk potentiering er relateret til processerne med neuronal plasticitet, som er et vigtigt træk ved disse celler; det kan dog også deltage i amplifikationen og udbredelsen af epileptiske udladninger. Phenytoin menes at blokere post-tetanisk potentiering ved at forhindre calciumioner i at trænge ind i neuronen eller ved at øge den refraktære periode af neuronale natriumkanaler. Sidstnævnte effekt synes at være nøglen til phenytoins virkning, da det har vist sig at dæmpe langvarige højfrekvente udladninger i adskillige neuronale systemer.

Selvom phenytoin ikke påvirker amplituden eller konfigurationen af individuelle aktionspotentialer, reducerer det den hastighed, hvormed neuroner genererer aktionspotentialer som reaktion på korte perioder med depolariserende stimulering. Denne effekt skyldes blokade af natriumkanaler i neuroner, forekommer kun i depolariserede celler og blokeres af hyperpolarisering. Phenytoins virkningsmekanisme involverer således sandsynligvis stabilisering af den inaktive tilstand af neuronale natriumkanaler. Denne effekt er afhængig af cellens aktivitet og observeres ikke i neuroner, der ikke klassificeres som hurtigt afladende.

Phenytoin hæmmer også synaptisk transmission ved at hæmme frigivelsen af visse neurotransmittere, sandsynligvis ved at blokere L-type calciumkanaler i præsynaptiske nerveterminaler. Ved terapeutiske koncentrationer påvirker phenytoin også calciumreguleringssystemer i hjerneceller, der bruger calmodulin.

Phenytoin er fortsat et populært lægemiddel til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald, på trods af at det forårsager en række bivirkninger, der kan opdeles i dosisafhængige, idiosynkratiske og kroniske.

Dosisafhængige toksiske virkninger er primært forbundet med phenytoins effekt på centralnervesystemet og forklares sandsynligvis af dets evne til at blokere hurtigt afladende neuroner. Mange celler i hjernen aflader normalt i hurtige impulsudbrud og er derfor følsomme over for phenytoins virkning ved dets terapeutiske koncentration i blodet. Således repræsenterer de vestibulære kerner, som reagerer på hurtige ændringer i balance og kropsholdning, et eksempel på et sådant system. Phenytoins virkning på disse celler kan forklare udviklingen af ataksi. Da de oculomotoriske centre i pons også består af hurtigt afladende neuroner, der opretholder excentrisk blikretning mod modstanden fra øjenhulernes elastiske kræfter, fører svækkelsen af hurtige afladelser i dette system til forekomsten af nystagmus. Døsighed, forvirring og svimmelhed er andre dosisafhængige bivirkninger af phenytoin. Disse bivirkninger kan observeres ved terapeutiske blodkoncentrationer af lægemidlet (10-20 μg/ml) og endda ved lavere koncentrationer (hos patienter, der er overfølsomme over for disse bivirkninger eller tager flere lægemidler samtidigt). Ataksi, dysartri, døsighed, forvirring og nystagmus forekommer oftere, hvis blodkoncentrationen af lægemidlet stiger til 20-40 μg/ml. Meget høje blodkoncentrationer (normalt over 40 μg/ml) forårsager alvorlig encefalopati med udvikling af oftalmoplegi, undertiden komatøs bevidsthedstab.

Ekstrapyramidale komplikationer med phenytoin er sjældne, selvom de kan være alvorlige. De kan vise sig som dystoni, koreoathetose, tremor eller asterixis. Sådanne virkninger kan være enten idiosynkratiske eller dosisafhængige, da dosisreduktion nogle gange resulterer i regression af hyperkinesi.

Phenytoins virkninger på kognitiv funktion har fået særlig opmærksomhed. Selvom det generelt er accepteret, at det forringer kognitiv funktion i mindre grad end barbiturater, er der uenighed om, hvorvidt det forringer kognitiv funktion i større grad end carbamazepin. Selvom de indledende data favoriserede carbamazepin, viste efterfølgende analyser, at de to lægemidler ved sammenlignelige blodkoncentrationer forringer kognitiv funktion i et tilsvarende omfang.

Da phenytoin påvirker atrioventrikulær ledning og ventrikulær automatik, kan hurtig parenteral administration forårsage hjertearytmi og hypotension, selvom nogle af disse virkninger utvivlsomt er relateret til virkningen af propylenglycol, der fungerer som opløsningsmiddel. Selvom dosisafhængige virkninger på mave-tarmkanalen er sjældne, oplever nogle patienter kvalme, opkastning, epigastrisk ubehag og vægttab eller vægtøgning, mens de tager lægemidlet.

Den mest bemærkelsesværdige idiosynkratiske reaktion på phenytoin er allergi, som normalt manifesterer sig som et mæslingelignende udslæt. Mere alvorlige hudkomplikationer af lægemidlet omfatter eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, med en incidens på 1 ud af 10.000 til 50.000. Feber, ledsmerter, lymfadenopati og influenzalignende syndrom kan forekomme alene eller i kombination med udslættet. Lymfadenopati kan være alvorlig nok til at give mistanke om lymfom.

Phenytoin metaboliseres i leveren, og hepatotoksicitet kan forekomme ved både akut og kronisk administration. Milde stigninger i aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) forekommer hos cirka 10% af patienterne. Selvom tegn på kolestase med milde stigninger i alkalisk fosfatase er almindelige, er stigninger i serumbilirubin relativt sjældne. Induktion af cytokrom P450-enzymet gamma-glutamyltranspeptidase kan forekomme ved subakut eller kronisk phenytoinadministration, men er ikke tegn på leverskade. Beslutningen om at seponere phenytoinbehandling bør træffes baseret på det kliniske billede og serielle leverfunktionstests snarere end på en enkelt enzymmåling.

Hæmatologiske bivirkninger ved phenytoin er relativt sjældne, men kan være ret alvorlige og endda fatale. Disse komplikationer omfatter leukopeni, trombocytopeni, agranulocytose, dissemineret intravaskulær koagulation og isoleret rødcelleanæmi. Makrocytose og megaloblastisk anæmi forekommer undertiden ved langvarig brug af phenytoin; disse går i tilbagegang med folsyre. Phenytoin kan også forårsage immunologiske ændringer, der er karakteristiske for lupus syndrom med øgede niveauer af antinukleære antistoffer, såvel som interstitiel nefritis, polyarteritis nodosa og andre manifestationer af immundysfunktion. I sjældne tilfælde reducerer phenytoin niveauet af immunglobuliner i serum.

Potentialet for kronisk toksicitet begrænser brugen af phenytoin, hvor kosmetiske defekter er de mest bekymrende. Phenytoin forårsager proliferation af subkutant væv, hvilket resulterer i fortykkelse af huden over næseryggen, grovere ansigtstræk, gingival hyperplasi (korrektion heraf kræver undertiden ortodontisk kirurgi) og hårvækst i ansigtet og på kroppen. Gingival hyperplasi forekommer hos 25-50% af patienterne, især med dårlig mundhygiejne, selvom den kosmetiske defekt er mere mærkbar hos kvinder og børn. Bindevævsproliferation forårsager lejlighedsvis Dupuytrens kontraktur, Peyronies sygdom og lungefibrose.

Phenytoin kan også forårsage polyneuropati, som normalt manifesterer sig ved tab af akillessene og en let nedsættelse af excitationsledning langs perifere nervefibre. Klinisk signifikant neuropati med udvikling af svaghed og sensoriske forstyrrelser forekommer sjældent ved indtagelse af phenytoin.

Ved langvarig brug af phenytoin kan der udvikles en rakitislignende tilstand på grund af nedsat omdannelse af D-vitamin-forløbere til den metabolisk aktive form. Selvom næsten halvdelen af patienter, der tager phenytoin i flere år, udvikler betydelige ændringer i knogletæthed og serumniveauer af 25-hydroxycholecalciferol, er knoglebrud eller ossalgi ekstremt sjældne. Ikke desto mindre anbefaler nogle læger at tage D-vitamin samtidig med phenytoin.

Ved langvarig brug af phenytoin forringes det endokrine systems funktion ofte, da lægemidlet binder sig intensivt til serumproteiner, hvilket øger clearance af skjoldbruskkirtelhormoner. Selvom de fleste patienter er euthyroide og har normale blodniveauer af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, udvikler nogle hypothyroidisme. Phenytoin kan også forringe insulinsekretionen hos patienter, der er prædisponeret for diabetes mellitus, og i ekstreme tilfælde kan det provokere udviklingen af hyperglykæmi. Phenytoin kan også øge koncentrationen af ACTH og kortisol i blodet, reducere frigivelsen af antidiuretisk hormon, øge sekretionen af luteiniserende hormon og forbedre metabolismen af testosteron og østradiol. Disse effekter, såvel som effekten på epileptiforme udflåd, kan påvirke de fysiologiske processer, der ligger til grund for seksuel aktivitet.

Cerebellar atrofi med et fald i Purkinje-celler er almindelig ved langvarig behandling med phenytoin. Hvorvidt denne atrofi er forårsaget af anfaldene eller af selve lægemidlet er meget omdiskuteret. Begge faktorer synes at bidrage, da lægemidlet har vist sig at forårsage cerebellar atrofi hos raske hunde ved langvarig administration. Den kliniske betydning af dette fænomen er fortsat uklar.

Føtalt hydantoinsyndrom har polymorfe manifestationer: læbespalte, ganespalte, hypertelorisme, atrie- og ventrikulære septumdefekter, skeletale og centralnervesystemudviklingsanomalier, hypospadi, tarmmisdannelser, udviklingsforsinkelse, hypoplasi af fingre og fingerhudmønster, mental retardering. Dette syndrom kaldes mere korrekt føtalt antikonvulsivt syndrom, da mange nyfødte, der lider af det, blev udsat for en række antiepileptiske lægemidler i livmoderen.

Phenytoin fås som fri syre eller natriumsalt. Den mest almindeligt anvendte form, Dilantin, fås som kapsler indeholdende 30 og 100 mg phenytoin-natrium. Sidstnævnte dosis svarer til 92 mg af den frie syre. Andre former for phenytoin-natrium, herunder tabletter indeholdende 50 mg af lægemidlet (Dilantin Infatab) og generiske former af lægemidlet, har en kortere halveringstid end almindelig Dilantin. Phenytoin fås også som en oral suspension, fordi det absorberes godt ad denne vej (halveringstiden er i dette tilfælde cirka 22 timer). Mere end 95% af absorberet phenytoin metaboliseres i leveren, hovedsageligt ved glukuronidering. Phenytoin metaboliseres primært af CYP2C-isoenzymet i P450-familien af enzymer.

Den terapeutiske koncentration af phenytoin i blodet er normalt 10-20 μg/ml. Et vigtigt træk ved phenytoinmetabolismen er dens ikke-lineære kinetik: Når dosis af det oralt indtagne lægemiddel stiger, sker den lineære stigning i serumkoncentrationen af lægemidlet i et relativt snævert område, hvorefter selv en lille stigning i dosis fører til en kraftig stigning i dets niveau i blodet. Dette fænomen skyldes, at leveren ophører med at metabolisere phenytoin med en hastighed, der er proportional med dets koncentration i serum (førsteordenskinetik) og begynder at metabolisere det med en konstant hastighed (nultordenskinetik). Så snart lægemiddelniveauet i blodet når den nedre grænse for det terapeutiske område, bør dosis øges yderligere en gang om ugen med højst 30 mg - for at undgå alvorlige manifestationer af forgiftning.

Phenytoin er i høj grad bundet til serumproteiner, især albumin, hvor ca. 10% af det samlede lægemiddel forbliver frit. Da kun ubundet phenytoin krydser blod-hjerne-barrieren, kan ændringer i serumproteinbinding påvirke lægemidlets virkning. Dette er af særlig betydning i visse situationer, såsom hypoproteinæmi på grund af underernæring eller kronisk sygdom, og ændringer i serumproteinniveauer under graviditet. Selvom den samlede serumphenytoinkoncentration falder under graviditet, kan niveauet af frit phenytoin forblive uændret.

Phenytoin findes i stort set alle kropsvæsker, herunder cerebrospinalvæske, spyt (som kan tjene som kilde til måling af koncentrationen af frit phenytoin), modermælk og galde. På grund af sin høje lipidopløselighed er phenytoin koncentreret i hjernen, og dets koncentration i hjernen kan være 100-300% af den samlede serumkoncentration.

Phenytoin interagerer med en række andre lægemidler. Det kan således påvirke absorptionen, bindingen til serumproteiner, metabolismen, farmakodynamikken af andre lægemidler eller blive påvirket af andre lægemidler.

Interaktionen mellem antiepileptiske lægemidler er kompleks og variabel. For eksempel inducerer phenobarbital leverenzymer, der metaboliserer phenytoin, men fortrænger samtidig phenytoin fra dets binding til serumproteiner og konkurrerer med det om metaboliserende enzymer. Følgelig kan koncentrationen af phenytoin enten stige eller falde ved samtidig administration af phenobarbital. Interaktionen mellem phenytoin og carbamazepin eller valproinsyre er også variabel, men i de fleste tilfælde forstærker phenytoin metabolismen af andre lægemidler, hvilket kræver en stigning i deres dosis. Omvendt hæmmer carbamazepin metabolismen af phenytoin og øger dets koncentration i serum. Interaktionen mellem phenytoin og primidon er endnu mere kompleks. Phenytoin reducerer koncentrationen af primidon i sig selv i serum, men øger koncentrationen af dets metabolit, phenobarbital, i blodet. Mens felbamat og topiramat øger serumniveauet af phenytoin, vil vigabatrin sænke phenytoinniveauet i blodet. Disse ændringer forekommer typisk inden for 10-30%.

