Årsager og patogenese af polycystiske ovarier

Årsagen til og patogenesen af polycystisk ovariesyndrom er ukendt. Den tidlige idé om tunica albuginea skleroses ledende rolle i patogenesen, som hæmmer ægløsning, er blevet afvist, da dens sværhedsgrad har vist sig at være et androgenafhængigt symptom.

Et af de vigtigste patogenetiske led i polycystisk ovariesyndrom, som i høj grad bestemmer sygdommens kliniske billede, er hyperandrogenisme af ovarieoprindelse, forbundet med en krænkelse af gonadotropisk funktion. Tidlige undersøgelser af niveauet af androgener, eller mere præcist deres metabolitter i form af totale og fraktionerede 17-ketosteroider (17-KS), viste deres signifikante spredning i polycystisk ovariesyndrom, fra normale værdier til moderat forhøjede. Direkte bestemmelse af androgener i blodet (testosteron - T, androstenedion - A) ved hjælp af den radioimmunologiske metode afslørede deres konstante og pålidelige stigning.

I 1960'erne udførte en række forskere arbejde med at studere steroidogenese i ovarievæv in vitro. Ved inkubation af ovariesnit fra polycystiske ovarier med mærket A opdagede VB Mahesh og RB Greenblatt overdreven ophobning af dehydropyandrosteron (DHEA). Når A blev tilsat inkubatet, blev det hurtigt omdannet til østrogener, og efter tilsætning af choriongonadotropin steg DHEA-niveauet.

GF Erickson viste, at der i både polycystiske ovarier og normale ovarier forekommer overdreven dannelse af testosteron (T) og androgener (A) i små, modnende follikler, der ikke har nået 6 mm i diameter, da granulosacellerne i disse follikler endnu ikke har nået modenhed, og aromataseaktiviteten ikke har manifesteret sig. Ifølge Falks bicellulære teori syntetiseres østrogener i to stadier i to grupper af celler: i theca interna folliculi udføres syntesen primært til niveauet af testosteron og A, og deres aromatisering til østrogener (E2 og E1) forekommer i granulosa. Ifølge GF Erickson et al. har granulosaceller i store follikler hos raske kvinder og kvinder med polycystiske ovarier den samme aromataseaktivitet og aromatiserer T og A til E2 og E1 i lige store mængder. Granulosacellernes aromataseaktivitet er under kontrol af hypofysens FSH. Derudover viste K. Savard, BF Rice, at testosteron er et unikt produkt af stroma i både raske og polycystiske ovarier, og ved hyperplasi som følge af hyperstimulering af luteiniserende hormon er overskuddet af testosteron i blodet ret forståeligt. En yderligere kilde til androgener i den kvindelige krop kan være perifer metabolisme.

De fleste forskere finder forhøjede niveauer af luteiniserende hormon, fravær af dets ovulatoriske peak, normale eller nedsatte niveauer af FSH ved polycystisk ovariesyndrom. I dette tilfælde er LH/FSH-forholdet altid forstyrret i retning af en overvægt af luteiniserende hormon. Forstyrrelse af gonadotropisk regulering er ikke begrænset til niveauet af det hypothalamiske-hypofysesystem. AD Dobracheva afslørede forstyrrelse af den intraovariære interaktion mellem luteiniserende hormon og receptoren, dvs. i den første fase af gonadotropisk regulering. Der blev fundet en korrelation mellem niveauet af ovarielt T og træk ved binding af mærket luteiniserende hormon i æggestokkenes interstitielle væv. Forhøjede niveauer af LH er dog muligvis ikke forbundet med primære hypothalamiske lidelser, men er forårsaget af primær hyperandrogenisme.

Det er således ikke hyperandrogenisme i sig selv, der fører til en stigning i niveauet af luteiniserende hormon, men et overskud af E2 dannet som følge af perifer metabolisme (især i fedtvæv) af androgener til østrogener (A-E1). Østron (E1) sensibiliserer hypofysen over for LH-RH, hvilket resulterer i øget sekretion af luteiniserende hormon.

Sidstnævntes ovulatoriske peak er fraværende. Sensibilisering af hypofysen over for LH-RH bekræftes af en test med luteiniserende hormon 100 mcg intravenøst, hvilket afslører en hyperergisk reaktion af luteiniserende hormon, men ikke FSH. Høje niveauer af luteiniserende hormon forårsager hyperplasi af ovariestroma, hvilket fører til øget syntese af ovarie-androgener. Derudover er theca interna folliculi under anovulation og utilstrækkelig modenhed af granulosaceller også en kilde til androgener.

