Antiarytmiske lægemidler

I anæstesiologi og genoplivningspraksis er antiarytmika, der har en hurtigt stoppende effekt, kan administreres parenteralt og ikke har et stort antal langtidsbivirkninger, primært blevet anvendt.

Hjerterytmeforstyrrelser er ret almindelige i hjerteanæstesiologipraksis, og nogle af dem har vigtig prognostisk værdi og kan føre til alvorlige komplikationer. Derfor er det af stor betydning for patientens sikkerhed at forstå ætiologien og behandlingen af rytmeforstyrrelser, der opstår under operationer. Hjerterytmeforstyrrelser, hvoraf de vigtigste er ventrikulære arytmier, kan udvikle sig ved myokardieiskæmi og infarkt, øget myokardieexcitabilitet af forskellige årsager, hjertesvigt og endda ved for overfladisk anæstesi og manipulationer på hjertet. I sidstnævnte tilfælde, for at stoppe ventrikulær ekstrasystoli, behøver anæstesiologen muligvis kun at uddybe anæstesien og smertestillende midler ved at administrere 0,1 eller 0,2 mg fentanyl.

Kliniske tilstande, der prædisponerer for udvikling af rytmeforstyrrelser, er administration af inhalationsanæstetika, ændringer i syre-base- og elektrolytbalancen (hypokaliæmi, hypocalcæmi, hypomagnesæmi, acidose), temperaturforstyrrelser (hypotermi) og hypoxi. Som følge af den intensive overførsel af kalium til cellerne under påvirkning af et forhøjet niveau af plasmakatekolaminer kan der således udvikles hypokaliæmi, hvilket ved iskæmi og akut myokardieinfarkt, såvel som ved hjertesvigt, bidrager til udviklingen af hjerterytmeforstyrrelser. Derfor er det vigtigt for anæstesiologen at identificere og behandle den underliggende årsag til rytmeforstyrrelser.

Klassificering af antiarytmiske lægemidler (AAD). Ifølge den mest anvendte klassificering af Vaughan Williams er der 4 klasser af AAD. AAD klassificeres afhængigt af de elektrofysiologiske egenskaber, som de forårsager ændringer i depolariserings- og repolariseringshastigheden af cellerne i hjertets ledningssystem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiarytmiske lægemidler: plads i terapi

Ved behandling af rytmeforstyrrelser i en anæstesiologs praksis er det af stor betydning først og fremmest at fastslå, om muligt, årsagen til udviklingen af rytmeforstyrrelser hos patienten, og derefter det korrekte valg af et eller andet lægemiddel samt den optimale behandlingstaktik.

Anæstesiologen skal udelukke utilstrækkelig anæstesi, tilstedeværelsen af elektrolytubalance, forekomst af hjertesvigt hos patienten, ledningsforstyrrelser af en eller anden årsag (iskæmi, overdreven mængde administreret kardioplegisk opløsning, restvirkninger af kold kardioplegi) og først derefter udvikle behandlingstaktikker.

Under intrakardiale manipulationer under hjertekirurgi kan patienter udvikle ekstrasystoli, ofte polytopisk. I disse tilfælde tillader profylaktisk brug af lidokainopløsning i kombination med transfusion af 20% glukoseopløsning med kalium, den såkaldte "polariserende" blanding, om ikke at udelukke deres udvikling (dette er umuligt), så under alle omstændigheder at reducere risikoen for at udvikle ventrikelfejl eller forekomst af atrieflimren. Mekanismen bag glukosens stabiliserende effekt består i dette tilfælde i at øge glykogenindholdet til potentiel brug af glukose som energimateriale, forbedre funktionen af den K+-Na+-pumpe, der er nødvendig for at stabilisere cellemembranen, reducere dannelsen af frie radikaler, skifte metabolisme fra lipolytisk til glykolytisk, reducere niveauet af frie fedtsyrer og reducere mitokondriel dysfunktion til et minimum. Disse egenskaber suppleres af den positive inotrope effekt af insulin tilsat opløsningen. Dens positive inotrope effekt svarer til dopamininfusion i en dosis på 3-4 mcg/kg/min.

Det mest effektive lægemiddel til at stoppe paroxysmal supraventrikulær takykardi, der udvikles under operation, er brugen af den korttidsvirkende betablokker esmolol, og hos patienter med iskæmisk hjertesygdom under CABG-operation administration af adenosin, især hos patienter med hypovolæmi, da det reducerer myokardiets iltforbrug med 23%. Kun i ekstreme tilfælde, når lægemiddelbehandling er ineffektiv, anvendes defibrillering. Hvis atrieflimren eller atrieflatteren udvikles under operationen (sjældent), bestemmes behandlingstaktikken af blodtryksniveauet. Hvis patientens blodtryk forbliver stabilt, bør vand-elektrolytbalancen korrigeres, en kaliumopløsning eller en "polariserende" blanding bør transfunderes; hvis der er tegn på hjertesvigt, bør digoxin administreres. Hvis blodtrykket falder, bør der straks udføres kardioversion.

Adenosin er effektivt ved paroxysmale supraventrikulære takykardier forårsaget af impulsreentry, herunder paroxysmer hos patienter med Wolff-Parkinson-White syndrom (WPW). Tidligere blev adenosin betragtet som det foretrukne lægemiddel til akut behandling af paroxysmale supraventrikulære takykardier, men i øjeblikket tilrådes det i anæstesiologisk praksis i de fleste tilfælde at anvende korttidsvirkende betablokkere såsom esmolol, da brugen af adenosin til disse formål i doser, der stopper rytmeforstyrrelser, kan forårsage alvorlig hypotension, og til korrektion heraf kan vasopressorer være nødvendige. En enkelt administration af adenosin gør det muligt at fastslå årsagen til takykardi med et bredt QRS-kompleks på EKG (dvs. ventrikulær eller supraventrikulær med nedsat ledningsevne). I sidstnævnte tilfælde afslører atrioventrikulær blokade med adenosin betabølger og muliggør en diagnose.