Phenytoin er indiceret til partielle og sekundært generaliserede anfald, herunder status epilepticus. Denne liste omfatter fokale motoriske, fokale sensoriske, komplekse partielle og sekundært generaliserede tonisk-kloniske anfald. Phenytoin kan også være nyttigt til behandling af primære generaliserede tonisk-kloniske anfald, men det er normalt ineffektivt ved absencer, myokloniske og atoniske anfald. Ved status epilepticus kan phenytoin administreres intravenøst i en støddosis på 18-20 mg/kg. I denne situation foretrækkes det dog at administrere fosphenoin, også i en støddosis på 18-20 mg/kg. I andre situationer, hvor den terapeutiske koncentration i blodet skal opnås inden for 24 timer, ordineres lægemidlet oralt i en støddosis på 400 mg 3 gange dagligt. Risikoen for gastrointestinale bivirkninger, især hos patienter, der ikke tidligere er behandlet med phenytoin, begrænser normalt den orale enkeltdosis til 500 mg. I mindre presserende tilfælde initieres phenytoinbehandling med 300 mg/dag (eller 3-5 mg/kg). Da lægemidlet har en halveringstid på 22 timer, giver denne dosis steady-state inden for 5-7 dage. Selvom Dilantin-kapsler kan tages én gang dagligt, kan andre former for phenytoin kræve dosering to gange dagligt, afhængigt af forskelle i biotilgængelighed. Phenytoin-dosis kan øges med 100 mg ugentligt, indtil terapeutisk effekt eller toksicitet opnås, eller det anbefalede terapeutiske område på 10-20 mcg/ml er nået. Efter at det terapeutiske område er nået, udføres yderligere dosisforøgelser på én gang med højst 30 mg for at undgå at komme ind i den ikke-lineære del af den metaboliske kurve og den tilhørende risiko for pludselige toksiske virkninger. Kapsler, der indeholder 50 mg af stoffet, når de tages én gang, sikrer normalt ikke opretholdelse af lægemidlets terapeutiske koncentration hele dagen. Phenytoin-suspension til oral administration indeholder 125 mg af det aktive stof i en 5-millimeter måleske og 0,6% alkohol. En suspension indeholdende 30 mg af lægemidlet i 5 ml er også tilgængelig. Da stofskiftet hos børn er hurtigere end hos voksne, anbefales det i denne alder at tage lægemidlet to gange dagligt.

Ved intravenøs administration bør phenytoin ikke blandes med glukose, da det reducerer dets opløselighed. Administrationshastigheden bør ikke overstige 50 mg pr. minut. Under og efter administration bør blodtryk og hjerteledningsevne overvåges for hurtigt at reagere på hjerteledningsforstyrrelser eller et fald i blodtrykket. Daglig administration af phenytoin er mulig i årtier. Ved langvarig brug forbliver det et effektivt og veltolereret lægemiddel. Nogle patienter har taget phenytoin i over 50 år. Selvom lægemidlet generelt forbliver effektivt, er takyfylaksi blevet observeret hos nogle individer. Lægemidlet seponeres gradvist over 1-3 måneder, medmindre bivirkninger kræver hurtigere seponering af lægemidlet.

Behandling med phenytoin anbefales at starte med en dosis på 3-7 mg/kg pr. dag, oftest 5 mg/kg/dag (hos en gennemsnitlig voksen - 300 mg/dag). Denne dosis ordineres normalt i 1-2 doser. Langtidsvirkende kapsler indeholdende 100 mg og 30 mg af det aktive stof, eller en suspension indeholdende 125 mg eller 30 mg af det aktive stof i 5 ml kan anvendes til behandling. Ved indtagelse af generiske eller korttidsvirkende former bør den daglige dosis ordineres i 2-3 doser. Phenytoin til parenteral administration fås som en opløsning indeholdende 50 mg/ml natriumphenytoin i ampuller eller hætteglas på 2 ml. Natriumphenytoin til parenteral administration bør ikke administreres intramuskulært på grund af dets irriterende virkning på væv.

Fosfenytoin

Fosphenytoin er en fosfatester af phenytoin, der er mere opløselig i vand end moderstoffet. Fosphenytoin nedbrydes af fosfataser i lungerne og blodkarrene til dannelse af phenytoin med en halveringstid på 10 minutter. Da fosphenytoin er mere opløseligt i vandige opløsninger end phenytoin, kræver det ikke tilstedeværelsen af propylenglycol og ethanolamin for at stabilisere opløsningen, sådan som phenytoin gør. Det menes, at nogle af bivirkningerne ved intravenøs phenytoin er relateret til disse opløsningsmidler.

Fosphenytoin forårsager mindre smerte og irritation på injektionsstedet end intravenøs phenytoin. Derudover synes fosphenytoin at forårsage mindre hypotension, unormal hjerterytme og vævsnekrose, når det injiceres ekstravaskulært end phenytoin. Disse fordele understøttes af kliniske forsøg og klinisk erfaring.

Selvom fosphenytoin-molekylet er 50 % tungere end phenytoin, betragtes doser af phenytoin og fosphenytoin som ækvivalente. Derfor vil administration af 1000 mg fosphenytoin resultere i den samme serumphenytoinkoncentration som administration af 1000 mg phenytoin. Fosphenytoin kan administreres sikkert med en hastighed på 150 mg pr. minut, tre gange hurtigere end phenytoin. Dette muliggør hurtigere administration og mere gunstige proteinbindingsegenskaber, hvilket resulterer i, at blodniveauerne af frit phenytoin stiger lige så hurtigt med fosphenytoin som med phenytoin alene. Fosphenytoin kan også administreres intramuskulært.

Bivirkningerne af fosphenytoin er stort set de samme som for phenytoin, men synes at være mindre alvorlige. En undtagelse er kløe i ansigtet, overkroppen eller kønsorganerne forbundet med hurtig administration af fosphenytoin, hvilket sandsynligvis skyldes dannelsen af myresyre under stofskiftet. Andre vigtige problemer forbundet med brugen af fosphenytoin er dets højere pris (sammenlignet med phenytoin) og dets begrænsede tilgængelighed. Derudover er der risiko for forvirring: phenytoin kan forveksles med fosphenytoin, hvilket kan føre til for hurtig og potentielt farlig intravenøs administration af phenytoin.

Ethotoin

Ethotoin har været anvendt siden 1956. Det anvendes normalt i situationer, hvor phenytoin har været effektivt, men dets toksiske virkninger har gjort yderligere anvendelse umulig. Ethotoin forårsager næsten aldrig kosmetiske defekter og forårsager ataksi i mindre grad end phenytoin. Ulemperne ved ethotoin inkluderer en kort halveringstid, som kræver indtagelse af lægemidlet 3-4 gange dagligt, og tilsyneladende lavere effekt end phenytoin. Ethotoin fås i tabletter på 250 og 500 mg. Dets virkningsmekanisme ligner sandsynligvis phenytoins. Behandlingen indledes med en dosis på 250 mg 4 gange dagligt (1 g/dag) eller ved at erstatte 100 mg phenytoin med 250-500 mg ethotoin dagligt. Dosis af ethotoin kan øges med 250-500 mg én gang om ugen, indtil effekten er opnået, eller der opstår uacceptable bivirkninger. Den samlede dosis kan nå op på 2-3 g/dag. Den terapeutiske serumkoncentration er normalt 15-45 mcg/ml. Ethotoin forårsager de samme bivirkninger som phenytoin, men sandsynligheden er lavere. Den eneste relativt unikke bivirkning ved ethotoin er forvrængning af den visuelle opfattelse, udtrykt som øget lysstyrke i det opfattede lys. Gingival hyperplasi og kosmetiske ændringer forårsaget af phenytoin kan forsvinde, når phenytoin erstattes af ethotoin.

En anden klinisk vigtig hydantoin er mephenytoin, 3-methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Den terapeutiske effekt udøves af den aktive metabolit af mephenytoin, 5-phenylhylantoin, dannet ud fra mephenytoin ved demethylering. Med hensyn til egenskaber ligner mephenytoin hydantoiner og barbiturater og er aktiv i både den maksimale elektriske stødmodel og pentylenhetrazol-anfaldsmodellen hos forsøgsdyr. Det blev introduceret i 1945 og bruges til at behandle partielle og sekundært generaliserede anfald. Mephenytoin fås i tabletter på 100 mg. Den daglige dosis varierer fra 200 til 800 mg. Da den aktive metabolit af mephenytoin har en eliminationshalveringstid på cirka 3-6 dage, ordineres den én gang dagligt. Selvom mephenytoin er effektiv til partielle og sekundært generaliserede anfald, er det ikke det foretrukne lægemiddel på grund af toksicitet. Sammenlignet med phenytoin er mephenytoin mere tilbøjelig til at forårsage udslæt, lymfadenopati, feber og alvorlige og endda fatale hæmatologiske komplikationer.

Barbiturater

Phenobarbital blev introduceret i klinisk praksis i 1912 og forblev det mest anvendte antiepileptiske lægemiddel i flere årtier. Det er i øjeblikket det foretrukne lægemiddel til visse typer anfald i lande, hvor omkostninger og nem administration af antiepileptiske lægemidler er højt prioriteret. I USA er brugen af phenobarbital faldet på grund af dets udtalte beroligende virkninger og negative virkninger på kognitiv funktion. Kemisk set er phenobarbital 5-ethyl-5-phenylbarbitursyre. På grund af forskelle i fysisk-kemiske egenskaber varierer virkningen af forskellige barbiturater meget. Langtidsvirkende barbiturater (såsom phenobarbital) er antiepileptiske, mens korttidsvirkende barbiturater (såsom thiopental og methohexital) er relativt ineffektive mod epileptiske anfald og endda kan øge den epileptiforme aktivitet. Phenobarbital og primidon er de to barbiturater, der er mest anvendte i behandlingen af epilepsi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Phenobarbital

Phenobarbital er aktiv i en række eksperimentelle modeller af epilepsi, herunder modeller med maksimal elektrochok og pentylentetrazol-anfald. Selvom studier i eksperimentelle modeller indikerer, at phenobarbital har et bredere aktivitetsspektrum end phenytoin og carbamazepin, er phenobarbital klinisk mest nyttigt i de samme typer anfald som disse lægemidler, nemlig partielle og sekundært generaliserede anfald.

Phenobarbital forstærker GABA-receptormedierede hæmmende postsynaptiske potentialer ved at øge varigheden af åbningen af receptorkloridkanaler som reaktion på GABA. Ud over at forstærke hæmmende postsynaptiske potentialer svækker phenobarbital den excitatoriske respons på glutamat i neuronal kultur, blokerer hurtige neuronale udladninger (sandsynligvis ved at virke på deres natriumkanaler) og blokerer indtrængen af calciumioner i neuroner i visse situationer.

Phenobarbital absorberes godt efter oral eller intramuskulær administration. Terapeutiske blodniveauer af phenobarbital varierer fra 5 til 40 μg/ml, men ligger oftest i området 10 til 30 μg/ml. Cirka 45% af phenobarbital i blodet er bundet til serumproteiner, men kun den frie fraktion (55%) er i stand til at trænge ind i hjernen. Phenobarbital metaboliseres af det hepatiske cytokrom P450-enzymsystem. Selvom phenobarbital inducerer levermikrosomale enzymer, fører dette ikke til signifikant autoinduktion. En betydelig andel (25%) af uændret phenobarbital elimineres af nyrerne; resten metaboliseres i leveren, primært omdannet til beta-hydroxyphenobarbital. Eliminationen af phenobarbital og dets metabolitter er lineær, med en halveringstid på 72 til 120 timer. Hos nyfødte kan halveringstiden være så lang som 150 timer, og den forkortes gradvist i løbet af de første leveår. På grund af den lange halveringstid kan phenobarbital administreres én gang dagligt, og der er ingen anden grund end vane til at anbefale at tage det tre gange dagligt. Hvis behandlingen ikke påbegyndes med en støddosis af phenobarbital, kræves der flere ugers administration for at opnå steady-state serumkoncentrationer af lægemidlet.

Tilsætning af valproinsyre øger hurtigt blodniveauet af phenobarbital med 20-50%, mens samtidig administration af phenytoin har en variabel effekt på koncentrationen af phenobarbital i blodet. Carbamazepin, topiramat og benzodiazpiner påvirker normalt ikke blodniveauet af phenobarbital. Da phenobarbital inducerer hepatiske mikrosomale enzymer, accelereres den metaboliske transformation af andre antiepileptika, når phenobarbital tilsættes. Selvom phenobarbital øger metabolismen af phenytoin, ændres serumniveauet af hydantoin muligvis ikke, da begge lægemidler konkurrerer om de samme metaboliske veje. Phenobarbital kan forårsage et lille fald i koncentrationen af carbamazepin i blodet, variable ændringer i niveauet af 10,11-carbamazepinepoxidmetabolitten og et minimalt fald i koncentrationen af valproinsyre i blodet. En række lægemidler kan påvirke blodniveauet af phenobarbital, herunder propoxyphen og phenothiaziner, som øger koncentrationen af barbiturat i blodet. I modsætning hertil kan phenobarbital nedsætte blodkoncentrationen af theophyllin, tetracykliner, coumadin, phenothiaziner og D-vitamin. Ligesom phenytoin og carbamazepin kan phenobarbital nedsætte niveauet af endogene østrogener - dette fører til, at lavdosis p-piller kan miste deres effektivitet. I kombination med andre beroligende midler og hypnotika, herunder alkohol og benzodiazepiner, kan phenobarbital forårsage livstruende respirationsdepression.

Phenobarbital anvendes til akut og kronisk behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald. Selvom det også er nyttigt ved primært generaliserede tonisk-kloniske anfald, atoniske anfald, absenser og myokloniske anfald, er dets effektivitet i disse tilfælde mere variabel. For at opnå terapeutiske blodniveauer bør den daglige dosis af phenobarbital hos voksne være 1-1,5 mg/kg; hos børn 1,5-3,0 mg/kg. Ved status epilepticus kan phenobarbital gives intravenøst i en ladningsdosis på 18-20 mg/kg med en hastighed, der ikke overstiger 100 mg/min. Hvis der ikke anvendes en ladningsdosis, opnås steady-state blodniveauer efter mange uger.

Phenobarbital er lige så effektivt som phenytoin og carbamazepin til at kontrollere partielle anfald og kan være det foretrukne lægemiddel til neonatale epileptiske anfald og feberkramper hos børn. I sidstnævnte tilfælde fører phenobarbital dog ofte til udvikling af hyperaktivitet og indlæringsvanskeligheder.

