Amyloidose i leveren

Amyloidose er normalt en systemisk, generel patologi, der er kendetegnet ved akkumulering af amyloid (et specifikt glycoprotein) i væv og efterfølgende forstyrrelse af normal organfunktion. Leveramyloidose er meget mindre almindelig end nyre og milt [1] men ledsager næsten altid systemisk skade på kroppen. Ingen af de eksisterende billeddannelsesteknikker kan specifikt demonstrere tilstedeværelsen af amyloid. Selv når de mistænkes klinisk og radiologisk, afhænger diagnosen amyloidose af vævsbiopsi for at bekræfte tilstedeværelsen af amyloidaflejringer. [3] -behandling er kompleks, omfattende og inkluderer immunsuppressive og symptomatiske mål. I alvorlige tilfælde kan levertransplantation være påkrævet.

Epidemiologi

Succesen med behandlingen afhænger direkte af den rettidige diagnose af sygdommen, hvilket forårsager dannelse af et protein-polysaccharidkompleks (amyloid) i forskellige organer og leveren. Som praksis viser, er amyloidose vanskelig at antage eller mistænke, selvom det er muligt at identificere og bekræfte det. Faktum er, at i mere end 80% af ukendte tilfælde er sygdommen klinisk maskeret af leverpatologi. Den mest effektive diagnostiske metode er biopsi.

Leveramyloidose er et sjældnere problem sammenlignet med nyreamyloidose. På samme tid ledsages alle tilfælde af leverlæsioner af læsioner i andre organer. Oftest påvirker patologi overvejende strukturelle dele af levertriaden, der bestemmer minimum og ikke-specificitet af symptomatologi. Klinisk og morfologisk billede af hepatocellulær mangel og portalhypertension manifesteres i diffus og intralobulær type patologi.

En leverbiopsi er berettiget, når hepatomegali er til stede uden tidligere leversymptomer og i fravær af nefrotisk syndrom.

Diffus leverinddragelse ses i ca. 25% af tilfældene, og hos 75% af patienterne påvirkes kun portalkanalerne.

Primær amyloidose påvirker leveren i 90% af tilfældene, mens sekundær amyloidose påvirker leveren i kun 47% af tilfældene.

Isoleret leverinddragelse er ekstremt sjælden. Nyrer (ca. 93%af tilfældene), milt (72%), hjerte (57%), bugspytkirtel (36%), binyrerne (29%), tarme og lunger (21%hver) påvirkes normalt synkront.

Kvinder får sygdommen næsten dobbelt så ofte som mænd. Den gennemsnitlige forventede levealder for amyloidosepatienter er 52-64 år.

Årsager Hepatisk amyloidose

Amyloidose fortsætter med dannelsen og ophobningen af et komplekst polysaccharid-proteinkompleks - amyloid - i levervævet. Problemet med forekomsten af den primære læsion til dato er utilstrækkeligt undersøgt. Hvad angår sekundær patologi, er dens udseende normalt forbundet med sådanne sygdomme:

• Kroniske infektionsprocesser (tuberkulose, syfilis, actinomycosis);
• Purulente inflammatoriske processer (mikrobiel endokarditis, osteomyelitis, bronchiektatisk sygdom osv.);
• Maligne sygdomme (leukæmi, visceral kræft, lymfogranulomatose).

Den reaktive form for amyloidose findes hos patienter med samtidig åreforkalkning, reumatologiske sygdomme (Bechterews sygdom, reumatoid arthritis), psoriasis, kroniske inflammatoriske og multisystemprocesser (inklusive sarkoidose). De vigtigste risikofaktorer: arvelig disponering, cellulære immunitetsforstyrrelser, hyperglobulinæmi.

Patogenese

Der er en række antagelser om oprindelsen af leveramyloidose. De fleste specialister overholder den version af dysproteinose, immunologisk og mutation af sygdommen af sygdommen samt lokal cellulær genesis. Versionen af cellulær genesis inkluderer ændringer i reaktioner, der fungerer på cellulært niveau (dannelse af fibrillære forløbere af amyloid med et kompleks af makrofager), skønt amyloid dannes og akkumuleres uden for de cellulære strukturer.

Versionen af dysproteinose er baseret på det faktum, at amyloid er et produkt af forkert proteinmetabolisme. Den grundlæggende patogenetiske forbindelse af problemet ligger i dysproteinæmi og hyperfibrinogenæmi, som fører til ophobning af groft spredt protein og paraproteinfraktioner i plasmaet.