Det mest effektive lægemiddel til behandling af ventrikulære ekstrasystoler er lidokain, som i bund og grund er blevet det eneste lægemiddel i udbredt anæstesiologipraksis, der anvendes til hurtig og effektiv behandling af ventrikulære ekstrasystoler. En god forebyggende effekt hos patienter med tendens til ventrikulær arytmi opnås ved brug af lidokain i en opløsning af kaliumpræparater eller en "polariserende" blanding. I tilfælde af ventrikulære ekstrasystoler (mere end 5 pr. minut), multifokal gruppe, er det nødvendigt at sikre tilstrækkelig anæstesi og om nødvendigt forstærke anæstesi og smertelindring ved at administrere 0,2-0,3 mg fentanyl. Ved hypokaliæmi er det nødvendigt at korrigere dette ved transfusion af en glukose-kaliumblanding med insulin eller ved langsom administration af kalium- og magnesiumpræparater. Lidokain administreres i en dosis på 1 mg/kg (normalt 80 mg) i 20 ml fysiologisk opløsning. Hvis der ikke er nogen effekt, gentages administrationen af lægemidlet i samme dosis. Samtidig tilsættes 200 mg lidokain til glukose-kaliumblandingen eller Ringer-laktat (500 ml) og administreres intravenøst via drop med en hastighed på 20-30 mcg/kg/min for at forhindre dannelse af et "terapeutisk vakuum" som følge af hurtig omfordeling af lægemidlet.

Lidokain er det foretrukne lægemiddel til behandling af ventrikelfelt efter kardioversion. I tilfælde af mislykkede forsøg på defibrillering har en forudgående intravenøs administration af lidokain i en dosis på 80-100 mg mod baggrund af en hurtigere transfusion af en glukose-kaliumblanding ofte en god effekt. Lidokain anvendes med succes til at forhindre forekomsten af ventrikulær arytmi under intrakardiale operationer under manipulationer på hjertet, diagnostiske intrakardiale undersøgelser osv.

I øjeblikket anbefales bretyliumtosylat som andetvalg til behandling af ventrikulær takyarytmi og ventrikelfeltfeber, når modchock og lidokain er ineffektive, med udvikling af gentagen ventrikelfeltfeber på trods af administration af lidokain. Det kan også anvendes til vedvarende ventrikulære takyarytmier. I disse tilfælde kan betablokkere, især esmolol, dog være det foretrukne lægemiddel. Antiarytmiske lægemidler anvendes som en enkelt intravenøs injektion i en dosis på 5 mg/kg eller kontinuerlig infusion med en hastighed på 1-2 mg/70 kg/min. Bretyliumtosylat er ofte effektivt til arytmier forårsaget af glykosidforgiftning.

Amiodaron er et effektivt antiarytmisk lægemiddel til forskellige rytmeforstyrrelser, herunder supraventrikulære og ventrikulære ekstrasystoler, refraktær supraventrikulær takykardi, især forbundet med WPW-syndrom, og VF, atrieflimren, atrieflatter. Amiodaron er mest effektivt ved kroniske arytmier. Ved atrieflimren bremser det den ventrikulære rytme og kan genoprette sinusrytmen. Det bruges til at opretholde sinusrytmen efter kardioversion ved atrieflimren eller flatter. Lægemidlet bør altid anvendes med forsigtighed, da selv kortvarig brug kan føre til alvorlig forgiftning. I anæstesiologi anvendes dette lægemiddel praktisk talt ikke, hovedsageligt på grund af den lange tid, det tager at opnå effekten, og den langvarige vedvaren af bivirkninger. Det anvendes oftest i den postoperative periode hos patienter, der har gennemgået hjertekirurgi.

Propafenon bruges til at stoppe ventrikulær ekstrasystoli, paroxystisk ventrikulær ventrikkelsystoli, atrieflimren, til at forhindre tilbagefald, atrioventrikulær reciprok takykardi, tilbagevendende supraventrikulær takykardi (WPW-syndrom). Dette lægemiddel har ikke fundet anvendelse i anæstesiologipraksis på grund af tilgængeligheden af andre, mere effektive og hurtigtvirkende lægemidler.

Nibentan anvendes til forebyggelse og behandling af vedvarende ventrikulær takykardi og flimmer, behandling af supraventrikulære og ventrikulære arytmier, behandling af vedvarende ventrikulære takyarytmier og behandling af akut eller vedvarende atrieflatter og flimmer. Det var mindre effektivt til behandling af atrieekstrasystoli. Lægemidlet anvendes hovedsageligt til genoplivning og intensiv behandling.

Hovedindikationen for brugen af ibutilid er akut udviklet atrieflatter eller -flimmer, hvor det sikrer genoprettelse af sinusrytmen hos 80-90% af patienterne. Den primære egenskab, der begrænser dets anvendelse, er den relativt hyppige arytmogene effekt (ventrikulær arytmi af "pirouette"-typen udvikler sig hos 5%) og i forbindelse med dette behovet for at overvåge EKG i 4 timer efter administration af lægemidlet.