En af de primære dosisafhængige bivirkninger ved phenobarbital er døsighed. Den beroligende effekt er mest udtalt i de første 1-2 måneder af behandlingen. Patienter, der tager phenobarbital i årevis, bemærker ofte ikke den beroligende effekt og træthed, før lægemidlet gradvist seponeres. Andre bivirkninger forårsaget af lægemidlets virkning på centralnervesystemet - ataksi, dysartri, svimmelhed, nystagmus, kognitiv svækkelse - er relativt almindelige, især på baggrund af høje koncentrationer af lægemidlet i blodet.

Børn og ældre, der tager phenobarbital, oplever sommetider paradoksal hyperaktivitet snarere end sedation. Alle patienter kan opleve nogle depressive symptomer, når de tager phenobarbital, hvilket øger risikoen for selvmordsadfærd.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med phenobarbital omfatter overfølsomhed, udslæt og usædvanlige hæmatologiske og leverkomplikationer. Seksuel dysfunktion kan forekomme hos mænd, der tager phenobarbital, og nedsat libido kan forekomme hos kvinder. Levernekrose, kolestase og gastrointestinale forstyrrelser er sjældne.

Phenobarbital-induceret stigning i leverens mikrosomale enzymaktivitet kan påvirke D-vitaminmetabolismen, hvilket kan føre til osteomalaci og kan forårsage folatmangel og megaloblastisk anæmi. Desuden kan langvarig administration af phenobarbital inducere bindevævsproliferation, selvom den kosmetiske defekt normalt ikke er så mærkbar som med phenytoin. Phenobarbital-induceret bindevævsproliferation kan føre til Dupuytrens kontraktur i hånden, Peyronies sygdom, frossen skulder og diffuse ledsmerter med eller uden palmar fibromatose (Ledderhouse syndrom).

Phenobarbital har negative virkninger på kognitiv funktion, og disse virkninger kan vare ved, selv efter at lægemidlet er ophørt. Farwell (1990) fandt, at børn, der tog phenobarbital, havde en IQ, der var 8,4 point lavere end kontrolgruppen, og 6 måneder efter at lægemidlet var ophørt, var den 5,2 point lavere end kontrolgruppen.

Selvom phenobarbital anbefales af American College of Obstetricians and Gynecologists til behandling af epilepsi under graviditet, er der kun få overbevisende beviser for, at det er sikrere end de fleste andre antiepileptiske lægemidler i denne situation. Brug af phenobarbital under graviditet er blevet forbundet med føtale misdannelser, herunder trakeøsofageale fistler, tyndtarm- og lungehypoplasi, digitale anomalier, ventrikulære septumdefekter, hypospadi, meningomyelocele, mental retardering og mikrocefali. Der er ingen direkte beviser for, at disse misdannelser er relateret til brug af phenobarbital; de kan tilskrives andre samtidige antiepileptiske lægemidler, epilepsi i sig selv eller andre underliggende medicinske tilstande.

Phenobarbital og andre midler, der inducerer leverenzymaktivitet (f.eks. phenytoin og carbamazepin) accelererer metabolismen af koagulationsfaktorer, herunder protrombin, hvilket fører til hæmoragiske komplikationer hos den nyfødte. Disse komplikationer kan forebygges ved at ordinere K-vitamin til den vordende mor i en dosis på 10 mg oralt en uge før fødslen. Da den nøjagtige fødselsdato ikke kan forudsiges, bør K-vitamin tages efter den 8. graviditetsmåned.

Phenobarbital fås som tabletter på 15, 30, 60 og 100 mg. Der skal udvises særlig forsigtighed ved indtagelse af phenobarbital, da tabletter med forskellig styrke ofte opfattes af patienter som den samme "lille hvide pille" og fejlagtigt kan tage en tablet med forskellig styrke. Hos voksne indledes behandlingen normalt med en dosis på 90-120 mg dagligt (medmindre der anvendes en støddosis). Selvom 100 mg tabletterne er mere bekvemme, er det bedre at tage 3-4 tabletter à 30 mg i begyndelsen af behandlingen; dette letter gradvis titrering af dosis. 15 mg tabletterne kan være nyttige til fintitrering af dosis eller til gradvis seponering af phenobarbital, hvilket kan strække sig over flere måneder, medmindre en alvorlig bivirkning kræver hurtigere seponering. Phenobarbital til intravenøs administration fås i flere styrker. Intravenøs administration bør ske med en hastighed, der ikke overstiger 100 mg/min, under hensyntagen til muligheden for respirations- og hjertedepression. Nogle parenterale phenobarbitalpræparater indeholder propylenglycol, en ingrediens, der er vævsirriterende.

Primidon

Det er en 2-deoxy-analog af phenobarbital. Det er effektivt mod epileptiske anfald, sandsynligvis på grund af dets to aktive metabolitter - phenylethylmalonsyre (PEMA) og phenobarbital. Under eksperimentelle forhold er primidon lige så effektivt som phenobarbital i modellen for anfald induceret af maksimalt elektrisk stød, men er mindre effektivt i anfald induceret af pentylentetrazol. Samtidig har det en fordel i forhold til phenobarbital i modeller af myoklonisk epilepsi.

Primidon og FEMC er relativt kortlivede forbindelser med halveringstider på 5-15 timer. Omtrent halvdelen af primidondosis udskilles uændret via nyrerne. Opnåelsen af steady-state serumkoncentrationer af phenobarbital synes at svare til starten af primidons terapeutiske effekt. Primidon absorberes godt ved oral indtagelse. Omtrent 25 % bindes til serumproteiner. Primidon har de samme lægemiddelinteraktioner som phenobarbital.

Primidon bruges til at behandle partielle anfald, sekundært generaliserede anfald og lejlighedsvis myoklone anfald. Selvom de fleste sammenlignende studier har vist, at primidon er lige så effektivt som phenobarbital, frafaldt patienter, der tog primidon, oftere fra studiet end dem, der tog phenobarbital, såvel som carbamazepin og phenytoin. Dette skyldes, at bivirkninger (døsighed, kvalme, opkastning, svimmelhed) forekommer signifikant oftere med primidon, især i den første uge af behandlingen. Patienter, der fortsatte med at tage primidon i mere end 1 måned, frafaldt ikke oftere fra studiet end dem, der tog andre lægemidler. Der blev ikke observeret signifikante forskelle i hyppigheden af bivirkninger og effektivitet mellem lægemidlerne i denne periode. Cirka 63 % af patienterne, der tog primidon, var anfaldsfri efter 1 års behandling, sammenlignet med 58 % af patienterne, der tog phenobarbital, 55 % af patienterne, der tog carbamazepin, og 48 % af patienterne, der tog phenytoin.

Et vigtigt træk ved brugen af primidon er behovet for langsom titrering af dosis. Nogle patienter oplever svær døsighed efter at have taget den første dosis. Svær døsighed kan vare i flere dage. I den forbindelse anbefales det at starte behandlingen med en testdosis på 50 mg. Hvis patienten tolererer denne dosis, kan han få ordineret den næste dosis - 125 mg, som skal tages om aftenen i 3-7 dage. Derefter øges dosis med 125 mg hver 3.-7. dag. Den effektive dosis hos voksne er normalt 250-500 mg 3 gange dagligt. I betragtning af den korte halveringsperiode for primidon og dets metabolit FEMC anbefales det at tage lægemidlet fraktioneret i løbet af dagen. Ved natlige anfald kan hele den daglige dosis ordineres om natten. Med dette behandlingsregime vil phenobarbitalniveauet være konstant hele dagen.

Det terapeutiske niveau af primidon i blodet varierer fra 4 til 15 mcg/ml, oftest 12 mcg/ml. På grund af den korte halveringstid kan primidonkoncentrationen ændre sig i løbet af dagen. Nogle læger ignorerer primidonniveauet i blodet og vurderer kun ligevægtskoncentrationen af phenobarbital, som på grund af sin lange halveringstid ikke afhænger af, hvor lang tid der er gået fra indtagelse af lægemidlet til blodprøvetagningen.

På grund af den høje risiko for abstinensanfald bør lægemidlet seponeres med ekstrem forsigtighed. Lægemidlet seponeres normalt gradvist over flere måneder (med skift til tabletter indeholdende 125 mg og 50 mg), medmindre alvorlige bivirkninger kræver hurtigere seponering.

Bivirkningerne af primidon er de samme som dem, der ses med phenobarbital. Disse omfatter døsighed, ataksi, kognitiv svækkelse, depression, irritabilitet, hyperaktivitet og gastrointestinale forstyrrelser. Idiosynkratiske og kroniske bivirkninger er identiske med dem, der ses med phenobarbital.

Primidon fås som tabletter på 50, 125 og 250 mg og som oral suspension (250 mg i 5 ml). Primidon er ikke tilgængeligt parenteralt i USA. Patienter, der ikke kan tage primidon oralt, kan få parenteral phenobarbital som en midlertidig foranstaltning. Ved skift fra ét lægemiddel til et andet skal det bemærkes, at 250 mg primidon svarer til cirka 30 mg phenobarbital.

Andre barbiturater

Mephobarbital (methylphenobarbital) er indiceret til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald og muligvis primære generaliserede anfald. Det synes dog at være ineffektivt ved absensanfald.

Når mephobarbital administreres oralt, absorberes det ikke så fuldstændigt som phenobarbital, så dosis bør være 50-300 % højere end phenobarbitaldosis. Det skal også tages i betragtning, at der findes to racemiske former af forbindelsen, som adskiller sig i absorption, potens og metabolisme. Cirka 66 % af mephobarbital er bundet til serumproteiner med en eliminationshalveringstid på cirka 48 timer for de bundne enantiomerer. Mephobarbital metaboliseres i leveren, og dets metabolitter udskilles i urinen. Størstedelen af lægemidlet demethyleres i leveren til phenobarbital, hvilket muliggør måling af terapeutiske niveauer af phenobarbital efter at have nået ligevægt med mephobarbital. Selvom andre forbindelser dannes som følge af mephobarbitalmetabolisme ved aromatisk hydroxylering, vides det ikke, om de bidrager til lægemidlets terapeutiske effekt. Den terapeutiske koncentration af mephobarbital i blodet varierer fra 0,5 til 2,0 μg/ml, men koncentrationen af phenobarbital i blodet betragtes som en mere pålidelig indikator, der bedre korrelerer med den kliniske effekt.

Mephobarbital har de samme indikationer og bivirkninger som phenobarbital. Selvom nogle læger mener, at mephobarbital i nogle tilfælde har en mindre udtalt beroligende effekt end phenobarbital, er dette ikke blevet bekræftet i kliniske forsøg. Ligesom andre barbiturater kan mephobarbital forårsage lægemiddelafhængighed.

Hos voksne er den effektive dosis mephobarbital 400-600 mg/dag. Mephobarbital fås i tabletter på 32, 50 og 100 mg. Børn under 5 år ordineres mephobarbital i en dosis på 50-100 mg/dag, børn over 5 år - i en dosis på 100-300 mg/dag. Behandlingen starter normalt med en dosis, der er en fjerdedel af den sædvanlige effektive dosis. Hvis lægemidlet tolereres godt, øges dosis derefter hver uge til den terapeutiske dosis. Da mephobarbitals virkningsvarighed varierer fra 10 til 16 timer, ordineres det normalt 3 gange dagligt.

Andre barbiturater (såsom pentobarbital eller secobarbital) anvendes undertiden i akutte situationer. Barbiturater, der virker kortere end phenobarbital, er ikke lige så effektive som antiepileptika og anvendes sjældent til langvarig behandling.

Carbamazepin

Det foretrukne lægemiddel til partielle og sekundært generaliserede tonisk-kloniske anfald. Selvom det også er i stand til at undertrykke primært generaliserede tonisk-kloniske anfald, er carbamazepin ikke effektiv mod absence-, myokloniske og atoniske anfald. Selvom carbamazepin blev udviklet i 1950'erne som en kemisk analog af tricykliske antidepressiva, er det kemisk set en iminostilben. Carbamazepin blev oprindeligt testet som et antidepressivt middel, derefter for smertesyndromer forbundet med depression og endelig for trigeminusneuralgi. Lægemidlets effektivitet i trigeminusneuralgi tjente som grundlag for at teste dets effektivitet i epilepsi, som også var karakteriseret ved hurtige, ukontrollerede neuronale udladninger.

Carbamazepin er aktiv i den maksimale elektrochokmodel, men er af ringe nytte ved pentylentetrazol-anfald. Det er dog mere effektivt end phenytoin til at blokere anfald induceret af aktivering af amygdala hos forsøgsdyr. Da carbamazepin blokerer udbrud af hurtige neuronale udladninger i hippocampus-skiver, blokerer det sandsynligvis natriumkanaler i neuroner, ligesom phenytoin gør. Carbamazepin menes at binde sig til inaktiverede natriumkanaler, hvilket forsinker deres overgang til aktiv tilstand. Carbamazepin påvirker også neuroners respons på excitatoriske aminosyrer, monoaminer, acetylcholin og adenosin. Blokering af præsynaptiske fibre forårsaget af effekten på natriumkanaler kan reducere frigivelsen af transmittere fra dem og forstyrre calciumtransporten til neuroner.

Carbamazepin absorberes langsomt og ufuldstændigt efter oral administration. Plasmakoncentrationerne topper inden for 4-8 timer efter administration, men denne periode forlænges undertiden til 24 timer, hvilket er særligt vigtigt ved overdosis af carbamazepin. Cirka 80% af carbamazepin binder sig til plasmaproteiner, hvor koncentrationen af stoffet i hjernen er proportional med indholdet af den frie fraktion i blodet. Carbamazepin metaboliseres til dannelse af flere forbindelser, hvoraf den vigtigste er 10,11-epoxid, hvilket sandsynligvis bidrager til udviklingen af lægemidlets terapeutiske og toksiske virkninger. Samtidig administration af andre midler øger andelen af carbamazepin-carbamazepin, der omdannes til epoxid, hvilket kan forklare udviklingen af en toksisk effekt, selv på baggrund af et relativt lavt niveau af carbamazepin i blodet. Om nødvendigt kan blodniveauet af 10,11-epoxid måles.