Mekanismen kan initieres i den præpubertale periode, adrenarche, når der er en stigning i binyre-androgener uafhængigt af ACTH-sekretion, da der ikke er nogen parallel stigning i kortisolsekretion på dette tidspunkt. Øgede androgenniveauer kan føre til en stigning i estraglandulær østrogenproduktion, hvilket igen vil forårsage en stigning i LH/FSH. Det androgene grundlag for dette syndrom skifter derefter fra binyrerne til æggestokkene.

Binyrernes rolle i patogenesen af polycystisk ovariesyndrom er ikke begrænset til binyreperioden. Talrige forsøg på klart at differentiere binyrernes og ovariernes bidrag fra androgener ved hjælp af suppressions- og stimuleringstests samt selektiv kateterisering af ovarie- og binyrevenerne har ikke givet nogen resultater. Cirka 20 % af patienter med polycystisk ovariesyndrom har et forhøjet niveau af 17-KS-udskillelse, men det skal understreges, at denne indikator primært afspejler indholdet af DHEA og A, og ikke testosteron.

DHEA og dets sulfat er de vigtigste binyre-androgener. Deres undertrykkelse af dexamethason hos patienter med polycystisk ovariesyndrom indikerer binyre-genesis af hyperandrogenisme. Niveauerne af T (testosteron), A og 17-OH-progesteron undertrykkes svagt af dexamethason, hvilket indikerer deres ovarieoprindelse. Disse undersøgelser antyder, men fastslår ikke præcist, at hyperandrogenisme hos patienter med polycystisk ovariesyndrom er blandet - binyre- og ovarieniveauer. Hos nogle patienter med polycystisk ovariesyndrom blev der påvist binyrehyperplasi. ML Leventhal indikerer, at betydelig sekretion af androgener fra polycystiske ovarier kan føre til delvis blokering af lip-hydroxylase-enzymsystemet hos patienter med polycystisk ovariesyndrom. Disse fund er baseret på en større stigning i dehydroepiandrosteron (DHEA), 17-pregnenolon, progesteron og 17-OH-progesteron hos patienter med dette syndrom som reaktion på langvarig ACTH-stimulering. Mange forfattere konkluderer, at kombineret hyperandrogenisme - ovarie- og binyreniveauer - forekommer ved polycystisk ovariesyndrom.

En anden vigtig patogenetisk forbindelse i virilisering hos kvinder er en ændring i androgeners binding af testosteron-østradiolbindende globulin (TEBG). Hormoner overføres fra deres kilde til deres destination i bundet form. TEBG syntetiseres i leveren, dens relative molekylvægt er omkring 100.000. Den højeste bindingskapacitet for TEBG blev fundet for DNT (tre gange højere end for T og 9 gange højere end for E2). A og DHEA binder ikke til TEBG. Koncentrationen af testosteron-østradiolbindende globulin i plasmaet hos voksne kvinder er 2 gange højere end hos mænd. Denne forskel skyldes, at dens produktion stimuleres af østrogener og undertrykkes af androgener. Derfor har kvinder med hyperandrogenisme en lavere koncentration af TEBG end raske kvinder. Graden af biologisk aktivitet af androgener bestemmes af niveauet af frie steroider (steroider bundet til TEBG er biologisk inaktive).

Det skal huskes, at overskydende glukokortikoider, overskydende STH og mangel på skjoldbruskkirtelhormoner også fører til et fald i koncentrationen af dette globulin.

Skjoldbruskkirtelhormoner er de eneste hormoner, bortset fra E2, der stimulerer produktionen af TESG.

I de senere år er det blevet konstateret, at patienter med polycystiske ovarier har hyperprolaktinæmi i 20-60% af tilfældene, hvilket tyder på dopaminerge abnormiteter i hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet. Der er en opfattelse af, at høje prolaktinniveauer kan forstærke adrenal hyperandrogenisme. ME Quigley fandt et kraftigt fald i forhøjede LH-niveauer efter administration af dopamin (DA), dvs. patienter med polycystiske ovarier viste sig at have øget følsomhed over for luteiniserende hormon over for DA's hæmmende effekt. De opnåede data indikerer, at en stigning i LH-niveauer kan være forbundet med en lavere endogen dopaminerg effekt på luteiniserende hormonsekretion hos patienter med polycystisk ovariesyndrom. Nyere undersøgelser har vist, at overproduktion af beta-endorfin kan spille en rolle i patogenesen af polycystisk ovariesyndrom, især i nærvær af triaden: amenoré - fedme - hyperandrogenisme.