Ibutilide anvendes til behandling og forebyggelse af supraventrikulære, nodale og ventrikulære rytmeforstyrrelser, især i tilfælde, der ikke responderer på lidokainbehandling. Til dette formål administreres lægemidlet intravenøst langsomt i en dosis på 100 mg (ca. 1,5 mg/kg) med 5 minutters intervaller, indtil effekten er opnået, eller en total dosis på 1 g, under konstant overvågning af blodtryk og EKG. Det anvendes også til behandling af atrieflatter og paroxystisk atrieflimmer. I tilfælde af hypotension eller udvidelse af QRS-komplekset på 50 % eller mere seponeres lægemidlet. Om nødvendigt anvendes vasopressorer til at korrigere hypotension. For at opretholde en effektiv terapeutisk koncentration i plasma (4-8 mcg/ml) administreres lægemidlet dråbevis med en hastighed på 20-80 mcg/kg/min. På grund af den udtalte negative inotrope effekt og den hyppigt observerede overfølsomhedsreaktion hos patienter på dette lægemiddel, samt tilgængeligheden af mere lettest kontrollerede og mindre giftige lægemidler i anæstesiologisk praksis, anvendes det imidlertid relativt sjældent.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

De nøjagtige mekanismer og virkningssteder for mange antiarytmiske lægemidler er endnu ikke fuldt ud klarlagt. De fleste af dem virker dog på en lignende måde. Antiarytmiske lægemidler binder sig til kanaler og porte, der styrer ionstrømme over hjertecellemembraner. Som følge heraf ændres hastigheden og varigheden af aktionspotentialfaserne, og de grundlæggende elektrofysiologiske egenskaber ved hjertevæv ændres tilsvarende: ledningshastighed, refraktæritet og automatik.

I fase 0 sker der hurtig depolarisering af cellemembranen på grund af den hurtige tilstrømning af natriumioner gennem kanaler, der selektivt fører disse ioner igennem.

• Fase 1 er karakteriseret ved en kort indledende periode med hurtig repolarisering, primært på grund af frigivelsen af kaliumioner fra cellen.
• Fase 2 afspejler en periode med langsom repolarisering, som primært opstår på grund af den langsomme strøm af calciumioner fra det ekstracellulære rum ind i cellen gennem calciumkanaler.
• Fase 3 er den anden periode med hurtig repolarisering, hvor kaliumioner bevæger sig ud af cellen.
• Fase 4 karakteriserer tilstanden med fuldstændig repolarisering, hvor kaliumioner trænger ind i cellen igen, og natrium- og calciumioner forlader den. I denne fase bliver cellens indhold, som aflades automatisk, gradvist mindre negativt, indtil et potentiale (tærskel) nås, der tillader hurtig depolarisering (fase 0), og hele cyklussen gentages. Celler, der ikke selv er automatiske, er afhængige af passage af aktionspotentialer fra andre celler for at starte depolarisering.

Hovedkarakteristikken ved klasse I AAS er deres evne til at blokere hurtige natriumkanaler. Mange af dem har dog også en blokerende effekt på kaliumkanaler, omend svagere end klasse III antiarytmika. I henhold til sværhedsgraden af natrium- og kaliumblokerende effekt er klasse I-lægemidler opdelt i 3 underklasser: IA, IB og 1C.

Klasse IA-antiarytmika, ved at blokere hurtige natriumkanaler, bremser fase 0 af aktionspotentialet og moderat sænker impulsledningshastigheden. På grund af blokaden af kaliumkanaler forlænges aktionspotentialet og refraktæriteten. Disse elektrofysiologiske effekter manifesterer sig i både atrie- og ventrikulært væv, derfor har klasse IA-antiarytmika potentiel effektivitet i atrie- og ventrikulære takyarytmier. Antiarytmika er i stand til at undertrykke sinusknudens automatik, hvilket oftere manifesterer sig i dens patologi.

Klasse IB-antiarytmika har relativt lille effekt på hurtige natriumkanaler ved normale hjertefrekvenser og dermed på ledningshastigheden. Deres primære effekt er at reducere varigheden af aktionspotentialet og som følge heraf at forkorte refraktære perioder. Ved høje hjertefrekvenser, såvel som i nærvær af iskæmi, hypokaliæmi eller acidose, kan nogle antiarytmika, såsom lidokain, dog betydeligt bremse depolarisering og ledningshastighed. Klasse IB-antiarytmika har lille effekt på atrierne (med undtagelse af phenytoin) og er derfor kun nyttige til behandling af ventrikulære arytmier. Antiarytmika undertrykker sinusknudens automatik. Lidokain er således i stand til at undertrykke både normal og unormal automatik, hvilket kan føre til asystoli, når det administreres på baggrund af en ventrikulær escape-rytme.

Klasse 1C-lægemidler er karakteriseret ved en udtalt effekt på hurtige natriumkanaler, da de har langsom bindingskinetik, hvilket bestemmer en betydelig opbremsning i ledningshastigheden, selv ved normale hjertefrekvenser. Effekten af disse lægemidler på repolarisering er ubetydelig. Klasse 1C-antiarytmiske lægemidler har en sammenlignelig effekt på atrie- og ventrikulært væv og er nyttige ved atrie- og ventrikulære takyarytmier. Antiarytmiske lægemidler undertrykker sinusknudens automatik. I modsætning til andre klasse 1C-antiarytmiske lægemidler bidrager propafenon til en lille stigning i refraktærperioder i alt hjertevæv. Derudover har propafenon moderat udtalte beta-blokerende og calciumblokerende egenskaber.