Terapeutiske blodniveauer af carbamazepin varierer fra 4 til 12 mcg/ml, selvom nogle patienter kræver højere oxcarbazepinniveauer på 8 til 12 mcg/ml. De samlede blodniveauer af bundne og ubundne lægemiddelfraktioner måles normalt, men koncentrationerne af ubundne lægemidler kan måles separat. Epoxidmetabolitten tegner sig for 10-25% af carbamazepinniveauerne, men dette forhold kan være højere ved samtidig administration af andre lægemidler.

Carbamazepin inducerer levermikrosomale enzymer. Autoinduktion af sin egen metabolisme kan forekomme i løbet af de første par uger af behandlingen. CYP3A4-enzymsystemet er den primære metaboliseringsvej for både carbamazepin og 10,11-epoxid.

Interaktionen mellem lægemidler og carbamazepin er kompleks. Nogle stoffer er i stand til at ændre koncentrationen af 10,11-epoxid uden at påvirke blodniveauet af carbamazepin i sig selv. Carbamazepin er i stand til variabelt at sænke koncentrationen af phenytoin. Efter tilsætning af carbamazepin omdannes en større del af primidon til phenobarbital. Carbamazepin øger også den metaboliske clearance af valproinsyre, hvilket reducerer dens ligevægtskoncentration. Derudover sænker carbamazepin blodniveauet af benzodiazepiner og andre lægemidler, herunder phenothiaziner, fentanyl, tetracyklin, cyclosporin A, tricykliske antidepressiva, coumadin og orale præventionsmidler. Acceleration af metabolismen af orale præventionsmidler kan føre til uventet graviditet hos en kvinde, der tager prævention, der indeholder mindre end 50 mcg ethinylestradiol.

Serumkoncentrationen af carbamazepin påvirkes af en række andre lægemidler, hvoraf de vigtigste er erythromycin, propoxyphen, cimetidin, isoniazid, antidepressiva - selektive serotonin genoptagelseshæmmere. Det eksperimentelle antiepileptiske lægemiddel stiripentol hæmmer signifikant clearance af carbamazepin og 10,11-epoxid, hvilket forårsager en stigning i koncentrationen af carbamazepin i blodet. En lignende effekt blev observeret ved samtidig administration af valproinsyre og acetazolamid med carbamazepin. Lægemidler, der inducerer levermikrosomale enzymer (f.eks. phenytoin, phenobarbital, primidon og felbamat), øger carbamazepins metabolisme og reducerer dets plasmakoncentration med 10-30%.

Carbamazepin er effektivt ved partielle og sekundært generaliserede anfald og er et af de foretrukne lægemidler til disse tilstande. I et stort klinisk forsøg, der sammenlignede effektiviteten af forskellige antiepileptiske lægemidler, gav carbamazepin fuldstændig anfaldsfrihed hos en signifikant højere andel af patienter end andre lægemidler. Selvom carbamazepin også har en effekt på primært generaliserede tonisk-kloniske anfald, er det sjældent effektivt ved absens- og myokloniske anfald. Det er også relativt ineffektivt ved feberkramper. I USA er carbamazepin officielt godkendt til brug hos børn over 6 år, men bruges også til behandling af partielle anfald hos yngre børn.

Den terapeutiske dosis af carbamazepin bør opnås langsomt på grund af risikoen for gastrointestinale og centralnervesystem-bivirkninger. Den initiale dosis er normalt 100 mg 3 gange dagligt, derefter øges den med 100-200 mg hver 3.-7. dag til en dosis på 400 mg 3 gange dagligt (1200 mg/dag). Selvom dosisstigninger til 1600 mg/dag eller endnu højere undertiden anbefales, anvendes disse højere doser normalt kun af erfarne læger i resistente tilfælde. Sekventielle stigninger i carbamazepin-dosis kan være nødvendige i løbet af de første par uger på grund af hepatisk autoinduktion. Lægemidlet kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre antiepileptiske lægemidler.

Carbamazepin kombineres særligt ofte med phenytoin (selvom dette ofte resulterer i alvorlig ataksi), valtroinsyre, gabapentin, lamotrigin og undertiden phenobarbital.

Selvom carbamazepin i sig selv sjældent forårsager bivirkninger, kan det forårsage de samme idiosynkratiske, dosisafhængige og kroniske bivirkninger som andre antiepileptiske lægemidler. Den mest alvorlige idiosynkratiske effekt af carbamazepin er en overfølsomhedsreaktion med hududslæt, oftest i form af et makulopapulært udslæt. Mindre almindelige er erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og epidermal nekrolyse. Lymfadenopati, vaskulitis-lignende syndrom, inklusive det kliniske billede af lupus, og nefritis forekommer lejlighedsvis ved carbamazepinbehandling. Hæmatologiske bivirkninger er ret alvorlige og forekommer hos 5-10% af patienterne. De består af et fald i antallet af granulocytter og leukocytter (nogle gange op til 2000-4000 i 1 mm3 ⁾. Desuden kan antallet af blodplader også falde. Sådanne ændringer i blodet er normalt forbigående og går tilbage i løbet af de første uger af behandlingen. De reagerer på en reduktion af carbamazepin-dosis og afhænger af dosistitreringshastigheden. Aplastisk anæmi forekommer med en hyppighed på 1:50.000-200.000 og er en meget sjælden bivirkning, der bør skelnes fra den mere almindelige forbigående leukopeni.

Akutte bivirkninger af carbamazepin er primært relateret til dets bivirkninger på mave-tarmkanalen og centralnervesystemet. Disse omfatter kvalme, diarré, ataksi, svimmelhed, dobbeltsyn, døsighed og kognitiv svækkelse. Alle disse kan minimeres ved langsomt at øge dosis. Dobbeltsyn er en meget almindelig, men ikke unik, bivirkning af carbamazepin. Derudover har carbamazepin en udtalt antikolinerg effekt, der forårsager mundtørhed, nedsat tåreflåd, takykardi, urinretention og forstoppelse. Ældre patienter er særligt følsomme over for disse bivirkninger.

Selvom forhøjede leverenzymer er almindelige med carbamazepin, er hepatotoksicitet sjælden. En sådan toksicitet kan tage form af allergisk granulomatøs hepatitis med kolestase eller direkte toksisk hepatitis med levernekrose uden kolestase. Denne komplikation opstår normalt inden for den første måned af behandlingen. Carbamazepin øger også udskillelsen af antidiuretisk hormon, hvilket fører til et fald i koncentrationen af natrium i blodet.

Patienter, der tager carbamazepin, rådes til at få taget regelmæssige kliniske blodprøver. På grund af tidlige rapporter om mulig leukopeni foreslog de oprindelige anbefalinger hyppigere blodprøver; i øjeblikket anbefales mindre hyppige blodprøver, afhængigt af den individuelle situation. Den foreslåede behandling omfatter testning før ordination af lægemidlet efter 1 og 3 måneder, og derefter efter behov. Blodprøverne omfatter en klinisk blodprøve med blodpladetælling, natriumkoncentration, leverenzymer og total carbamazepin i blodet.

Carbamazepin kan forårsage subklinisk eller, mindre almindeligt, klinisk tydelig polyneuropati. Nogle patienter udvikler kronisk skjoldbruskkirteldysfunktion med nedsatte niveauer af de tilsvarende hormoner og, mindre almindeligt, kliniske tegn på hypothyroidisme. Ved langvarig brug øger carbamazepin niveauet af frit kortisol og mindsker luteiniserende hormon og frie kønshormoner, hvilket kan forklare udviklingen af seksuel dysfunktion ved brug af lægemidlet. Carbamazepin gør lavhormonelle p-piller ineffektive og ændrer D-vitaminmetabolismen (selvom der kun er få rapporter om klinisk tydelig osteomalaci forårsaget af carbamazepin). Carbamazepin kan forringe hjertets ledningsevne, både ved akut og kronisk administration. Hjerterytmeforstyrrelser kan være repræsenteret af sinus takykardi (en manifestation af den kolinolytiske effekt), bradyarytmi eller blokade af hjertets ledningssystem. Hjertesygdomme er mere almindelige hos ældre patienter eller personer med hjertesygdom.

I hvilken grad carbamazepin forringer kognitiv funktion er ikke blevet klart defineret. Det er generelt accepteret, at carbamazepin har færre bivirkninger på kognitiv funktion end barbiturater og benzodiazepiner. Selvom tidligere undersøgelser indikerede, at carbamazepin forringer kognitiv funktion i mindre grad end phenytoin, viste efterfølgende analyser af disse resultater, at virkningerne af begge lægemidler på kognitiv funktion er sammenlignelige. Encefalopati, delirium og paranoid psykose kan også forekomme ved akut og kronisk administration af carbamazepin.

Carbamazepin er et teratogent lægemiddel, der undertiden forårsager såkaldte mindre misdannelser, bestående af misdannelser i ansigt og fingre. Disse har tendens til at forsvinde i de første par leveår. Spinal dysrafi forekommer hos højst 1% af børn født af mødre, der tog carbamazepin. Selvom administration af folsyre (0,4-1,0 mg) kan forhindre carbamazepins teratogene effekt på udviklingen af fosterets rygsøjle, er denne effekt ikke blevet bekræftet i kontrollerede kliniske forsøg.

Carbamazepin fås i USA som tyggetabletter på 100 mg, tabletter på 200 mg og en suspension indeholdende 100 mg i 5 ml. For nylig er der introduceret depotkapsler af carbamazepin, der kan tages to gange dagligt. De indeholder 100, 200 og 400 mg. Andre orale former for carbamazepin bør gives 3 til 4 gange dagligt. Behandlingen anbefales at starte med en dosis på 100 mg 3 gange dagligt, hvorefter den daglige dosis øges med 100 til 200 mg hver 3. til 7. dag, hvis det tolereres godt, op til 1200 mg i 3 doser. Dosis kan øges til 1600 mg/dag eller højere, men kun i særlige tilfælde og af specialister med erfaring i brugen af denne forbindelse. Selvom der er udviklet en klinisk form for carbamazepin til parenteral administration, anvendes den ikke i øjeblikket i klinisk praksis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxcarbazepin

Strukturelt ligner carbamazepin. Ketogruppen i molekylet af dette stof forhindrer metaboliseringen af carbamazepin med dannelsen af 10,11-epoxid, hvilket reducerer risikoen for bivirkninger. Kliniske forsøg har vist, at oxcarbazepin er et effektivt og relativt sikkert lægemiddel, der kan ordineres til patienter, der er intolerante over for carbamazepin. Selvom bivirkningerne af oxcarbazepin generelt ligner carbamazepins, forekommer de sjældnere. Undtagelsen er hyponatriæmi, som forekommer oftere med oxcarbazepin end med carbamazepin.

Et nyligt præoperativt studie med indlagte patienter viste, at oxcarbazepin forlængede tiden til det fjerde anfald sammenlignet med placebo. Lægemidlet er godkendt til brug i både Europa og USA.

Valproinsyre (valproat) er 2-propylvalerinsyre, en fedtsyreanalog med en terminal carboxylgruppe. Valproinsyres antiepileptiske egenskaber blev opdaget ved et tilfælde. I starten blev stoffet brugt som opløsningsmiddel til forbindelser med formodet antiepileptisk virkning. Da alle de testede lægemidler viste sig at være effektive, hvilket var umuligt, antog forskerne med rimelighed, at den aktive ingrediens faktisk var opløsningsmidlet. De første kliniske forsøg med valproinsyre blev udført i Frankrig i 1964. I Frankrig kom lægemidlet på det farmakologiske marked i 1967, og i USA begyndte det at blive brugt siden 1978. En speciel doseringsform i en enterisk overtrukket skal, divalproexnatrium, har været anvendt i praksis siden 1983, og siden 1990 har lægemidlet været tilgængeligt for børn i form af kapsler med mikrogranulat. En form til intravenøs administration er også dukket op relativt nylig.

Selvom valproinsyre har vist sig at være et bredspektret antiepileptisk lægemiddel i forsøgsmodeller og dyr, er det et lavpotent lægemiddel med en effektiv dosis på flere hundrede milligram. Valproinsyre hæmmer anfald i modeller med maksimal elektrochok og pentylentetrazol-anfald hos forsøgsdyr med et terapeutisk indeks på 4-8, hvilket svarer til phenytoin, carbamazepin og phenobarbital. Valproinsyre er noget mere effektiv ved pentylentetrazol-anfald end i modellen med maksimal elektrochok, hvilket forudsiger dens effektivitet ved fraværsepilepsi. Det hæmmer også kemisk inducerede anfald og anfald som følge af kindling-effekten.

Ved høje doser hæmmer valproinsyre succinylsemialdehyddehydrogenase, et enzym involveret i GABA-metabolisme. Denne effekt kræver dog en højere koncentration af valproat, end der normalt produceres i hjernen. Variable effekter observeres også i evnen til at forstærke GABA-receptor-medierede hæmmende postsynaptiske potentialer. Effekten af valproat ligner den af phenytoin og carbamazepin. Alle disse lægemidler hæmmer hurtige gentagne udladninger af depolariserede neuroner, muligvis ved at interagere med natriumkanaler på neuroner. Interaktion med den lavtærskel calciumstrøm, der er ansvarlig for gentagne udladninger fra thalamiske pacemakere, kan ligge til grund for lægemidlets effekt i absencer. Andre mulige effekter af lægemidlet undersøges i øjeblikket, herunder dets effekt på calciumkanaler og dets evne til at blokere excitatorisk aminosyre-medieret transmission.

Natriumvalproat og divalproex absorberes let efter oral administration, med maksimale plasmakoncentrationer 1-2 timer efter administration. Selvom absorptionen også er god, når den tages sammen med mad, forsinkes den maksimale koncentration med 4-5 timer. Den lette absorption gør det muligt at administrere en ladningsdosis af valproinsyre gennem en nasogastrisk sonde under kritiske tilstande. I dette tilfælde er dosis ca. 20 mg/kg. Ved rektal administration absorberes valproinsyre også let og administreres i samme dosis. Efter absorption er natriumvalproat 85-95% bundet til plasmaproteiner, men kun den ubundne form penetrerer hjernen. Eliminationshalveringstiden fra plasma varierer fra 5 til 16 timer. Det terapeutiske serumniveau ligger normalt i området 50 til 100 μg/ml. Ved alvorlige anfald kan højere blodkoncentrationer dog være nødvendige - op til 150 mcg/ml.