I henhold til den immunologiske version er amyloiddannelse forårsaget af antigen-antistofreaktion, hvor vævsfaldsprodukter eller fremmede proteiner fungerer som antigener. Amyloidakkumulering findes hovedsageligt i området med antistofdannelse og overdreven tilstedeværelse af antigener.

Den mest plausible version forskere overvejer mutationsteorien, der tager højde for en række mutagene faktorer, der kan føre til abnormiteter i proteinsyntese.

Amyloid er et komplekst hypoprotein, der består af kugleformede og fibrillære proteiner kombineret med polysaccharider. Amyloidakkumuleringer påvirker intima og adventitia af det vaskulære netværk, stroma af parenkymatiske organer, strukturen af kirtler osv. Amyloidakkumuleringer forårsager ikke funktionel skade. Små akkumuleringer forårsager ikke funktionelle lidelser, men med intens amyloid tilstedeværelse af leveren øges i volumen, ændrer orgelets udseende, udvikler en mangel på funktion.

Leveramyloidose er kendetegnet ved deponering af amyloidfibriller i rummet af dysse, som normalt begynder i det periportale område, skønt det undertiden er centrilobulært og kan også deponeres i levervaskulaturen. [4], [5] I alvorlige tilfælde fører amyloidaflejring til trykatrofi af hepatocytter, hvilket forhindrer passage af galden, hvilket resulterer i kolestase, eller kan blokere sinusoider, hvilket resulterer i portalhypertension. [6],, [7], [8]

Symptomer Hepatisk amyloidose

Det kliniske billede i leveramyloidose er forskelligartet, afhænger af intensiteten af amyloidakkumulering, af dets biokemiske træk, varigheden af den patologiske proces, graden af organskade og krænkelse af deres funktionelle tilstand.

På det latente trin af amyloidose, når amyloidakkumuleringer i leveren kun kan påvises ved mikroskopisk undersøgelse, er de første tegn på sygdommen fraværende. Med yderligere udvikling og stigende funktionelt underskud af organet skrider symptomatologien.

Leveren tykner gradvist, forstørres. Palpationsmetoden kan palperes ændret, men glatte og smertefri grænser af orgelet. Sjældent ledsages patologi af smerter i det subcostale område på højre side, dyspepsi, forstørrelse af milten, gulning af huden, slimhinder og sclerae, hæmorrhagisk syndrom.

De mest karakteristiske symptomer i leveramyloidose: [9], [10]

• Amyloidakkumulering i leveren forårsager hepatomegali hos 33-92% af patienterne;
• Mild gulsot
• Portalhypertension;
• Moderat til svær kolestase.

Fordi amyloidose meget sjældent kun påvirker et organ, er der normalt yderligere symptomatologi:

• Når nyreskader udvikler nefrotisk syndrom og arteriel hypertension med yderligere nyresvigt, ødemer, undertiden nyrehårtrombose, leukocyturi, hæmaturi, hypoproteinæmi, azotæmi og så videre;
• Når hjertet påvirkes, udvikler en tilstand, der ligner restriktiv kardiomyopati (rytmeforstyrrelser, kardiomegali, stigende hjerteunderskud, svaghed og dyspnø, ødemer, mindre ofte - væskeopsamling i abdominal og pleural hulrum, pericarditis);
• Hvis fordøjelseskanalen påvirkes, kan makroglossia, svaghed og esophageal peristaltal, kvalme og halsbrand, forstoppelse eller diarré osv. Forekomme;
• Når bugspytkirtlen påvirkes, er symptomerne på kronisk pancreatitis til stede;
• Hvis muskuloskeletalmekanismen er involveret, udvikler symmetrisk polyarthritis, karpaltunnelsyndrom, myopatier, og hvis nervesystemet påvirkes, findes polyneuropatier, lammelse, ortostatisk lavt blodtryk, øget sved, demens.

Hvis den patologiske reaktion spreder sig på huden, vises adskillige voksagtige plaques på ansigtet, nakke, hudfoldninger. Billedet af neurodermatitis, rød pladefeber, scleroderma er mulig.

Kombinationen af flere amyloid-læsioner og mangfoldigheden af symptomatologi gør identifikationen af leveramyloidose meget vanskeligere og kræver en omfattende og komplet diagnose.