Klasse II-lægemidler omfatter betablokkere, hvis primære antiarytmiske virkning er at undertrykke de arytmogene virkninger af katekolaminer.

Den generelle mekanisme for den antiarytmiske effekt af klasse III-lægemidler er at forlænge virkningspotentialet ved at blokere kaliumkanaler, der medierer repolarisering, hvorved hjertevævets refraktære perioder øges. Alle repræsentanter for denne klasse af lægemidler har yderligere elektrofysiologiske egenskaber, der bidrager til deres effektivitet og toksicitet. Lægemidlet er karakteriseret ved en invers frekvensafhængighed, dvs. ved en langsom hjertefrekvens er forlængelsen af virkningspotentialet mest udtalt, og med en stigning i hjertefrekvensen reduceres effekten. Denne effekt udtrykkes dog svagt i amiodaron. I modsætning til andre klasse III-antiarytmiske lægemidler er amiodaron i stand til moderat at blokere natriumkanaler, hvilket forårsager ikke-kompetitiv blokade af beta-adrenerge receptorer og også i et vist omfang forårsager blokade af calciumkanaler.

Bretiliumtosylats farmakodynamiske egenskaber refererer til perifere sympatolytika. Antiarytmiske lægemidler har en tofaset effekt, stimulerer frigivelsen af noradrenalin fra præsynaptiske nerveender, hvilket forklarer udviklingen af hypertension og takykardi umiddelbart efter administration. I anden fase forhindrer antiarytmiske lægemidler frigivelsen af mediatoren i den synaptiske kløft, hvilket forårsager perifer adrenerg blokade og kemisk sympatektomi af hjertet. Den tredje virkningsfase består i at blokere reabsorptionen af katekolaminer. Af denne grund blev det tidligere brugt som et antihypertensivt middel, men tolerance over for det udvikler sig hurtigt, og i øjeblikket anvendes lægemidlet ikke til behandling af hypertension. Bretyliumtosylat sænker flimmertærsklen (reducerer den nødvendige udladningskraft til defibrillering) og forhindrer tilbagefald af ventrikelflimmer (VF) og ventrikulær takykardi (VT) hos patienter med alvorlig hjertepatologi.

Sotalol har både ikke-kardioselektive betablokkere og klasse III antiarytmiske egenskaber, fordi det forlænger hjertets aktionspotentiale i atrier og ventrikler. Sotalol forårsager en dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet.

Nibentan forårsager en 2-3 gange mere udtalt forlængelse af aktionspotentialets varighed sammenlignet med sotalol. Samtidig har det ikke en signifikant effekt på papillarmusklernes kontraktionskraft. Nibentan reducerer hyppigheden af ventrikulær ekstrasystoli og øger tærsklen for udvikling af vytose. I denne henseende er det 5-10 gange mere effektivt end sotalol. Antiarytmiske lægemidler påvirker ikke sinusknudens automatisering, intraatriel, AV- og intraventrikulær ledning. Det har en udtalt antiarytmisk effekt hos patienter med atrieflatter eller -flimmer. Dets effektivitet hos patienter med vedvarende atrieflatter eller -flimmer er henholdsvis 90 og 83%. Det har en mindre udtalt effekt på at stoppe atrieekstrasystoli.

Ibutilid er et nyt og unikt klasse III-lægemiddel, fordi det forlænger aktionspotentialet primært ved at blokere indadgående natriumstrømme snarere end udadgående kaliumstrømme. Ligesom sotalol forårsager ibutilid en dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet. Ibutilid forsinker sinusrytmen en smule og bremser AV-ledningen.

Klasse VI AAS omfatter verapamil og diltiazem. Disse antiarytmiske lægemidler hæmmer langsomme calciumkanaler, der er ansvarlige for depolarisering af to hovedstrukturer: SA- og AV-knuder. Verapamil og diltiazem undertrykker automatik, langsom ledning og øger refraktæriteten i SA- og AV-knuder. Som regel er effekten af calciumkanalblokkere på myokardiet i atrier og ventrikler minimal eller fraværende. Langsomme calciumkanaler er dog involveret i udviklingen af både tidlige og sene efterdepolariseringer. Klasse VI antiarytmiske lægemidler er i stand til at undertrykke efterdepolariseringer og de arytmier, de forårsager. I sjældne tilfælde anvendes verapamil og diltiazem til behandling af ventrikulære arytmier.

Mekanismen bag adenosin, et lægemiddel der ikke er inkluderet i Vaughan Williams-klassifikationen, er forbundet med en stigning i kaliumledningsevnen og undertrykkelse af cAMP-induceret Ca2+-indtrængen i cellen. Som følge heraf udvikles der udtalt hyperpolarisering og undertrykkelse af calciumafhængige aktionspotentialer. Ved en enkelt administration forårsager adenosin direkte hæmning af ledningsevnen i AV-knuden og øger dens refraktæritet, hvilket har en ubetydelig effekt på SA-knuden.

Arytmogen effekt. Antiarytmiske lægemidler kan, udover den antiarytmiske effekt, forårsage en arytmogen effekt, dvs. de kan selv fremkalde arytmier. Denne egenskab ved AAS er direkte relateret til deres primære virkningsmekanismer, nemlig ændringer i ledningshastigheden og varigheden af refraktære perioder. Ændringer i ledningshastigheden eller refraktæriteten i forskellige dele af reentry-sløjfen kan således eliminere kritiske forhold, hvor reciprokke arytmier initieres og opretholdes. Oftest forårsager klasse 1C antiarytmiske lægemidler forværring af reciprokke arytmier, da de signifikant sænker ledningshastigheden. Denne egenskab udtrykkes i lidt mindre grad i klasse IA-lægemidler og endnu mindre i klasse IB- og III-lægemidler. Denne type arytmi observeres oftere hos patienter med hjertesygdom.