Valproinsyre metaboliseres ved konjugering med glucuronsyre i leveren og efterfølgende udskillelse i urinen. Moderstoffet er også konjugeret med carnitin, glycin og coenzym A. En del af valproinsyren oxideres også i mitokondrierne for at danne to oxidative metabolitter, 2-propyl-2-pentensyre og 2-propyl-4-pentensyre, som har antiepileptisk aktivitet. Førstnævnte, også kendt som 2-N-valproinsyre, menes at være delvist ansvarlig for de terapeutiske og toksiske virkninger af valproat. Selvom effekten ofte varer ved i 1 til 2 uger efter, at moderstoffet er forsvundet fra blodet, er det ukendt, om dette skyldes akkumulering af 2-N-valproinsyre, vævsbinding af valproinsyre eller metabolitter med nogle langsigtede fysiologiske ændringer.

Valproinsyre adskiller sig fra de fleste traditionelle antiepileptika ved sin evne til at blokere, snarere end at inducere, hepatiske mikrosomale enzymer, hvilket øger sandsynligheden for visse lægemiddelinteraktioner. Derfor stiger serumkoncentrationen af phenobarbital, ubundet phenytoin, lamotrigin og undertiden ethosuximid, når valproinsyre ordineres. På grund af dette bør barbituratdosis reduceres med omkring en tredjedel, når valproinsyre tilsættes phenobarbital. Samtidig reducerer valproat ved steady state serumkoncentrationen af carbamazepin, total phenytoin og øger andelen af carbamazepin, der metaboliseres til dannelse af 10,11-epoxid. De fleste andre antiepileptika øger den hepatiske clearance af valproat, hvilket reducerer dets blodniveau. Derfor kan tilsætning af phenytoin, phenobarbital, primidon, carbamazepin eller felbamat være forbundet med et fald i valproinsyrekoncentrationerne.

Valproinsyre er et bredspektret antiepileptisk lægemiddel, der er indiceret til absenser, partielle og sekundært generaliserede anfald samt visse myokloniske og atoniske anfald. Det er det foretrukne lægemiddel til behandling af generaliserede anfald hos patienter med juvenil myoklon epilepsi. Valproinsyre kan anvendes både som ionoterapi og i kombination med andre antiepileptiske lægemidler, oftest phenytoin eller carbamazepin.

Behandling med valproat bør initieres gradvist, primært på grund af risikoen for gastrointestinale bivirkninger, som kan være alvorlige, hvis lægemidlet gives i høje doser. Selvom den sædvanlige startdosis er 15 mg/kg/dag givet tre gange dagligt, er det i betragtning af de tilgængelige doseringsformer mere bekvemt at give 125 mg 2 eller 3 gange dagligt i starten. Dosis øges derefter med 125-250 mg hver 3.-7. dag, afhængigt af sværhedsgraden af anfald og bivirkninger. Den effektive dosis hos voksne er 250-500 mg oralt 3 gange dagligt eller ca. 30 mg/kg/dag. Den anbefalede maksimale dosis er 60 mg/kg/dag. Den terapeutiske serumkoncentration er 50-100 mcg/ml, selvom det i alvorlige tilfælde kan være nødvendigt at øge den til 150 mcg/ml.

Valproat forårsager hududslæt hos 1-5% af patienterne. Udslættene ledsages undertiden af feber og lymfadenopati. Hepatotoksicitet er en mere alvorlig idiosynkratisk effekt, der normalt udvikler sig inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Selvom forhøjede leverenzymer er almindelige, er hepatotoksicitet sjælden. En analyse af leverrelaterede dødsfald har vist, at de forekommer med en rate på 1:50.000 om året. Selvom denne rate generelt er relativt lav, er risikoen for død på grund af alvorlig leverskade hos patienter under 3 år, der tager flere lægemidler, så høj som 1:600. Denne omstændighed bør tages i betragtning ved ordination af valproinsyre til denne aldersgruppe. Derimod er der ikke rapporteret om fatale hepatotoksiske virkninger hos voksne, der modtager valproinsyre som monoterapi.

Sporadiske tilfælde af hæmoragisk pankreatitis og cystisk fibrose er også blevet rapporteret ved behandling med valproinsyre. Akutte idiosynkratiske hæmatologiske virkninger består primært af trombocytopeni og hæmning af blodpladeaggregering. Neutropeni og knoglemarvssuppression er sjældne bivirkninger af valproinsyre.

I begyndelsen af behandlingen er bivirkningerne primært forbundet med gastrointestinal dysfunktion og omfatter kvalme, opkastning, epigastriske gener og diarré. Ved brug af enterofilmovertrukne tabletter og indtagelse af lægemidlet sammen med mad er disse bivirkninger mindre almindelige. CNS-bivirkninger er mindre udtalte end med phenobarbital, phenytoin eller carbamazepin, selvom nogle patienter oplever sedation, ataksi, dobbeltsyn, svimmelhed eller, mindre almindeligt, encefalopati eller hallucinationer. Postural tremor er mere udtalt med valproinsyre end med andre antiepileptiske lægemidler.

Ved langvarig brug er den primære bivirkning, der begrænser yderligere brug af lægemidlet, en tendens til at øge kropsvægten, sjældnere observeres et fald. Mekanismen for vægtøgning forbliver uklar. Nogle eksperter mener, at hovedrollen spilles af hæmning af beta-oxidation af fedtsyrer og øget appetit. Ved langvarig brug af valproat er perifert ødem og alopeci mulige, nogle patienter bemærker også amenoré og seksuel dysfunktion.

Valproinsyre forårsager ofte hyperammonæmi, hvilket ikke nødvendigvis afspejler leverdysfunktion og kan skyldes blokade af nitrogenmetabolismen. Carnitin, som er involveret i transporten af fedtsyrer over mitokondriemembraner, kan genoprette nitrogenbalancen, selvom der ikke er bevis for, at administration af denne forbindelse er effektiv i fravær af dens mangel.

Valproinsyre er teratogent. Rapporter om neuralrørsdefekter hos børn, hvis mødre tog valproinsyre under graviditeten, dukkede først op i 1981. Samlet set forekommer dysrafisk syndrom hos 1-2% af børn, hvis mødre tog lægemidlet i løbet af graviditetens første trimester. Indtagelse af folinsyre menes at reducere risikoen for denne komplikation. En lille procentdel af afkommet udvikler også andre mindre misdannelser i ansigt og fingre.

I USA fås valproinsyre som tabletter på 250 mg og en sirup indeholdende 250 mg natriumvalproat i 5 ml opløsning. Valproinsyrederivatet divalproexnatrium fås som mikrogranulerede kapsler på 125 mg og tabletter med forlænget frigivelse på 125, 250 og 500 mg. En parenteral formulering (100 mg/ml i et 5 ml hætteglas) er også for nylig blevet udviklet. Lægemidlet administreres parenteralt ved infusion med en hastighed på 20 mg/min i en dosis svarende til den oralt ordinerede.

Succinimider

Ethosuximid, kemisk beslægtet med phenytoin, er det foretrukne lægemiddel til fraværsanfald (petit mal).

Ethosuximid blokerer pentylentetrazol-inducerede anfald, men ikke anfald induceret af maksimal elektrisk stød eller aktivering af amygdala ved optænding. Det er også relativt ineffektivt mod anfald induceret af bicucullin, N-methyl-D-aspartat, stryknin eller allylglycin.

Ethosuximids virkningsspektrum er smallere end for de fleste andre antiepileptiske lægemidler. Det er primært effektivt ved absensanfald og i mindre grad ved myoklone og atoniske anfald, men har ingen effekt på andre typer anfald. Denne virkningsselektivitet antyder, at lægemidlet primært påvirker det thalamokortikale reguleringssystem, der genererer rytmisk spike-wave-aktivitet. Neuroner i det thalamiske system har en særlig type ionkanal, de lavtærskel T-type calciumkanaler, som får neuroner til at aflades, når membranpotentialet ændrer sig - i det øjeblik, hvor hyperpolarisering erstattes af relativ depolarisering. Ethosuximid blokerer delvist disse lavtærskel calciumkanaler og kan som følge heraf hæmme den spike-wave-aktivitet, der genereres af det thalamokortikale system.

Selvom forskellige hypoteser er blevet fremsat for at forklare den positive effekt af ethosuximid i absencer, er ingen af dem blevet bekræftet. Det er således blevet foreslået, at effekten af ethosuximid er relateret til dets evne til at hæmme GABA-syntese i hjernen, såvel som aktiviteten af natrium-kalium ATP-afhængige kanaler i membranen, men denne effekt observeres kun ved meget høje koncentrationer, som normalt ikke opnås i hjernen, når lægemidlet tages. Effekten på GABAerg, glutamaterg og dopaminerg transmission er ikke tilstrækkelig til at forklare ethosuximids virkning.

Ethosuximid er et vandopløseligt stof, der let absorberes efter oral administration. Maksimal blodkoncentration nås 1-4 timer efter administration. Ved brug af sirup absorberes lægemidlet hurtigere end ved kapsler. Ethosuximid fordeles i et rum svarende til kroppens samlede vandvolumen, hvor mindre end 10% af lægemidlet er bundet til serumproteiner. Det krydser let blod-hjerne-barrieren, så koncentrationen i cerebrospinalvæsken er omtrent lig med koncentrationen i serum. Hos børn er halveringstiden for ethosuximid 30-40 timer, hos voksne - 40-60 timer. Cirka 20% af ethosuximid udskilles uændret i urinen, resten metaboliseres, hovedsageligt ved oxidation. Fire metabolitter dannet med deltagelse af det hepatiske CYP3A-enzymsystem er blevet identificeret. Alle er farmakologisk inaktive. Ethosuximid interagerer med andre lægemidler i langt mindre grad end andre antiepileptiske lægemidler, da det kun i lille grad binder sig til serumproteiner. Der er observeret variable interaktioner mellem på den ene side ethosuximid og på den anden side phenytoin, phenobarbital, carbamazepin og valproinsyre, men sådanne interaktioner er inkonsistente og har normalt ingen klinisk betydning. Indlægssedlen til lægemidlet nævner muligheden for at øge serumkoncentrationen af phenytoin, når ethosuximid tilføjes.

Ethosuximid er indiceret til behandling af absenser. Selvom der ikke er nogen formel aldersgrænse for denne indikation, forekommer sådanne anfald normalt hos børn, til hvem ethosuximid oftest ordineres. Tidligere blev ethosuximid også brugt til en kombination af absenser og tonisk-kloniske anfald, normalt i kombination med phenytoin. I øjeblikket tys man i dette tilfælde som regel til mototerapi med valproinsyre. I betragtning af den mulige hepatotoksiske effekt hos børn ved brug af valproinsyre, og dens relativt høje pris, forbliver ethosuximid det foretrukne lægemiddel til epilepsi, der kun manifesterer sig ved absenser. Valproinsyre er det foretrukne lægemiddel til en kombination af absenser med andre typer anfald eller til atypiske absenser.

Hos patienter i alderen 3-6 år er initialdosis af ethosuximid 250 mg én gang dagligt (som kapsler eller sirup). Hver 3.-7. dag øges dosis med 250-500 mg, normalt til 20 mg/kg/dag. Den terapeutiske koncentration i blodet er normalt fra 40 til 100 μg/ml, men i resistente tilfælde skal den øges til 150 μg/ml. Denne indikator er tæt på den terapeutiske koncentration af valproinsyre. På grund af den lange halveringsperiode kan ethosuximid tages én gang dagligt. Hvis der opstår bivirkninger (kvalme, opkastning), anbefales det dog at skifte til 2-4 gange dagligt. Fraktioneret administration er nyttig i begyndelsen af behandlingen, hvilket gør det muligt at minimere bivirkninger. Den mest almindelige dosisafhængige effekt af ethosuximid er mavesmerter. Derudover kan lægemidlet forårsage anoreksi, vægttab, døsighed, svimmelhed, irritabilitet, ataksi, træthed og hikke. En lille andel af børn oplever psykiatriske bivirkninger i form af adfærdsændringer, aggression og, mindre almindeligt, hallucinationer, vrangforestillinger eller svær depression. Virkningerne af ethosuximid på kognitiv funktion er kun blevet vurderet i få studier. De synes at være mindre signifikante end barbituraters.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med ethosuximid inkluderer hududslæt, erythema multiforme og Stevens-Johnsons syndrom. I sjældne tilfælde forårsager ethosuximid, ligesom andre antiepileptiske lægemidler, et lupuslignende syndrom. Blandt de mest alvorlige, men sjældne bivirkninger ved ethosuximid, bør hæmatopoietisk depression, herunder aplastisk anæmi og trombocytopeni, undgås. På grund af denne mulighed anbefales periodiske kliniske blodtællinger under behandling med lægemidlet. Faldet i granulocyttallet er mere sandsynligt en dosisafhængig, forbigående reaktion end de indledende manifestationer af aplastisk anæmi; regelmæssig overvågning er dog nødvendig for denne bivirkning.

Bivirkninger ved langvarig brug af ethosuximid observeres sjældnere end med andre antiepileptika. Der er isolerede beskrivelser af tilfælde af thyroiditis, immunskader på nyrerne, nedsatte serumkortikosteroidniveauer og ekstrapyramidale lidelser. Der er tilfælde, hvor ethosuximid har bidraget til en øget anfaldsfrekvens. Denne effekt kan forekomme hos patienter med atypisk absens og føre til udvikling af tidligere fraværende generaliserede tonisk-kloniske anfald, men oftere ses en forværring af tilstanden hos patienter med myokloniske og partielle anfald.

Ethosuximid kan forårsage en teratogen effekt, som fremmes af manglende binding til serumproteiner og hydrofilicitet, hvilket letter lægemidlets penetration gennem placenta og ind i modermælken. Selvom der ikke er klare beviser for ethosuximids evne (isoleret fra andre antiepileptiske lægemidler) til at inducere teratogenese, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis dets terapeutiske effekt klart opvejer risikoen for mulige komplikationer.

Ethosuximid bør seponeres gradvist for at undgå forværring af fravær eller udvikling af fraværsstatus.