Forms

I henhold til WHOs klassificering skelnes fem typer amyloidose:

• Al (primær);
• Aa (sekundær);
• Attr (arvelig og senil systemisk);
• Aβ2M (hos patienter på hæmodialyse);
• AIAPP (hos patienter med insulinuafhængig diabetes mellitus);
• AB (til Alzheimers sygdom);
• AANF (senil atrial amyloidose).

Der er en lokal amyloidose af leveren, men oftere er det en systemisk læsion, hvor den patologiske proces også involverer nyrer, hjerte, milt, nervesystem såvel som andre organer og væv.

Komplikationer og konsekvenser

Systemisk amyloidose fører gradvist til udvikling af akutte patologiske processer, der igen kan føre til død. Blandt de mest almindelige og livstruende komplikationer er følgende:

• Hyppige infektiøse (bakterielle, virale) patologier, inklusive pneumonier, pyelonephritis, glomerulonephritis;
• Kronisk lever- og nyresvigt;
• Kronisk hjertesvigt (kan gå foran myokardieinfarkt);
• Hæmoragiske streger.

Venøs trombose forekommer som et resultat af ophobning og afsætning af proteiner på de venøse vægge. Lumen af de berørte kar indsnævres, organdvejl udvikler sig. Over tid, på baggrund af langvarig hyperproteinæmi, kan fartøjet helt lukke. Enhver af komplikationerne kan føre til et ugunstigt resultat - død.

Diagnosticering Hepatisk amyloidose

Hvis der er mistanke om leveramyloidose, udføres diagnostiske foranstaltninger efter obligatoriske konsultationer, både gastroenterolog og terapeut, og reumatolog, kardiolog, hudlæge, neurolog, urolog. Det er vigtigt at omfattende evaluere dataene om anamnesis og kliniske manifestationer for at gennemføre et omfattende laboratorie- og instrumentel diagnostik.

Testene inkluderer nødvendigvis urin- og blodundersøgelse. Ved lever amyloidose findes en kombination af leukocyturi med proteinuri og cylindruri ofte, og hypoproteinæmi - med hyperlipidæmi, anæmi, hyponatræmi og hypokalcæmi, reduceret blodpladetælling. Paraproteiner påvises i urin- og serumelektroforese.

Instrumental diagnostik inkluderer:

• EKG, Echo;
• Abdominal ultralyd;
• Røntgenstråler af maven, spiserør;
• Irrigografi, barium røntgenstråler;
• Endoskopi.

Radiologiske fund af leveramyloidose inkluderer ikke-specifik hepatomegali, øget ekkogenicitet på ultralyd eller densitet på computertomografi (CT) og øget T1-signalintensitet på magnetisk resonansafbildning (MRI). [12] scintigrafi med TC-99M-relaterede indikatorer viser heterogen optagelse, men det er ikke-specifikt. [13], [14] GC har vist sig at øge leverstivheden målt ved elastografi; [15],, [16], [17] Men der er få sagsrapporter. Magnetisk resonans elastografi (MRE) er i øjeblikket den mest nøjagtige ikke-invasive metode til at detektere og scene lever fibrose, [18], [19] MRE er nyttig til at påvise progression, respons på behandling og forudsige leverdugning hos patienter med leverfibrose. [20]

Amyloidose af leveren på ultralyd er vanskelig at bestemme: en forstørrelse af organet bestemmes, hvor den mest specifikke hepatomegali overstiger 15 cm. Under kontrol af ultralyd udføres en biopsi, som bliver en afgørende indikator for diagnose. Ved hjælp af en speciel nål tages en lille mængde levervæv, derefter farvet med et specielt farvestof og undersøges under et mikroskop, som giver dig mulighed for direkte at se amyloidaflejringer.

En endelig diagnose stilles først efter påvisning af amyloidfibriller i vævet i leveren og andre organer. Den genetisk bestemte type amyloidose bestemmes ved omhyggelig genetisk medicinsk undersøgelse af stamtavlen.

Differential diagnose

Amyloidose bør mistænkes hos alle patienter med en kombination af nyreproteinuri, restriktiv kardiomyopati, autonom eller perifer neuropati og hepatomyelia, selv i fravær af monoklonalt paraprotein. At verificere typen af amyloidose er meget vigtig, fordi behandlingen af læsioner af forskellige etiologier er meget anderledes.

Histologisk diagnose involverer farvning med Congo Red efterfulgt af mikroskopisk undersøgelse i polariserende lys. Det tilrådes at biopsi flere vævsprøver på én gang. Hvis resultatet af farvning bliver positivt, udføres immunohistokemisk analyse ved anvendelse af monoklonale antistoffer til precursorproteiner for at identificere typen af amyloid.