Torsades de pointes (pirouetter) er en anden type arytmogen virkning af AAS. Denne type arytmi manifesterer sig som polymorf VT forårsaget af forlængelse af QT-intervallet eller andre repolarisationsabnormaliteter. Årsagen til disse arytmier anses for at være udviklingen af tidlige efterdepolarisationer, som kan skyldes brugen af AAS klasse IA og III. Toksiske doser af digoxin kan også forårsage polymorf VT, men på grund af dannelsen af sene efterdepolarisationer. Hjertesygdom er ikke nødvendig for at denne type arytmi manifesterer sig. De udvikler sig, hvis en faktor, såsom antiarytmika, forlænger virkningspotentialet. Torsades de pointes (pirouetter) forekommer oftest i de første 3-4 dage af behandlingen, hvilket kræver EKG-overvågning.

Hæmodynamiske effekter. De fleste AAS påvirker hæmodynamiske parametre, hvilket, afhængigt af deres sværhedsgrad, begrænser mulighederne for deres anvendelse og fungerer som bivirkninger. Lidokain har den mindste effekt på blodtryk og myokardiets kontraktilitet. Indførelsen af lidokain i en dosis på 1 mg/kg ledsages kun af et kortvarigt (efter 1-3 minutter) fald i SOS og MOS, LV-arbejde på 15, 19 og 21% af det oprindelige niveau. Et vist fald i HR (5 ± 2) observeres kun i det 3. minut. Allerede i det 5. minut adskiller ovenstående indikatorer sig ikke fra de oprindelige.

Antiarytmika af klasse IA har en udtalt hypotensiv effekt, især ved intravenøs administration, og bretyliumtosylat, i mindre grad er dette karakteristisk for lægemidler fra andre klasser. Adenosin udvider koronar- og perifere arterier, hvilket forårsager et fald i blodtrykket, men disse virkninger er kortvarige.

Disopyramid har den mest udtalte negative inotrope effekt, hvorfor det ikke anbefales til patienter med hjertesvigt. Procainamid har en signifikant svagere effekt på myokardiets kontraktilitet. Propafenon har en moderat effekt. Amiodaron forårsager dilatation af perifere kar, sandsynligvis på grund af den alfa-adrenerge blokerende effekt og calciumkanalblokade. Ved intravenøs administration (5-10 mg/kg) forårsager amiodaron et fald i myokardiets kontraktilitet, udtrykt i et fald i LV-uddrivningsfraktionen, den første afledte af trykstigningshastigheden i aorta (dP/dUDK), gennemsnitligt aortatryk, LVED, OPS og SV.

Farmakokinetik

Procainamid absorberes let i maven, og dets virkning manifesterer sig inden for en time. Ved intravenøs administration begynder lægemidlet at virke næsten øjeblikkeligt. Det terapeutiske niveau af lægemidlet i plasma er normalt fra 4 til 10 μg/ml. Mindre end 20% af lægemidlet binder sig til plasmaproteiner. Dets T1/2 er 3 timer. Lægemidlet metaboliseres i leveren ved acetylering. Hovedmetabolitten N-acetylprocainamid har en antiarytmisk effekt (forlænger repolarisering), har en toksisk effekt og udskilles via nyrerne. T1/2 N-acetylprocainamid er 6-8 timer. Hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion eller med reduceret blodforsyning til disse organer (for eksempel med hjertesvigt) er udskillelsen af procainamid og dets metabolit fra kroppen betydeligt langsommere, hvilket kræver en reduktion af dosis af det anvendte lægemiddel. Forgiftning udvikler sig, når koncentrationen af lægemidlet i plasma er mere end 12 μg/ml.

Lidokains antiarytmiske effekt bestemmes i høj grad af dets koncentration i det iskæmiske myokardium, mens dets indhold i venøst eller arterielt blod og i raske områder af myokardiet ikke er signifikant. Faldet i koncentrationen af lidokain i blodplasmaet efter intravenøs administration har, ligesom ved administration af mange andre lægemidler, en tofaset karakter. Umiddelbart efter intravenøs administration er lægemidlet hovedsageligt i blodplasmaet og overføres derefter til vævet. Perioden, hvor lægemidlet bevæger sig til vævet, kaldes omfordelingsfasen, dens varighed for lidokain er 30 minutter. Efter afslutningen af denne periode sker der et langsomt fald i lægemiddelindholdet, kaldet ligevægtsfasen eller eliminationsfasen, hvor niveauet af lægemidlet i blodplasma og væv er i en ligevægtstilstand. Lægemidlets effekt vil således være optimal, hvis dets indhold i myokardcellerne nærmer sig dets koncentration i blodplasmaet. Efter introduktion af en dosis lidokain manifesterer dets antiarytmiske effekt sig således i den tidlige periode af distributionsfasen og ophører, når dets indhold falder til under den minimale effektive effekt. For at opnå en effekt, der opretholdes i ækvilibreringsfasen, bør der derfor administreres en stor initialdosis eller gentagne små doser af lægemidlet. T1/2 for lidokain er 100 min. Omkring 70% af lægemidlet binder sig til plasmaproteiner, 70-90% af det administrerede lidokain metaboliseres i leveren til dannelse af monoethylglycinxylidid og glycinxylidid, som har en antiarytmisk effekt. Omkring 10% af lidokain udskilles uændret i urinen. Metaboliske produkter udskilles også af nyrerne. Den toksiske virkning af lidokain efter intravenøs administration skyldes ophobning af monoethylglycinxylidid i kroppen. Derfor bør dosis af intravenøse lægemidler hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion (patienter med kronisk nyresvigt) samt hos patienter med hjertesvigt og ældre være cirka 1/2 af dosis hos raske mennesker. Den terapeutiske koncentration af lidokain i plasma varierer fra 1,5 til 5 μg/ml, kliniske tegn på forgiftning opstår, når plasmaindholdet er over 9 μg/ml.