I USA fås ethosuximid som kapsler på 250 mg og en sirup indeholdende 250 mg pr. 5 ml. Startdosis for børn i alderen 3 til 6 år er 250 mg pr. dag, og for børn over 6 år 500 mg. Den daglige dosis øges med 250 mg hver 3.-7. dag, indtil der opnås en terapeutisk eller toksisk effekt, op til maksimalt 1,5 g/dag. Selvom behandlingen normalt starter med 2-3 doser af lægemidlet, kan det, hvis patienten tolererer det godt, overføres til en enkelt dosis. Den optimale dosis er normalt 20 mg/kg/dag.

Andre succinimider

Ud over ethosuximid anvendes to andre succinimider i klinisk praksis - methsuximid og fensuximid. Ethosuximid er noget mere aktivt end andre succinimider i modellen for pentylentetrazol-anfald hos forsøgsdyr og er derfor mere effektivt ved absencer hos mennesker. I modsætning hertil er methsuximid det mest effektive af succinimiderne ved anfald fremkaldt af maksimalt elektrisk stød. Dette gør det muligt at anbefale det som et andetlinjelægemiddel i behandlingen af partielle anfald.

Methsuximid absorberes godt efter oral administration, med maksimale blodkoncentrationer 1-4 timer efter administration. Lægemidlet metaboliseres hurtigt i leveren og udskilles i urinen. Den aktive metabolit, N-desmethylmethsuximid, har en halveringstid på 40 til 80 timer. Adskillige andre metabolitter kan også have en klinisk effekt. Methsuximid har sandsynligvis en lignende virkningsmekanisme som ethosuximid.

Methsuximid er indiceret til behandling af absensanfald og anvendes som et andet- eller tredjelinjelægemiddel til denne tilstand. Methsuximid anvendes også til behandling af behandlingsresistente komplekse partielle anfald. Behandlingen initieres normalt med 300 mg/dag og øges derefter med 150-300 mg/dag hver 1.-2. uge, indtil en terapeutisk eller toksisk effekt opnås, op til et maksimum på 1200 mg/dag. Serumkoncentrationerne af methsuximid er normalt så lave, at de ikke kan måles; terapeutiske koncentrationer af N-desmethylmethsuximid varierer fra 10 til 50 μg/ml. Methsuximid øger serumkoncentrationerne af phenytoin og phenobarbital og forstærker omdannelsen af carbamazepin til 10,11-epoxid.

Bivirkninger af methsuximid er relativt almindelige og omfatter døsighed, svimmelhed, ataksi, mave-tarmforstyrrelser, nedsat blodtal og hududslæt (inklusive Stevens-Johnsons syndrom). Andre bivirkninger af samme art som dem, der er forårsaget af methsuximid, er også mulige.

Phensuximid er indiceret til absencer, men kan undertiden bruges som anden- eller tredjelinjebehandling til andre typer anfald. Lægemidlet fås i kapsler på 500 mg. Startdosis er normalt 500 mg/dag, derefter øges den hver 3.-7. dag, indtil effekten er opnået, op til 1 g 3 gange dagligt hos voksne. Bivirkningerne er de samme som ved ethosuximid og methsuximid.

Felbamat

Felbamat - 2-phenyl-1,3-propandioldicarbamat - var det første antiepileptiske lægemiddel, der blev bredt introduceret efter valproinsyre. I øjeblikket er det nødvendigt at advare patienten om mulige bivirkninger og indhente informeret samtykke fra patienten, før lægemidlet ordineres. I de senere år er lægemidlets popularitet steget noget.

Felbamat blev udviklet som en analog til meprobamat, et beroligende middel, der var meget anvendt før benzodiazepinernes fremkomst. Felbamat er aktivt mod anfald induceret af maksimalt elektrisk stød hos mus og rotter, samt mod pentylentetrazol-inducerede anfald, selvom det er mindre effektivt i sidstnævnte tilfælde. Felbamat blokerer også anfald induceret af andre kramper, hæmmer kindlingsaktivering af amygdala og reducerer fokale motoriske anfald hos mus induceret af aluminiumhydroxids virkning på hjernebarken. Felbamat har vist sig at være sikkert i dyretoksikologiske studier, hvilket fører til falsk tillid til lægemidlets gode tolerabilitet.

Felbamat interagerer med natriumkanaler i neuroner og receptorer for excitatoriske aminosyrer. Felbamats effekt på natriumkanaler ligner virkningen af carbamazepin og phenytoin. Felbamat hæmmer forlængede neuronale udladninger, sandsynligvis fordi det forlænger den periode, hvor kanalen er i en inaktiv tilstand. Felbamat blokerer også glycinbindingsstedet, som regulerer aktiviteten af NMDA-type glutamatreceptorer i hjernen. Derudover blokerer felbamat direkte quisqualatglutamatreceptorer. På grund af disse effekter kan felbamat have neurobeskyttende og antiepileptiske virkninger.

Felbamat absorberes godt efter oral administration på trods af begrænset vandopløselighed. På grund af dets lipofilicitet krydser det let blod-hjerne-barrieren, og dets niveauer i cerebrospinalvæsken svarer omtrent til serumkoncentrationerne. Cirka 25 % af den administrerede dosis er bundet til serumproteiner; eliminationshalveringstiden varierer fra 1 til 22 timer. Selvom lægemidlet ikke synes at inducere de enzymer, der er ansvarlige for dets egen metabolisme, kan eliminationshalveringstiden for felbamat falde fra 20 til 14 timer, når andre stoffer inducerer mikrosomale enzymer. Det omtrentlige fordelingsvolumen for felbamat er 0,8 L/kg. Selvom en klar korrelation mellem lægemiddelkoncentration og terapeutisk effekt ikke er blevet fastslået, indikerer kliniske forsøg, at terapeutiske koncentrationer kan ligge i området 40 til 100 μg/ml.

Felbamat undergår førsteordens metabolisme via det hepatiske mikrosomale enzymsystem. Det inducerer hepatiske mikrosomale enzymer og kan forstærke metabolismen af andre lægemidler, der er substrater for disse enzymer. Felbamats metabolitter omfatter monocarbamat og konjugeret felbamat, samt adskillige andre forbindelser dannet i mindre mængder. Cirka 50 % af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen.

Interaktion mellem felbamat og andre lægemidler kan være af klinisk betydning. Generelt øger det serumkoncentrationen af andre antiepileptika, især phenytoin, valproinsyre og barbiturater, med 20-50%. Når det kombineres med carbamazepin, falder koncentrationen af selve carbamazepin, men niveauet af 10,11-epoxid stiger normalt. Nogle af disse interaktioner forekommer på niveauet af epoxidhydrolase-enzymet, som er involveret i metabolismen af carbamazepin, 10,11-epoxid og phenytoin. På den anden side øger phenytoin og carbamazepin metabolismen af felbamat, hvilket fører til et fald i serumniveauet på 15-30%. Felbamat påvirker også serumkoncentrationen af nogle andre lægemidler, især hvis de konkurrerer om de samme mikrosomale enzymer. Det er særligt bemærkelsesværdigt, at felbamat bremser metabolismen af coumadin og kan forstærke dens virkning.

Felbamats effekt blev primært vurderet ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Det var det første antiepileptiske lægemiddel, der blev anvendt til en præoperativ test - det blev administreret til en patient ved afslutningen af den præoperative monitorering. Lægemidlet havde en positiv effekt hos 40-45% af patienterne med partielle anfald. Felbamats effekt ved partielle anfald sammenlignet med valproinsyre blev demonstreret i et studie udført på ambulante patienter. Et andet studie viste dets effekt ved Lennox-Gastaut syndrom hos patienter med polymorfe (toniske, atoniske og andre) anfald, der var resistente over for tidligere anvendte antiepileptiske lægemidler. Mindre kliniske forsøg har også vist, at felbamat også kan være nyttigt ved absenser og juvenil myoklon epilepsi, hvilket gør det muligt at betragte det som et bredspektret antiepileptisk lægemiddel.

Felbamat fås i tabletter på 400 og 600 mg. På grund af risikoen for alvorlige toksiske virkninger bør lægemidlet kun ordineres, når andre terapeutiske muligheder har vist sig ineffektive. Afhængigt af situationens hastende karakter begynder behandlingen med en dosis på 300 eller 600 mg 2 gange dagligt. Derefter øges dosis med 300-600 mg hver 1.-2. uge, oftest op til 1200 mg 3 gange dagligt. Nogle patienter har brug for lavere doser for at opnå effekten, mens andre har brug for at øge dosis til 4800 mg/dag eller tærsklen for individuel tolerance. Hos børn er initialdosis 15 mg/kg/dag, derefter øges den ugentligt med 30-45 mg/kg/dag, op til et maksimum på 3000 mg/dag. Indtagelse af lægemidlet sammen med mad kan reducere sandsynligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen. Patienter, der tager felbamat, bør have taget regelmæssige kliniske blodprøver og leverfunktionstests.

I toksikologiske studier på rotter var det ikke muligt at bestemme den dødelige dosis af felbamat, da selv en stor dosis af lægemidlet ikke forårsagede nogen farlige komplikationer. Efter dets introduktion i praksis viste det sig imidlertid, at lægemidlet kan forårsage meget alvorlige bivirkninger hos patienter. Dosisafhængige bivirkninger inkluderer gastrointestinal dysfunktion, vægttab, hovedpine, søvnløshed og adfærdsændringer hos børn. Felbamat har færre negative virkninger på kognitiv funktion og det samlede aktivitetsniveau end andre antiepileptiske lægemidler. Faktisk kan det endda forbedre indlæring og hukommelse. Mens vægttab kan være en ønskelig effekt for nogle patienter, er denne effekt ugunstig for andre. Hvis søvnløshed opstår, skal den sidste dosis af lægemidlet ofte flyttes til dagtimerne. På grund af muligheden for kvalme skal lægemidlet tages sammen med mad eller sucralfat. Mod hovedpine anvendes konventionelle smertestillende midler. Sandsynligheden for bivirkninger ved indtagelse af felbamat er betydeligt højere, når det kombineres med andre lægemidler, hvilket bestemmes af muligheden for lægemiddelinteraktioner.

Omtrent 1.500 patienter blev inkluderet i kliniske forsøg med felbamat før markedsføring, herunder 366 patienter, der fik lægemidlet i to monoterapistudier. I gennemsnit blev patienterne behandlet med lægemidlet i disse studier i cirka 1 år. Tolv procent af patienterne trak sig tilbage fra de kliniske forsøg på grund af bivirkninger. Derudover blev der ikke observeret signifikante abnormiteter i blodtal eller leverfunktionstest, bortset fra et par tilfælde af forbigående leukopeni, trombocytopeni eller anæmi. Der blev ikke observeret tilfælde af aplastisk anæmi i de kliniske forsøg. Til dato er der dog rapporteret 31 tilfælde af aplastisk anæmi forbundet med felbamat. Alle forekom i 1994. Der blev ikke rapporteret yderligere tilfælde af producenten mellem 1995 og 1997. I gennemsnit blev aplastisk anæmi diagnosticeret 6 måneder efter påbegyndelse af felbamatbehandling (interval, 2,5 til 12 måneder). De fleste patienter, der udviklede denne komplikation, havde præeksisterende immunologiske lidelser, andre havde alvorlige sygdomme eller tidligere episoder med hæmatologiske komplikationer med andre antiepileptiske lægemidler. Der blev dog ikke fundet nogen specifik prognostisk faktor, der forudbestemmer udviklingen af aplastisk anæmi. Ud af de 31 patienter med aplastisk anæmi døde 8 af denne komplikation.

Hos 14 patienter udviklede der sig alvorlig hepatotoksicitet efter 0,5-10 måneders behandling med felbamat. Selvom de fleste af disse patienter tog flere lægemidler samtidig, tog flere felbamat alene.

Risikoen for aplastisk anæmi og leverskade har begrænset brugen af felbamat betydeligt og næsten ført til dets tilbagetrækning fra markedet. Mange patienter og deres støttegrupper mente dog, at det i nogle tilfælde var den eneste effektive og veltolererede behandling, og opfordrede til, at felbamat forbliver tilgængeligt. Ikke desto mindre bedes patienterne i betragtning af risiciene underskrive en informeret samtykkeerklæring, før felbamat ordineres. Producenten anbefaler regelmæssige blodtællinger og leverfunktionstest hver 1. til 2. uge, mens de tager felbamat, selvom dette er ubelejligt for de fleste patienter. Risikoen for komplikationer menes at falde efter 1 års behandling, og derfor reduceres behovet for laboratorieovervågning derefter. Derudover er der intet bevis for, at laboratorieovervågning vil reducere forekomsten af aplastisk anæmi eller hepatotoksicitet. Klinikeren og patienten bør dog udvikle en laboratorieovervågningsplan, der er acceptabel for begge. Patienter og deres pårørende bør også advares om behovet for straks at rapportere eventuelle usædvanlige infektiøse manifestationer, blødning, blå mærker, bleghed eller gulsot.

Felbamat fås i form af tabletter på 400 og 600 mg og en suspension til oral administration indeholdende 600 mg i 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexanacetat - blev introduceret i praksis i USA i 1993. Lægemidlet er en analog af GABA, og dets cyclohexanringstruktur er designet til at lette penetration i hjernen. Gabapentin anvendes som adjuvans ved partielle og sekundært generaliserede anfald, såvel som ved en række ikke-epileptiske tilstande, herunder smertesyndromer, bipolar lidelse og rastløse bensyndrom.