Som SS C. Yen påpegede, var der rapporter om, at syndromet kan manifestere sig som en sygdom, der er arvet på en dominant måde og knyttet til X-kromosomet. Hos nogle patienter blev der observeret forsvinden af X-kromosomets lange arm, mosaicisme. De fleste patienter med polycystisk ovariesyndrom har dog en normal karyotype på 46/XX.

Af særlig interesse er undergruppen af patienter med polycystisk ovariesyndrom i familier med ovariehypertekose (thecomatose), som ofte er vanskelig klinisk at skelne fra polycystisk ovariesyndrom. Familiære former af denne sygdom indikerer genetiske lidelser. Samtidig er insulinens rolle i patogenesen af thecomatose blevet identificeret i de senere år. RL Barbieri viste, at der er en tæt sammenhæng mellem hyperandrogenisme og hyperinsulinæmi. Insulin kan være involveret i ovariesteroidogenese hos mennesker. I inkubater af ovariestroma fra raske kvinder fungerede LH plus insulin som agonister, der stimulerede produktionen af A og T.

Patologisk anatomi. Hos de fleste kvinder med Stein-Leventhal syndrom bevarer æggestokkene deres normale æggeform. Kun hos et lille antal patienter får de en usædvanlig "pølseformet" form. De er større end æggestokkene hos raske kvinder i samme alder: hos kvinder under 30 år er æggestokkens volumen øget med 1,5-3 gange, og hos patienter ældre end denne alder - med 4-10 gange. De største æggestokke er hos kvinder med stromal ovarietekomatose. Forstørrelsen er bilateral, symmetrisk, sjældent ensidig eller asymmetrisk. Hos et lille antal patienter overstiger æggestokkene ikke normen i størrelse. Deres overflade er glat, perlemorsfarvet, ofte med et udtalt vaskulært mønster. Disse æggestokke er kendetegnet ved deres usædvanlige tæthed. Snittet afslører et variabelt antal cystisk ændrede follikler med en diameter på 0,2 til 1 cm. Ved stromal ovarietekomatose er de cystisk ændrede follikler små, talrige og arrangeret i form af en halskæde under kapslen. Deres hulrum er fyldt med gennemsigtigt, undertiden hæmoragisk indhold. Cortexen er udvidet. Dens dybeste lag er gullige. I andre tilfælde af polycystisk ovariesyndrom er æggestokkevævet hvidt marmor.

Histologisk er fortykkelse og sklerose af proteinskallen og den overfladiske del af cortex karakteristisk. Kapslens tykkelse kan nå 500-600 nm, hvilket er 10-15 gange større end normalt. I cortex er antallet af primordiale follikler, der er karakteristiske for alder, i de fleste tilfælde bevaret. Follikler på forskellige modningsstadier findes også. Antrale follikler er oftest udsat for cystisk atresi. Nogle modne follikler, såsom cystisk ændrede, gennemgår også en fase med fibrøs atresi, men sjældnere end hos raske kvinder. Størstedelen af cystisk atretiske follikler persisterer. Således adskiller æggestokkene hos patienter med Stein-Leventhal syndrom sig primært fra æggestokkene hos raske kvinder og fra polycystiske æggestokke af andre ætiologier. Persistensen af cystiske follikler forårsager, sammen med hypertrofi af cortex og fortykkelse af proteinkappen, en stigning i æggestokkenes masse og størrelse. Cystiske follikler adskiller sig i størrelse og morfologiske træk ved deres indre skal (theca externa). Hos mere end halvdelen af patienterne, inklusive dem med stromal tekomatose, har nogle af de cystiske follikler utilstrækkeligt differentierede theca interna, dannet af fibroblastlignende celler, der ligner cellerne i folliklens ydre skal (theca externa). I modsætning til sidstnævnte er de dog noget forstørrede med tydeligere grænser. Disse celler er placeret med deres lange akse vinkelret på folliklens hulrum, i modsætning til cellerne i den ydre skal. Blandt dem er der et par hypertrofierede epiteloide tecalceller.

En anden type indre skal er intakt, som i modne follikler, dannet af 3-6, undertiden 6-8 rækker af runde-polygonale tecalceller. Cystiske follikler med denne type indre skal findes oftest hos patienter med hyperandrogenisme af binyrebark-oprindelse, selvom de er til stede i varierende mængder hos alle patienter.