DNA-analyse udføres for at skelne mellem primær amyloidose og forskellige variationer af genetisk bestemt amyloidose. Amyloidfibriller kan isoleres fra biopsiprøver og sekvestreres i individuelle aminosyrer.

Yderligere undersøgelser til bestemmelse af plasmacelledyscrasia:

• Elektroforese af serumproteiner af blod og urin;
• Immunoassay til gratis lette kæder;
• Immunofixation (immunoblotting) af serumproteiner;
• Knoglemarvsaspiration og trepanobiopsy.

Diagnose af leveramyloidose er en langvarig og arbejdskrævende proces, der kræver øget opmærksomhed hos specialister og kvalitetsudstyr hos klinikker og laboratorier.

Behandling Hepatisk amyloidose

Behandlingsforanstaltninger sigter mod at reducere koncentrationen af allerede eksisterende amyloidproteiner i blodet (eliminere årsagen til amyloidose) og understøtter tilstrækkelig leverfunktion.

Sekundær amyloidose kræver blokering af den inflammatoriske proces (i kronisk infektiøse og autoimmune patologier). Ved autoimmune sygdomme anbefales brugen af cytostatik. For at eliminere kroniske infektionsprocesser fjernes ofte inflammationsområdet. Ofte kan denne tilgang stoppe yderligere progression af amyloidose og forbedre leverfunktionen.

Primær amyloidose kræver anvendelse af kemopreventive lægemidler og undertiden knoglemarvstransplantation.

Aktuelle retningslinjer anbefaler kombinationen af cyclophosphamid, bortezomib, dexamethason (cybord) og daratumumab som førstelinjeterapi hos patienter, der nyligt blev diagnosticeret med Al.

Bortezomib er en proteasominhibitor. Proteasomer er involveret i reduktion af proteotoksicitet og regulering af proteiner, der kontrollerer cellulær progression og apoptose. Plasmaceller, der genererer amyloid, er især følsomme over for proteasominhibering, fordi de er afhængige af proteasomet for at reducere de toksiske virkninger af lette kæder og forhindre apoptose.

Daratumumumab er et monoklonalt antistof (MAb), der binder til CD38, et transmembran glycoprotein udtrykt på overfladen af plasmaceller, hvilket inducerer apoptose. Det er det eneste lægemiddel, der er specifikt godkendt til behandling af al amyloidose, når den bruges sammen med cybord. Effektiviteten af cybord-daratumumumab er meget høj, hvor 78% af patienterne opnår en betydelig hæmatologisk respons (defineret som en komplet respons eller meget god delvis respons). Median overlevelse hos den lille gruppe af patienter, der fik cybord (n = 15), var 655 dage sammenlignet med 178 dage for patienter, der fik andre melphalan-dexamethason-baserede behandling (n = 10). 4

Imidlertid har disse terapier adskillige bivirkninger, herunder kardiotoksicitet, hvilket fører til behovet for dosisreduktion eller suspension af behandlingen og brugen af andre mindre effektive, men mere acceptable terapeutiske strategier.

ISatuximab, et monoklonalt antistof mod CD38 svarende til daratumumab, undersøges til behandling af plasmacelledycrasia underliggende AL.

Tre monoklonale antistoffer Birtamimab, CAEL-101 og AT-03 undersøges i øjeblikket for fjernelse af amyloidfibriller fra syge organer. Resultaterne af disse undersøgelser vil være i stand til at tilbyde direkte bevis for hypotesen om, at der ved at fjerne lette kædeaflejringsafbrydere fra organer er en forbedring i organfunktionen. [21]

For at understøtte leverfunktionen ordineres medikamenter baseret på urso-deoxycholic acid (eksempel - ursosan). Urso-deoxycholic acid hjælper med at stabilisere cellemembraner, reducerer den negative virkning af giftige fedtsyrer i galden Stasis provokeret af amyloidaflejringer og hjælper med at gendanne normal galdeudstrømning.

Derudover inkluderer symptomatisk terapi og støtte til funktionen af andre vitale strukturer, såsom nervesystemet, hjerte, nyrer osv. Støttende terapi for patienter med leveramyloidose forskellige kliniske aspekter, herunder behandling af hjertesvigt, arytmier, ledningsforstyrrelser, thromboembolisme og den sammensatte tilstedeværelse af aortisk stenose.