Selvom gabapentin blev udviklet som en GABA-analog, har det lav affinitet for GABA-receptorer og de enzymer, der er ansvarlige for syntesen og nedbrydningen af denne neurotransmitter. Det har også minimal effekt på GABA-medierede hæmmende postsynaptiske potentialer. Gabapentin menes at virke ved at øge intracellulære GABA-koncentrationer gennem dets virkninger på aminosyretransportsystemet. Dette system, som transporterer store neutrale aminosyrer såsom L-phenylalanin og leucin, findes i membranerne i neuroner og gliaceller. Mekanismen, hvorved gabapentin interagerer med transportøren i tyndtarmen og hjernen, undersøges stadig. Bindingsstederne for radioaktivt gabapentin i hjernen er forskellige fra bindingsstederne for kendte neurotransmittere og neuromodulatorer. Gabapentin er i høj grad bundet til de overfladiske lag af neocortex, dendritiske regioner i hippocampus og det molekylære lag af cerebellum. I eksperimentelle modeller er det blevet bemærket, at den maksimale antikonvulsive effekt udvikler sig flere timer efter intravenøs administration. Denne tid kan være nødvendig for at gabapentin kan omdannes til et andet stof eller for at opnå en effektiv koncentration af lægemidlet i en kritisk vigtig del af cellen. Selvom gabapentin har en vis effekt på neuronale natriumkanaler, monoaminfrigivelse og calciumionkanaler i hjernen, er det usandsynligt, at dets terapeutiske effekt er relateret til disse mekanismer. Det antages, at gabapentin er i stand til at interagere med aminosyrer i Krebs-cyklussen og dermed påvirke mængden af glutamat, der frigives af neuroner. Det menes også, at gabapentin også kan have en neurobeskyttende effekt i nogle situationer.

I eksperimentelle modeller er gabapentin lige så potent som phenytoin til at blokere anfald induceret af maksimalt elektrisk stød. Det har dog kun en moderat effekt på pentylentetrazol-anfald og er ineffektivt i absence-modeller hos rotter og myoklone anfald hos lysfølsomme bavianer. Gabapentin øger den epileptiske tærskel og reducerer dødeligheden, når det administreres til gnavere sammen med N-methyl, D-aspartat. Derudover dæmper det epileptiske anfald induceret ved aktivering af limbiske strukturer hos gnavere. Disse data indikerer, at gabapentin burde være mest effektivt ved partielle og sekundært generaliserede anfald.

Selvom absorptionen af gabapentin stiger med stigende dosis, falder andelen af absorberet lægemiddel. Denne ikke-lineære sammenhæng menes at skyldes mætning af den L-aromatiske aminosyretransportør i mave-tarmkanalen, som medierer lægemiddelabsorption. En forøgelse af dosis over 4800 mg/dag resulterer derfor kun i en lille stigning i serumkoncentrationen af lægemidlet. Gabapentin er praktisk talt ikke bundet til serumproteiner og udskilles uændret i urin og afføring. Da gabapentin ikke metaboliseres, hæmmer eller inducerer det ikke hepatiske mikrosomale enzymer. Disse egenskaber resulterer i et lavt potentiale for lægemiddelinteraktioner, som vist i både farmakokinetiske studier og klinisk erfaring. Andre antiepileptiske lægemidler påvirker ikke signifikant gabapentins blodniveauer, og omvendt. Selvom samtidig administration af antacida reducerer absorptionen af gabapentin med ca. 20%, og cimetidin øger serumniveauet af gabapentin med 10%, er disse interaktioner generelt ikke klinisk signifikante. Gabapentin ændrer ikke østrogeners metabolisme og svækker således ikke deres præventionsmæssige virkning.

Halveringstiden for gabapentin varierer fra 5 til 8 timer, så lægemidlet skal tages 3-4 gange dagligt. Gabapentinniveauet i blodet korrelerer ikke klart med klinisk effekt, selvom det menes, at den terapeutiske koncentration ligger i området 2 til 4 mcg/ml. I nogle tilfælde skal lægemidlets koncentration i blodet øges til 10 mcg/ml eller tærsklen for individuel tolerance.

Mindst fem kontrollerede studier er blevet udført for at evaluere gabapentins effekt i doser fra 600 til 1800 mg, samt adskillige langtidssikkerhedsstudier. Cirka 20-30 % af patienter med anfald, der er resistente over for tidligere ordineret medicin, reagerer godt på tilsætning af gabapentin, dvs. en reduktion i anfaldsfrekvensen på 50 % eller mere sammenlignet med baseline. Klinisk erfaring viser, at andelen af patienter med et godt respons på lægemidlet stiger ved brug af lægemidlet i doser på 2400-4800 mg/dag, samtidig med at et gunstigt terapeutisk forhold opretholdes, men disse data skal bekræftes af kontrollerede forsøg. Små kliniske forsøg har ikke kunnet påvise gabapentins effekt ved absens-, myokloniske og atoniske anfald. Selvom lægemidlet ikke officielt er godkendt til brug som monoterapi i USA, er der gennemført to studier af effekten af gabapentin-monoterapi. I et studie blev indlagte patienter hurtigt titreret til 3600 mg/dag ved hjælp af præoperativ monitorering. Monoterapi med gabapentin var mere effektiv end placebo ved partielle og sekundært generaliserede anfald. Studiet med ambulante patienter kunne dog ikke påvise effekt. Dette menes at skyldes fejl i studieprotokollen, da en betydelig andel af patienterne oplevede en stigning i anfald, når carbamazepin blev seponeret, hvilket påvirkede gabapentins effekt.

Gabapentin fås i tabletter på 100, 300 og 400 mg. Der er ikke udviklet en flydende form til oral eller parenteral brug. Producenten anbefaler at tage 300 mg én gang dagligt på den første behandlingsdag, den samme dosis to gange dagligt på den anden dag; startende fra den tredje dag tages lægemidlet tre gange dagligt. En hurtigere dosistitrering, for eksempel hvis behandlingen startes med en dosis på 300 mg 3 gange dagligt, tolereres dog normalt godt. Hvis den tolereres godt, kan den daglige dosis øges med 300 mg hver 3.-7. dag, indtil effekten er opnået - normalt op til 1800 mg/dag. Ikke desto mindre viser klinisk erfaring, at højere doser er effektive hos nogle patienter - 3600 mg/dag og mere. Selvom overvågning af lægemidlets serumkoncentration ikke hjælper med at vælge en effektiv dosis, bestemmes det nogle gange for at vurdere patientens compliance eller for andre indikationer. Intervallet af terapeutiske koncentrationer er fra 2 til 10 mcg/ml. Tilføjelse af gabapentin kræver generelt ikke dosisjusteringer af andre antiepileptika, selvom disse bør individualiseres. Farmakodynamiske interaktioner (f.eks. øget svimmelhed, når gabapentin tilføjes til carbamazepin, eller øget døsighed, når gabapentin kombineres med de fleste andre antiepileptika) forekommer undertiden, når gabapentin tilføjes til andre lægemidler, selvom blodniveauerne af lægemidlerne ikke ændrer sig. Hyppig overvågning af komplette blodtal er generelt ikke nødvendig med gabapentin. Nogle læger finder det dog nyttigt at udføre komplette blodtal og leverenzymtests med jævne mellemrum.

Dyretoksikologiske studier har vist, at gabapentin tolereres godt hos rotter, når det administreres akut i doser på op til 8 g/kg, og hos aber i doser på op til 1,25 g/kg. Hanlige Wistar-mus, der får gabapentin, udvikler tumorer i pankreatiske acinære celler, der betragtes som hyperplasi eller godartede. Disse tumorer bidrager dog ikke til dødelighed og synes at være en artsspecifik komplikation. Der er intet bevis for, at gabapentin øger risikoen for kræft i bugspytkirtlen hos mennesker.

Dosisrelaterede bivirkninger omfatter døsighed, ataksi, svimmelhed og træthed. I nogle tilfælde er der rapporteret om mave-tarmforstyrrelser. I dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg frafaldt patienter behandlet med gabapentin fra studiet med en rate, der ikke var signifikant højere (<5%) end placebobehandlede patienter, hvilket indikerer fremragende tolerabilitet af lægemidlet.

Gabapentin er til dato blevet anvendt i cirka 450.000 patientår. Selvom der har været isolerede rapporter om idiosynkratiske bivirkninger, herunder hududslæt og nedsat blodtal, er alvorlige allergiske reaktioner ekstremt sjældne. Sikkerheden af dette lægemiddel under graviditet er ukendt. Samlet set er gabapentin betydeligt bedre end andre antiepileptiske lægemidler med hensyn til tolerabilitet og sikkerhed.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorphenyl-1,2,4-triazin - er et andet nyligt introduceret antiepileptisk lægemiddel. Det blev oprindeligt udviklet som en hæmmer af folsyresyntese, da man mente, at denne effekt var forbundet med den antiepileptiske virkning af phenytoin og phenobarbital. Det er dog nu blevet klart, at effekten på folsyremetabolismen ikke er lamotrigins primære virkningsmekanisme.

Lamotrigin blokerer anfald induceret af maksimal elektrochok, kindlingsaktivering og lysfølsomme anfald hos forsøgsdyr. Det har også en effekt, omend relativt svag, på pentylentetrazol-inducerede anfald.

Lamotrigin blokerer vedvarende højfrekvent neuronal udladning på en måde, der ligner phenytoin og carbamazepin. Denne effekt menes at skyldes en effekt på spændingsafhængige natriumkanaler i neuroner og forlængelse af cellens refraktære periode. Lamotrigin hæmmer også frigivelsen af glutamat, hvilket tyder på en mulig neurobeskyttende effekt af lamotrigin. Det ser ikke ud til at påvirke kloridkanaler eller de GABAerge, dopaminerge, noradrenerge, muskariniske eller adenosinsystemer i hjernen.

Lamotrigin absorberes godt efter oral administration (med eller uden mad). Dets biotilgængelighed er tæt på 100%. Serumkoncentrationerne topper 2-3 timer efter administration. Lamotrigin er 55% bundet til serumproteiner. Dets distributionsvolumen er 0,9-1,3 l/kg. Lamotrigin metaboliseres i leveren, primært ved konjugering med glucuronsyre. Dets hovedmetabolit, 2-N-glucuronsyrekonjugatet, udskilles i urinen. Eliminationen af lamotrigin er lineær med hensyn til dosis, svarende til førsteordenskinetik.

Selvom lamotrigin kun har en minimal effekt på serumniveauerne af andre antiepileptika, kan midler, der forstærker eller hæmmer leverenzymaktiviteten, påvirke lægemidlets metabolisme betydeligt. Når lamotrigin administreres alene, er halveringstiden således 24 timer, men når det tages samtidig med lægemidler, der inducerer leverenzymer (f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital), reduceres halveringstiden til 12 timer. I modsætning hertil forlænger valproinsyre, en hæmmer af det levermikrosomale enzymsystem, halveringstiden for lamotrigin til 60 timer. Hyppigheden af lamotriginadministration i løbet af dagen afhænger således af de lægemidler, det kombineres med. Selvom lamotrigin inducerer sin egen metabolisme, er det stadig uklart, om dette har klinisk betydning.

I USA blev lamotrigin introduceret i klinisk praksis i 1994, men det havde været anvendt i andre lande i nogen tid. Kliniske forsøg i USA har bekræftet lamotrigins effekt som adjuvans ved partielle og sekundært generaliserede anfald. Tre store undersøgelser har rapporteret en reduktion i anfaldsfrekvensen på mere end 50 % sammenlignet med baseline hos 20-30 % af patienterne. I gennemsnit blev anfaldsfrekvensen reduceret med 25-35 % med 300-500 mg/dag. Adskillige nylige kliniske forsøg har vist, at lamotrigin også kan anvendes som monoterapi. Små kliniske forsøg og klinisk erfaring tyder på, at det kan være effektivt ikke kun ved partielle og sekundært generaliserede anfald, men også ved absensanfald, myoklone anfald, atoniske anfald og polymorfe anfald. Et klinisk forsøg har også vist, at lamotrigin er effektivt ved Lennox-Gastaut syndrom. Selvom lægemidlet primært anvendes til partielle og sekundært generaliserede anfald, anser nogle klinikere det for et nyttigt alternativ til behandlingsresistente primære generaliserede anfald. Der er isolerede rapporter om lægemidlets anvendelse ved ikke-epileptiske lidelser, herunder kroniske smertesyndromer, bipolar lidelse, bevægelsesforstyrrelser og neurodegenerative sygdomme. Lamotrigins effekt og sikkerhed ved disse tilstande er dog ikke formelt bevist.

Lamotrigin fås som tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg. Ved monoterapi er den effektive dosis normalt 300-500 mg/dag. Når det kombineres med valproinsyre, som kan fordoble lægemidlets serumkoncentration, bør den nedre grænse for det specificerede interval følges ved valg af dosis. Den øvre grænse for dosisintervallet er dog endnu ikke klart defineret. I nogle tilfælde ordineres det i en dosis på 1 g/dag eller endda højere. Selvom lægemidlets serumniveau korrelerer dårligt med den terapeutiske eller toksiske effekt, viser erfaring, at det bør holdes i området 2 til 10 mcg/ml (ifølge andre data - fra 2 til 20 mcg/ml).

Behandling med lamotrigin bør påbegyndes gradvist for at undgå hududslæt. Producenten anbefaler, at patienter over 16 år starter behandlingen med en dosis på 50 mg dagligt, og at dosis øges til 100 mg/dag efter 2 uger. Denne dosis opretholdes også i 2 uger, hvorefter den øges med 100 mg hver 1-2 uge til det nødvendige niveau. Hududslæt kan forekomme, hvis titreringen er for hurtig. Ved langsommere titrering påbegyndes behandlingen med en dosis på 25 mg, som tages i 1 uge, og derefter øges dosis med 25 mg hver uge, indtil 100-200 mg/dag er nået. Skift derefter til 100 mg tabletter, og øg derefter dosis med 100 mg/dag hver 2. uge, indtil den ønskede kliniske effekt er opnået. Hvis patienten tager valproinsyre samtidigt, startes behandlingen med lamotrigin med en dosis på 25 mg hver anden dag, efter 2 uger skiftes der til en daglig dosis på 25 mg, og efter yderligere 2 uger begynder dosis yderligere at øges med 25-50 mg hver 1-2 uge, indtil den kliniske effekt er opnået. I perioden med titrering af lamotrigindosis fortsættes indtagelsen af andre antiepileptika normalt med samme dosis, og først når lamotrigindosis når den nedre grænse for det effektive dosisinterval (200-300 mg/dag), justeres dosis, eller det andet lægemiddel seponeres. Ved monoterapi og i kombination med valproinsyre kan lamotrigin ordineres én gang dagligt. I kombination med phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, felbamat og andre lægemidler, der inducerer levermikrosomale enzymer, ordineres lamotrigin to gange dagligt.