I forbindelse med cystisk atresi atrofierer den indre theca ofte og erstattes enten af hyaliniseret bindevæv eller af celler fra det omgivende ovarie-"stroma". Sådanne follikler findes i varierende mængder hos alle patienter. Markant hyperplasi af den indre foring af cystiske follikler, der forårsager hypertrofi, forekommer kun hos patienter med stromal thecomatose i æggestokkene. En sådan intern theca dannes af 6-8-12 rækker af store epiteloide celler med let skummende cytoplasma og store kerner. Sådanne celler er arrangeret i søjler, der ligner søjlerne i den fascikulære zona i binyrebarken. I æggestokke med stromal thecomatose fortsætter hypertrofieret intern theca, selv ved fibrøs atresi i folliklerne.

Tidlig atresi af modne follikler er årsagen til fraværet af ægløsningsklare follikler, hvilket resulterer i, at corpora lutea og corpora alba er ekstremt sjældne. Men hvis spontan ægløsning opstår, dannes et corpus luteum, hvis modsatte udvikling sker langsommere end hos raske kvinder. Ofte varer corpora lutea, der har gennemgået ufuldstændig involution, ved i lang tid, ligesom corpora alba. Brugen af clomiphen, gonadotropiner, steroider og andre lægemidler til behandling af Stein-Leventhal syndrom og til ægløsningsstimulering ledsages ofte af multiple ægløsninger og dannelsen af corpora lutea-cyster. Derfor er corpora lutea og/eller corpora lutea-cyster i de senere år blevet fundet ret ofte i det resekerede ovarievæv hos patienter med Stein-Leventhal syndrom (polycystiske æggestokke). I dette tilfælde forstyrrer den fortykkede og sklerosede proteinskal ikke ægløsningen.

Det interstitielle væv i ovariebarken ved Stein-Leventhal syndrom (polycystiske ovarier) er mere massivt end hos raske kvinders æggestokke. Proliferative forandringer, der forårsager dens overdrevne udvikling, forekommer tilsyneladende i de tidlige stadier af sygdommen. Kun i æggestokke med stromal tekomatose er der en konstant øget proliferation af interstitielle vævsceller, hvilket resulterer i nodulær eller diffus kortikal stromal hyperplasi. Det er dette, der forårsager en signifikant stigning i æggestokkenes størrelse hos patienter med stromal tekomatose. De viser også transformation af interstitielle vævsceller til epiteloide celler, der ligner tecalceller, og ophobning af lipider i deres cytoplasma, inklusive kolesterol i fri og bundet form. Sådanne polygonale celler med cytoplasma vakuoliseret i varierende grad er spredt enkeltvis eller i reder blandt de spindelformede celler i det interstitielle væv og danner tekomatosefokus af varierende størrelser. Forekomsten af cytoplasmatiske lipider forårsager den gullige farve af tekomatoseområderne.

Det interstitielle væv er også udsat for atrofiske og sklerotiske forandringer, som hovedsageligt er af fokal karakter.

I forbindelse med cystisk atresi degenererer og eksfolierer follikulærepitelet, hvilket resulterer i, at størstedelen af disse follikler mister granulosalaget. Undtagelsen er cystiske follikler med en utilstrækkeligt differentieret indre membran: de bevarer altid op til 2-3 rækker follikulære celler.

Ifølge histokemiske undersøgelser foretaget af ME Bronstein et al. (1967, 1968) findes de samme enzymer, der sikrer biosyntesen af steroider, i æggestokkene hos patienter med Stein-Leventhal syndrom som i æggestokkene hos raske kvinder, nemlig 3-beta-oxysteroid dehydrogenase, NAD- og NADP-tetrazoliumreduktaser, glukose-6-phosphat dehydrogenase, alkyldehydrogenase osv. Deres aktivitet er ret sammenlignelig med aktiviteten af de tilsvarende enzymer i æggestokkene hos raske kvinder.

Således er den hyperproduktion af androgener af ovarieoprindelse, der observeres ved Stein-Leventhal syndrom (polycystiske ovarier), primært forårsaget af tilstedeværelsen af overskydende androgenproducerende celler i æggestokkene på grund af deres persistens i cystisk og fibrøs atresi i folliklerne. Stromale thecalceller i thecomatose-foci bidrager væsentligt til hyperproduktionen af androgener i ovarievæv, hvilket også er blevet immunhistokemisk bevist. Sklerotiske forandringer observeret i æggestokkene hos patienter med Stein-Leventhal syndrom (sklerose af tunica albuginea, interstitielt væv, vaskulære vægge) er sekundære. De er, ligesom sygdommens varicosemanifestationer, forårsaget af hyperandrogenisme og er dens manifestation.