Andre behandlinger afhænger af typen af amyloidose, og hvilke dele af kroppen, der påvirkes. Behandlinger kan omfatte: [22]

• Medicin, der lindrer symptomer, såsom smertestillende midler, kvalme medicin eller medicin, der reducerer hævelse (diuretika);
• Medicin til at reducere amyloid;
• Nyredialyse;
• Levertransplantation.

Leveren producerer 95% TTR (transthyretin, et protein involveret i thyroxin (T4) transport og retinol-bindende protein. Transthyretin syntetiseres hovedsageligt i leveren og er rig på beta-strenge, der har tendens til at samles til uopløselige amyloidfibriller) måles i serum. Derfor er levertransplantation historisk (siden 1990) blevet foreslået som førstelinjeterapi for at eliminere den vigtigste kilde til amyloidogen TTR hos patienter med den familiære form (attrv), hvorimod den ikke er indikeret i attr-WT-form. Levertransplantation af unge patienter i de tidlige stadier af sygdommen er forbundet med en høj 20-årig overlevelsesrate. Levertransplantation ser ud til at være mere effektiv i nogle mutationer og mindre effektive hos andre, såsom V122I (forbundet med kardiomyopati). Kombineret lever- og hjertetransplantation er også mulig hos unge attrv-patienter med kardiomyopati, og litteraturdata om en lille gruppe patienter antyder, at denne kombination har en bedre prognose end hjertetransplantation alene.

Patienter med lever-amyloidose er kontraindiceret ved at tage hjerte-glycosider og calciumantagonister, såsom diltiazem eller verapamil, som kan akkumuleres i amyloid. ACE-hæmmere og beta-adrenoblockere bruges med forsigtighed.

I ortostatisk hypotension er mineralokortikoider eller glukokortikosteroider ordineret under hensyntagen til, at de kan forårsage dekompensation af hjertesvigt. Den alfa-adrenomimetiske midodrin (gutron) bruges også med forsigtighed.

Antikonvulsiva og antidepressiva er passende i neuropatier.

I nogle tilfælde af leveramyloidose skal læger overveje transplantation af organet.

Forebyggelse

På grund af manglen på information om patogenesen af leveramyloidose, kan specialister ikke udvikle en specifik forebyggelse af sygdommen. Derfor reduceres hovedindsatsen til rettidig påvisning og behandling af kroniske patologier, der kan provokere udviklingen af lidelsen. Hvis der er tilfælde af amyloidose af nogen lokalisering i familien, anbefales det systematisk at besøge læger for dispensary-undersøgelser.

Generelt reduceres forebyggende foranstaltninger til rettidig eliminering af infektionssygdomme, især dem, der har tendens til at omdanne til en kronisk proces. Det handler om at forhindre udviklingen af tuberkulose, lungeinfektioner osv. Det er vigtigt at rettidigt detektion og tilstrækkelig behandling af streptokokkinfektioner, som kan blive årsagen til kroniske former for autoimmune inflammatoriske processer. Vi taler om Scarlatina, Streptococcal tonsillitis osv.

Hvis patienten allerede har en autoimmun sygdom, skal han systematisk konsultere en læge, observere aktiviteten i patologien, anvende de nødvendige medicin som foreskrevet af lægen, justere doseringer i henhold til indikationer.

Vejrudsigt

Prognosen for patienter med leveramyloidose er ugunstig. Sygdommen øges langsomt, men kontinuerligt, hvilket til sidst forårsager dysfunktion af de berørte organer og dødbringende resultat - især på grund af organsvigt.

Patienter med systemisk patologi dør hovedsageligt som et resultat af udviklingen af kronisk nyresvigt, skønt hæmodialyse eller kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse forbedrer prognosen for sådanne patienter. Overlevelsesraten for patienter på hæmodialyse, uanset dens type, kan sammenlignes med den hos mennesker med andre systemiske patologier og diabetes mellitus.

Den vigtigste dødsårsag under hæmodialyse er udviklingen af komplikationer fra det kardiovaskulære system.

Levertransplantation er længe blevet betragtet som en af de vigtigste metoder til behandling af sygdommen, og de mest optimistiske overlevelsesrater observeres hos patienter, hvis alder ikke overstiger 50 år (forudsat at den patologiske proces er kortvarig og kropsmasseindekset er normalt). Patienter med leveramyloidose kombineret med perifer neuropati har noget værre prognose.