Den primære bivirkning ved lamotrigin er hududslæt, som kan have form af et simpelt morbilliformt eller makulopapuløst udslæt eller mere udbredte og alvorlige læsioner såsom erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I kontrollerede kliniske forsøg var forekomsten af hudkomplikationer hos voksne 10 % (5 % i placebogruppen). Det skal bemærkes, at denne rate stemmer overens med den, der er set i nogle kliniske forsøg med carbamazepin og phenytoin. Der er for nylig udstedt en advarsel om muligheden for alvorlige hudkomplikationer hos børn, som kan være mere følsomme over for lamotrigins virkninger. Dette kan omfatte Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I flere små kliniske forsøg var forekomsten af alvorlige hudkomplikationer så høj som 1 ud af 40 børn og 1 ud af 200 i gruppen som helhed. Derfor bør patienter og deres pårørende advares om muligheden for hududslæt, før lægemidlet ordineres til børn under 16 år, efter at have indhentet deres informerede samtykke til at bruge lægemidlet. Risikoen for udslæt øges, når lamotrigin tages i kombination med valproinsyre. Hos voksne afhænger sandsynligheden for at udvikle udslæt af hastigheden af dosisøgningen, nogle gange forsvinder de med et dosisfald og efterfølgende langsommere titrering af dosis.

De primære dosisafhængige toksiske virkninger af lamotrigin er relateret til CNS-dysfunktion og omfatter ataksi, akkommodationsforstyrrelser, svimmelhed, forvirring og træthed. Kvalme og opkastning rapporteres også lejlighedsvis. I studier, der evaluerer effekten af at tilføje lamotrigin til tidligere indtagne antiepileptiske lægemidler, måtte lægemidlet seponeres hos 10 % af forsøgspersonerne (med placebo var dette tal 8 %). I monoterapistudier i Europa blev lægemidlet godt tolereret, hvor den eneste relativt almindelige signifikante bivirkning var hududslæt. Hæmatologiske og hepatotoksiske komplikationer med lamotrigin er sjældne. Andre bivirkninger, som normalt er sjældne, omfatter delirium, vrangforestillinger, koreoathetose, ændringer i libido og seksuel funktion og en paradoksal stigning i anfaldsfrekvensen. I toksikologiske studier forårsagede lamotrigin hjertearytmier hos hunde, formodentlig på grund af N-2-methylkonjugatet, som ikke dannes hos mennesker. Selvom der er isolerede rapporter om hjertearytmier hos mennesker, er forekomsten af denne komplikation lav.

Lamotrigin fås som tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg og tyggetabletter på 5 og 25 mg. Lægemidlet fås ikke i opløsning. Selvom lamotrigin ikke officielt er godkendt til brug hos personer under 16 år i USA (undtagen i tilfælde af Lennox-Gastaut syndrom), anvendes det i denne aldersgruppe i andre lande. Hos børn, der tager leverenzyminducere uden valproinsyre, bør lamotriginbehandling påbegyndes med en dosis på 2 mg/kg/dag. Efter to uger øges den til 5 mg/kg/dag, og efter yderligere to uger øges dosis med 2-3 mg/kg/dag hver 1-2 uge, indtil den kliniske effekt er opnået. Vedligeholdelsesdosis ligger normalt fra 5 til 15 mg/kg/dag. Ved monoterapi anbefales det at tage 0,5 mg/kg/dag i de første to uger, derefter 1 mg/kg/dag i yderligere to uger, hvorefter dosis gradvist øges til 2-10 mg/kg/dag. Når lamotrigin kombineres med valproinsyre, bør behandling af børn startes med en dosis på 0,2 mg/kg/dag (to uger), derefter øges dosis til 0,5 mg/kg/dag, som også ordineres i to uger, hvorefter dosis øges med 0,5-1 mg/kg/dag hver 1-2 uge, indtil den kliniske effekt er opnået. Vedligeholdelsesdosis er normalt fra 1 til 15 mg/kg/dag. Den daglige dosis er normalt opdelt i to doser.

Topiramat

Topiramat - 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylbenzen)-beta-0-fructopyrazonsulfamat - har en kemisk struktur, der er signifikant forskellig fra andre antiepileptiske lægemidler. Det blev udviklet af RW Johnson Pharmaceutical Research Institute i samarbejde med Epilepsy Branch of the National Institutes of Health (USA). Topiramat anvendes til partielle og sekundært generaliserede anfald, men har potentiale til anvendelse i en bredere vifte af anfald. I nogle tilfælde kan dets anvendelse være begrænset på grund af muligheden for bivirkninger på kognitiv funktion.

Topiramat er aktivt mod anfald induceret af maksimalt elektrisk stød hos rotter og i mindre grad mod anfald induceret af pentylentetrazol, bicucullin eller picrotoxin. Selvom topiramat hæmmer kulsyreanhydrase, synes denne effekt ikke at være den primære mekanisme bag dets antiepileptiske virkning. Vigtigere er dets evne til at øge GABA-receptormedieret kloridtilstrømning og blokere AMPA-subtypen af glutamatreceptorer i hjernen.

Topiramat absorberes godt efter oral administration (med eller uden mad). Peak serumkoncentrationer nås 2-4 timer efter administration. Cirka 15% af lægemidlet bindes til serumproteiner. Kun en lille mængde topiramat metaboliseres i leveren, mens cirka 80% af lægemidlet udskilles uændret i urinen. Da halveringstiden er 18-24 timer, skal lægemidlet tages to gange dagligt. Intervallet for terapeutiske blodkoncentrationer af lægemidlet er endnu ikke fastlagt. Phenytoin og carbamazepin øger lægemidlets clearance og reducerer derfor dets serumkoncentration. Topiramat øger til gengæld koncentrationen af phenytoin og carbamazepin med cirka 20%, men reducerer niveauet af østrogener i blodet.

Topiramat er primært blevet undersøgt som behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald. Tre multicenter, dobbeltblinde, kontrollerede studier er blevet udført med topiramat som tillæg til eksisterende antiepileptika og med fleksibel dosering fra 20 til 1000 mg/dag. Andre studier har testet topiramat i doser op til 1600 mg/dag. Resultaterne viser, at lægemidlets effekt ikke øges signifikant med doser over 400 mg/dag, i modsætning til gabapentin og lamotrigin, som er blevet testet i doser, der er betydeligt lavere end dem, der anses for optimale i klinisk praksis. Ved doser over 400 mg/dag kan topiramat forårsage alvorlige bivirkninger såsom forvirring eller taleforsinkelse, men det forstærker ikke effekten yderligere. Der er naturligvis undtagelser fra denne regel.

Mindre kliniske forsøg og isolerede kliniske observationer viser, at topiramat har et bredt spektrum af antiepileptisk aktivitet og kan være effektivt ved absent, atoniske, myokloniske og toniske anfald. Lægemidlets effektivitet ved disse typer epilepsi bør dog bevises i kontrollerede kliniske forsøg. I de senere år har topiramat vist sig at være effektivt hos børn med infantile spasmer og Lennox-Gastaut syndrom, som er resistente over for andre antiepileptiske lægemidler.

Producenten anbefaler at starte behandling med topiramat med en dosis på 50 mg to gange dagligt. Mange klinikere mener dog, at for hurtig dosisøgning kan føre til kognitiv svækkelse. Derfor startes behandlingen ofte med en dosis på 25 mg/dag, hvorefter den daglige dosis øges med 25 mg hver 1.-2. uge. Hos nogle voksne har lægemidlet en terapeutisk effekt ved en dosis på 100 mg/dag, men det er oftest effektivt ved doser på 200 til 400 mg/dag. Den daglige dosis bør opdeles i 2 doser. Under disse forhold bemærker cirka 40-50 % af patienter med behandlingsresistente anfald et fald i anfaldsfrekvensen på mere end 50 % sammenlignet med baseline. Det antages, at topiramat også kan være effektivt som monoterapi, men kliniske forsøg, der undersøger denne mulighed, er endnu ikke afsluttet.

Topiramats bivirkninger er primært relateret til dets virkning på centralnervesystemet. De omfatter forvirring, døsighed, ataksi, svimmelhed og hovedpine. Risikoen for bivirkninger er højere ved brug af flere lægemidler og ved hurtig titrering af dosis. Forekomsten af kognitiv svækkelse med topiramat når 30 %. Disse omfatter langsom tankegang og tale, hukommelsestab, nedsat taleforståelse, desorientering og andre symptomer. Disse symptomer kan aftage over tid eller ved dosisreduktion.

Der har været isolerede rapporter om gastrointestinal dysfunktion, hududslæt, urolithiasis og alvorlige psykiatriske komplikationer forbundet med topiramat. Topiramat kan ikke betragtes som sikkert under graviditet. Det har vist sig at forårsage visse fostermisdannelser hos forsøgsdyr.

Topiramat fås i tabletter på 25, 100 og 200 mg. Lægemidlet fremstilles ikke i opløsning.

Benzodiazepiner

De benzodiazepiner, der oftest anvendes til behandling af epileptiske anfald, omfatter diazepam, clonazepam, lorazepam og clorazepat. Fordelen ved disse lægemidler er deres hurtige virkning, som ikke kræver ladningsdoser (chok). Diazepam og lorazepam til parenteral (intravenøs) administration er de foretrukne lægemidler til behandling af status epilepticus. Benzodiazepiner anvendes normalt ikke til langvarig antiepileptisk behandling, da deres effektivitet falder efter flere ugers brug, hvilket kræver en øget dosis for at opretholde effekten. Langvarig brug af benzodiazepiner er dog undertiden nødvendig ved atoniske, myoklone eller anfald, der er resistente over for andre behandlingsmetoder, når der ikke er alternativer. Boosteradministration af benzodiazepiner i 1-2 dage kan være nyttig i perioder med en kraftig stigning i anfaldsfrekvensen. Denne tilgang anvendes også, når det vides, at ét anfald kan efterfølges af et andet anfald hurtigt eller under menstruation. Det sædvanlige antiepileptiske lægemiddel, der anvendes, er diazepam, 2-5 mg hver 4.-6. time. Clonazepam gives normalt 0,5-2 mg oralt 3 gange dagligt. Lorazepam kan gives 0,5-1,0 mg, gentaget om nødvendigt, indtil anfaldene er under kontrol. Den daglige dosis kan være så høj som 4 mg/dag.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabin

Tiagabin har for nylig fået officiel status i USA som et lægemiddel til behandling af partielle og sekundært generaliserede anfald og har en virkningsprofil, der ligner phenytoin, carbamazepin og gabapentin. Det synes at være ineffektivt ved absencer og myoklone anfald. Cirka 20-30% af patienter, der er resistente over for andre antiepileptiske lægemidler, reagerer på tiagabin. Lægemidlet tolereres godt. Der er kun isolerede rapporter om døsighed, nedsat tankegang og svimmelhed. Der er også rapporter om øget anfaldsfrekvens på grund af brug af tiagabin og et par alvorlige psykiatriske komplikationer, men det er uklart, om disse fænomener er relateret til brug af tiagabin eller forklares af sværhedsgraden af den underliggende sygdom. Den korte halveringstid kræver, at lægemidlet administreres 3-4 gange dagligt. Behandlingen startes med en dosis på 4 mg/dag. Derefter øges den ugentligt med 4-8 mg, indtil effekten er opnået, op til et maksimum på 56 mg/dag.

Vigabatrin

Selvom vigabatrin, en strukturel analog af GABA, har været anvendt i europæiske lande siden 1989, var det først i 1997, at det fik FDA-godkendelse til brug i USA. Vigabatrin synes at være mest effektivt ved partielle og sekundært generaliserede anfald, men bruges også almindeligvis ved adskillige andre epileptiske syndromer, såsom hos børn med infantile spasmer, der ikke kontrolleres af andre lægemidler. Vigabatrin bruges oftest som et tillægslægemiddel til patienter med refraktære partielle anfald; det er effektivt hos 40-50% af sådanne patienter. Samlet set tolereres det bedre end mange andre antiepileptiske lægemidler.

Bivirkninger af vigabatrin inkluderer svimmelhed, ustabilitet ved gang, døsighed og nedsat tænkning og hukommelse, selvom bivirkningerne generelt er mindre alvorlige end ved mange mere traditionelle lægemidler. En lille andel af patienterne udvikler depression og andre alvorlige psykiatriske komplikationer, som forsvinder, når lægemidlet seponeres. Synsfeltsdefekter, muligvis forårsaget af skade på synsnerverne eller nethinden, forekommer hos nogle patienter, der tager vigabatrin, og kan være irreversible. Registreringen af lægemidlet i USA blev forsinket på grund af toksikologiske data hos dyr, der viste, at lægemidlet forårsager myelinødem i hjernen. Selvom dette er set med høje doser af lægemidlet hos rotter og hunde og muligvis hos aber, er der ikke observeret lignende komplikationer hos mennesker. Effekten er reversibel og kan detekteres ved magnetisk resonansbilleddannelse og studier af fremkaldte potentielle symptomer. Den kliniske erfaring med lægemidlet er estimeret til mere end 200.000 patientår, men der har ikke været tilfælde af myelinskade. Behandlingen begynder med en dosis på 500 mg 2 gange dagligt, hvorefter den øges over flere uger, indtil effekten er opnået. I de fleste tilfælde er den effektive dosis 2000-3000 mg/dag (i 2 doser).

Andre lægemidler til behandling af epilepsi

Adskillige andre antiepileptiske lægemidler er i øjeblikket under kliniske forsøg, herunder zonisamid, remacemid, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamid, ganaxalon og stiripentol. Det er usandsynligt, at alle disse lægemidler vil blive introduceret i udbredt praksis, da ethvert nyt lægemiddel skal vise åbenlyse fordele med hensyn til effekt, sikkerhed, tolerabilitet, brugervenlighed og pris i forhold til nuværende lægemidler.

Selvom ingen af de nyligt tilgængelige lægemidler tilbyder væsentlige fordele i forhold til mere traditionelle midler, har patienter med epilepsi nu en bredere vifte af lægemiddelbehandlingsmuligheder end for 5-10 år siden. Efterhånden som den kliniske erfaring med disse lægemidler øges, vil der blive udviklet sikrere og mere effektive behandlingsregimer for epilepsi.