Propafenon er næsten fuldstændigt (85-97%) bundet til blod- og vævsproteiner. Distributionsvolumenet er 3-4 l/kg. Lægemidlet metaboliseres i leveren ved deltagelse af cytokrom P450-systemet med dannelse af aktive spaltningsprodukter: 5-hydroxypropafenon, N-depropylpropafenon. Langt de fleste mennesker har en hurtig type metabolisering (oxidation) af dette lægemiddel. T1/2 for dem er 2-10 timer (i gennemsnit 5,5 timer). Hos cirka 7% af patienterne sker oxidationen langsomt. T1/2 hos sådanne personer er 10-32 timer (i gennemsnit 17,2 timer). Derfor er koncentrationen af lægemidlet i plasma højere hos dem, når der administreres tilsvarende doser, end hos andre. 15-35% af metabolitterne udskilles af nyrerne, og det meste af lægemidlet udskilles med galde i form af glucuronider og sulfater.

En særegenhed ved amiodarons farmakokinetik er en lang T1/2, som er fra 14 til 107 dage. Den effektive koncentration i plasma er cirka 1-2 μg/ml, mens koncentrationen i hjertet er cirka 30 gange højere. Et stort fordelingsvolumen (1,3-70 l/kg) indikerer, at en lille mængde af lægemidlet forbliver i blodet, hvilket nødvendiggør administration af en ladningsdosis. På grund af amiodarons høje opløselighed i fedtstoffer akkumuleres det betydeligt i fedtvæv og andre væv i kroppen. Langsom opnåelse af en effektiv terapeutisk koncentration af lægemidlet i blodet, selv ved intravenøs administration (5 mg/kg i 30 min), begrænser dets effektive anvendelse under operationer. Selv med store ladningsdoser kræves der 15-30 dage for at mætte vævsdepoterne med amiodaron. Hvis der opstår bivirkninger, varer de ved i lang tid, selv efter at lægemidlet er seponeret. Amiodaron metaboliseres næsten fuldstændigt i leveren og udskilles fra kroppen i galden og gennem tarmene.

Bretyliumtosylat administreres kun intravenøst, da det absorberes dårligt i tarmen. Antiarytmika optages aktivt af vævet. Flere timer efter administration kan koncentrationen af bretyliumtosylat i myokardiet være 10 gange højere end serumniveauet. Den maksimale koncentration i blodet opnås efter 1 time, og den maksimale effekt efter 6-9 timer. Lægemidlet udskilles uændret af nyrerne med 80%. T1/2 er 9 timer. Virkningsvarigheden af bretyliumtosylat efter en enkelt administration varierer fra 6 til 24 timer.

T1/2 for nibentan efter intravenøs administration er 4 timer, clearance er 4,6 ml/min, og cirkulationstiden i kroppen er 5,7 timer. Hos patienter med supraventrikulær takykardi er T1/2 fra vaskulærlejet efter administration af lægemidlet i en dosis på 0,25 mg/kg ca. 2 timer, clearance er 0,9 l/min, og fordelingsvolumenet er 125 l/kg. Nibentan metaboliseres i leveren til dannelse af to metabolitter, hvoraf den ene har en signifikant antiarytmisk effekt svarende til nibentans. Lægemidlet udskilles med galde og gennem tarmene.

På grund af lav absorption ved oral indtagelse anvendes ibutilid udelukkende intravenøst. Omkring 40% af lægemidlet i blodplasmaet binder sig til plasmaproteiner. Det lille fordelingsvolumen (11 l/kg) indikerer dets overvejende opbevaring i vaskulærlejet. T1/2 er omkring 6 timer (fra 2 til 12 timer). Plasmaclearance af lægemidlet er tæt på den hepatiske blodgennemstrømningshastighed (ca. 29 ml/min/kg kropsvægt). Lægemidlet metaboliseres hovedsageligt i leveren ved omega-oxidation efterfulgt af beta-oxidation af heptylsidekæden af ibutilid. Af de 8 metabolitter har kun omega-hydroxymetabolitten af ibutilid antiarytmisk aktivitet. 82% af lægemidlets metaboliseringsprodukter udskilles hovedsageligt via nyrerne (7% uændret) og omkring 19% med afføring.

Adenosin optages efter intravenøs administration af erytrocytter og vaskulære endotelceller, hvor det hurtigt metaboliseres af adenosindeaminase til dannelse af elektrofysiologisk inaktive metabolitter af inosin og adenosinmonofosfat. Da lægemiddelmetabolisme ikke er associeret med leveren, påvirker tilstedeværelsen af leversvigt ikke adenosins T1/2, som er cirka 10 sekunder. Adenosin udskilles af nyrerne som inaktive forbindelser.

Klassificering af antiarytmiske lægemidler

• Klasse I - hurtige natriumkanalblokkere:
  • 1a (quinidin, procainamid, disopyramid, primaliumbutartrat);
  • 1b (lidokain, bumecain, mexiletin, phenytoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lappaconitin, moricizin);
• klasse II - beta-adrenerge receptorblokkere (propranolol, esmolol osv.);
• klasse III - kaliumkanalblokkere (amiodaron, bretyliumtosylat, sotalol, ibutilid, nibentan);
• klasse IV - calciumkanalblokkere (verapamil, diltiazem).

Andre lægemidler, der ikke kan klassificeres i nogen af Vaughan Williams-klassifikationsgrupperne på grund af deres elektrofysiologiske egenskaber, anvendes også i praksis som antiarytmika. Disse omfatter hjerteglykosider, magnesium- og kaliumsalte, adenosin og nogle andre.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikationer

Generelle kontraindikationer for næsten alle antiarytmiske lægemidler er tilstedeværelsen af AV-blok i varierende grad, bradykardi, svaghed i sinusknuden, forlængelse af QT-intervallet på mere end 440 ms, hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hjertesvigt og kardiogent shock.

Brug af lægemidler er kontraindiceret i tilfælde af øget individuel følsomhed over for dem. Procainamid, propafenon, amiodaron og adenosin er ikke ordineret til bronkial astma og KOL.

Procainamid er kontraindiceret til patienter med nedsat lever- og nyrefunktion, systemisk lupus erythematosus og myasteni. Lidokain er ikke indiceret, hvis patienten har en historie med epileptiforme anfald. Propafenon bør ikke anvendes til patienter med myasteni, alvorlige elektrolytforstyrrelser og nedsat lever- og nyrefunktion.

Bretyliumtosylat er kontraindiceret til patienter med fast hjerteminutvolumen, pulmonal hypertension, aortastenose, akut cerebrovaskulær hændelse og alvorlig nyresvigt.

[ 17 ], [ 18 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Det mindste antal bivirkninger observeres ved brug af lidokain. Ved terapeutiske doser tolereres antiarytmiske lægemidler normalt godt af patienterne. Lidokainforgiftning (døsighed og desorientering, efterfulgt af udvikling af muskeltrækninger, auditive hallucinationer og anfald i alvorlige tilfælde) ses praktisk talt ikke i forbindelse med hjerteanæstesiologi og observeres hovedsageligt ved brug af lidokain til regional anæstesi. Adenosin-bivirkninger er ubetydelige på grund af den korte virkningsvarighed. Alvorlige bivirkninger er ekstremt sjældne.

De fleste bivirkninger ved antiarytmiske lægemidler er relateret til deres primære elektrofysiologiske virkninger. På grund af forlængelsen af AV-ledningsevnen kan mange antiarytmiske lægemidler forårsage bradykardi. Sandsynligheden for dens udvikling stiger med stigende dosis. Således kan adenosin, med en stigning i dosis, forårsage udtalt bradykardi, som hurtigt forsvinder efter ophør af infusion af lægemidlet eller intravenøs administration af atropin. Bradykardi forekommer sjældent ved administration af nibentan. Lidokain og bretyliumtosylat forårsager ikke udvikling af bradykardi, da de ikke forlænger AV-ledningsevnen.

Mange antiarytmiske lægemidler er i større eller mindre grad karakteriseret ved en arytmogen effekt, som kan manifestere sig i udviklingen af farlige ventrikulære arytmier, såsom torsades de pointes. Denne arytmi udvikles oftest ved ordination af lægemidler, der forlænger QT-intervallet: lægemidler i klasse IA og III. Selvom amiodaron, ligesom andre lægemidler i klasse III, forårsager en blokade af kaliumkanaler og dermed forlænger QT-intervallet, observeres udvikling af ventrikulær ventrikkel sjældent ved intravenøs administration. Derfor er en let forlængelse af QT ikke en indikation for at stoppe administrationen. Lidokain, ligesom andre antiarytmiske lægemidler, der forårsager en blokade af natriumkanaler, bremser ventrikulær excitation, og derfor kan der hos patienter med AV-blok, der kun er afhængig af den idioventrikulære rytme, udvikles asystoli ved brug af lidokain. En lignende situation kan observeres ved profylaktisk brug af lidokain efter fjernelse af aortaklemmen for at genoprette sinusrytmen efter en enkelt defibrillering. Propafenon har en hæmmende effekt på sinusknuden og kan forårsage svaghed i sinusknuden, og ved hurtig indgivelse - hjertestop. I sjældne tilfælde er AV-dissociation mulig. Brug af adenosin i store doser kan forårsage depression af sinusknudeaktivitet og ventrikulær automatisme, hvilket kan føre til forbigående tab af hjertecyklusser.

Alle antiarytmiske lægemidler er i stand til at reducere blodtrykket i større eller mindre grad. Denne effekt er mest udtalt i bretyliumtosylat, som ifølge sin virkningsmekanisme er et sympatolytisk middel. Bretyliumtosylat akkumuleres i perifere adrenerge nerveender. I starten dominerer den sympatomimetiske effekt på grund af frigivelsen af noradrenalin. Derefter blokerer bretyliumtosylat frigivelsen af noradrenalin, som er forbundet med adrenerg blokade af neuronen. Dette kan manifestere sig i udviklingen af alvorlig hypotension.

Klasse I antiarytmika og amiodaron kan forværre eller endda forårsage hjertesvigt, især på baggrund af reduceret LV-kontraktilitet på grund af disse lægemidlers negative inotrope effekt. Lidokain har kun en udtalt negativ inotrop effekt ved høje koncentrationer af lægemidlet i blodplasmaet.

Klasse IA antiarytmika forårsager en række bivirkninger på grund af antikolinerg virkning, som manifesterer sig ved mundtørhed, akkommodationsforstyrrelser og vandladningsbesvær, især hos ældre patienter med prostatahypertrofi. Den antikolinerge virkning er mindre udtalt ved introduktion af procainamid.

Propafenon, amiodaron og adenosin kan forårsage bronkospasme. Denne virkning er dog baseret på forskellige mekanismer. Propafenons og amiodarons bronkospastiske virkning skyldes deres evne til at blokere beta-adrenerge receptorer i bronkierne. Adenosin kan (sjældent) fremkalde udviklingen af bronkospasme, hovedsageligt hos personer, der lider af bronkial astma. Adenosins interaktion med A2b-undertypen af adenosinreceptorer hos disse patienter fører til frigivelsen af histamin, som derefter forårsager bronkospasme gennem stimulering af H1-receptorer.

Andre bivirkninger af adenosin inkluderer evnen til at mindske pulmonal vaskulær modstand, øge intrapulmonal shunting og mindske arteriel iltmætning (SaO2) ved at undertrykke pulmonal hypoxisk vasokonstriktion svarende til NH og NNH, dog i langt mindre grad. Adenosin kan forårsage renal vasokonstriktion, som ledsages af et fald i renal blodgennemstrømning, glomerulær filtrationshastighed og diurese.

Brugen af propafenon, såvel som procainamid, kan være forbundet med udviklingen af en allergisk reaktion.

Lidokain, der har egenskaber som lokalbedøvende midler, kan kun forårsage bivirkninger fra centralnervesystemet (krampe, besvimelse, åndedrætsstop), når der administreres toksiske doser.

Vekselvirkning

Antiarytmiske lægemidler har en ret bred vifte af lægemiddelinteraktioner af både farmakodynamisk og farmakokinetisk karakter.

Procainamid forstærker virkningen af antiarytmiske, antikolinerge og cytostatiske midler samt muskelafslappende midler. Lægemidlet reducerer aktiviteten af antimyastheniske midler. Der er ikke observeret interaktioner mellem procainamid og warfarin og digoxin.

Indførelsen af lidokain sammen med betablokkere øger sandsynligheden for hypotension og bradykardi. Propranolol og cimetidin øger koncentrationen af lidokain i plasma, hvilket fortrænger dets proteinbinding og bremser dets inaktivering i leveren. Lidokain forstærker virkningen af intravenøse anæstetika, hypnotika og beroligende midler samt muskelafslappende midler.

Cimetidin hæmmer P450-systemet og kan nedsætte propafenons metabolisme. Propafenon øger koncentrationen af digoxin og warfarin og forstærker deres effekt, hvilket bør tages i betragtning hos patienter, der har fået glykosider i lang tid. Propafenon reducerer udskillelsen af metoprolol og propranolol, så deres doser bør reduceres ved brug af propafenon. Kombineret brug med lokalbedøvelse øger sandsynligheden for CNS-skader.

Brug af amiodaron hos patienter, der samtidig får digoxin, fremmer fortrængningen af digoxin fra proteinbinding og øger dets plasmakoncentration. Amiodaron hos patienter, der får warfarin, theophyllin, kinidin og procainamid, reducerer deres clearance. Som følge heraf forstærkes effekten af disse lægemidler. Samtidig brug af amiodaron og betablokkere øger risikoen for hypotension og bradykardi.

Brug af bretyliumtosylat sammen med andre antiarytmika reducerer undertiden dets effektivitet. Bretyliumtosylat øger toksiciteten af hjerteglykosider og forstærker den blodtrykkende effekt af intravenøse katekolaminer (norepinephrin, dobutamin). Bretyliumtosylat kan forstærke den hypotensive effekt af vasodilatorer, der anvendes samtidigt.

Dipyridamol forstærker effekten af adenosins virkning ved at blokere dets optagelse i cellerne og bremse dets metabolisme. Adenosins virkning forstærkes også af carbamazepin. I modsætning hertil er methylxanthiner (koffein, aminofyllin) antagonister og svækker dets virkning.

Forsigtighedsregler

Alle antiarytmiske lægemidler bør administreres under kontinuerlig EKG-monitorering og direkte blodtryksmåling, hvilket muliggør rettidig observation af mulige bivirkninger eller overdosis af lægemidlet.

For at korrigere eventuel hypotension skal anæstesiologen altid have vasopressorer ved hånden. Efter afslutningen af ibutilidinfusionen er det nødvendigt at overvåge EKG'et i mindst 4 timer, indtil det normale QT-interval er genoprettet. I tilfælde af udvikling af den arytmogene effekt af AAS administreres kalium- og magnesiumpræparater intravenøst til patienten; kardioversion eller defibrillering udføres; hvis rytmen aftager, ordineres atropin og beta-adrenerge stimulanter.

Selvom lidokain i en terapeutisk dosis ikke forårsager en signifikant reduktion af myokardiets kontraktilitet, bør det administreres med forsigtighed til patienter med hypovolæmi (risiko for udvikling af alvorlig hypotension), såvel som til patienter med alvorlig hjertesvigt med nedsat myokardiets kontraktilitet. Før brug af propafenon bør patientens elektrolytbalance bestemmes (især kaliumniveauet i blodet). I tilfælde af en udvidelse af komplekset på mere end 50% bør lægemidlet seponeres.

Klasse I antiarytmika bør anvendes med forsigtighed til patienter med lever- og nyreskade, som er mere tilbøjelige til at udvikle bivirkninger og toksiske virkninger.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]