Årsager og patogenese af metabolisk syndrom

Årsager til metabolisk syndrom

Hovedårsagen til metabolisk syndrom er medfødt eller erhvervet insulinresistens, dvs. ufølsomhed i perifert væv (lever, muskler, fedtvæv osv.) over for insulin. Genetisk prædisposition for insulinresistens er forbundet med mutationer i mange gener. Samtidig fremsættes en hypotese om, at insulinresistens ikke er årsagen til metabolisk syndrom, men en anden komponent af det. Denne konklusion blev draget baseret på en undersøgelse af forekomsten af metabolisk syndrom-komponenter i forskellige etniske grupper (sorte, hvide i USA og mexicansk-amerikanere). Analyse af de opnåede data tillod os at antage tilstedeværelsen af en anden genetisk faktor i ætiologien af metabolisk syndrom. Denne hypotetiske faktor blev kaldt faktor Z. Den interagerer med insulinfølsomme væv, endotel, det reguleringssystem for arterielt tryk, lipid- og lipoproteinmetabolisme og forårsager følgelig udviklingen af insulinresistens, åreforkalkning, arteriel hypertension og dyslipidæmi. Hyperinsulinæmi ved metabolisk syndrom betragtes som en kompenserende tilstand i kroppen på baggrund af insulinresistens.

Eksterne faktorer, der bidrager til udviklingen af insulinresistens, omfatter store måltider, en stillesiddende livsstil, fedme og sociokulturelle karakteristika. Ved fedme er niveauet af frie fedtsyrer i blodplasmaet forhøjet. Frie fedtsyrer hæmmer insulinens virkning i muskel- og levervæv og undertrykker glukosestimuleret insulinsekretion.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenese af metabolisk syndrom

Hovedmekanismen for udvikling af metabolisk syndrom er udviklingen af overfølsomhed i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet. Kroppens reaktion på kronisk stress (depression, angst, rygning, alkoholforbrug) manifesterer sig ved akut aktivering af denne akse. Syntesen af kortisol, som påvirker metabolismen af glukose og lipider, øges. Kortisol reducerer muskel- og levervævets følsomhed over for insulin og bidrager derved til dannelsen af insulinresistens. Ud over øget sekretion af kortisol og ACTH oplever kvinder øget syntese af testosteron og androstenedion, hvilket fører til udvikling af hyperandrogenisme. Dette fremmes også af et fald i niveauet af kønshormonbindende globulin hos dem. Hos mænd falder testosteronniveauet på grund af ACTH's hæmmende effekt på gonadotropinfrigivende hormon. Lavt testosteronniveau hos mænd og højt niveau hos kvinder bidrager også til udviklingen af insulinresistens. Høje niveauer af kortisol og insulin, lave niveauer af væksthormon og hos mænd testosteron bidrager til overskydende aflejring af fedtvæv, primært i maveregionen. Dette skyldes den høje tæthed af receptorer for steroidhormoner i viscerale fedtadipocytter. Således kan øget aktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet forklare udviklingen af insulinresistens og visceral fedme, som er de grundlæggende tegn på metabolisk syndrom.

Som reaktion på insulinresistens udvikles hyperinsulinæmi kompensatorisk, hvilket spiller en nøglerolle i udviklingen af metabolisk syndrom. Niveauet af banalt og postprandialt (2 timer efter at have spist eller indtaget 75 g glukose) insulin ved metabolisk syndrom er signifikant forhøjet, og dette øger igen sværhedsgraden af insulinresistens. Insulin, som et hormon med anabolske og antiinflammatoriske virkninger, fremmer proliferation og migration af glatte muskelceller i karvæggen samt udviklingen af fedme. Disse processer fører til udvikling af tidlig åreforkalkning.

Risikoen for at udvikle hjerte-kar-sygdomme ved metabolisk syndrom øges med 2-5 gange, og dette skyldes i høj grad hyperinsulinæmi. Insulin øger hastigheden af kolesterolsyntese og øger antallet af receptorer for LDL-kolesterol på cellemembraner, hvorved cellernes absorption af kolesterol øges. Samtidig hæmmes processen med at fjerne kolesterol fra celler ved hjælp af HDL. Disse ændringer i cellulær kolesterolmetabolisme spiller en vigtig rolle i udviklingen af aterosklerotisk plak.

Patogenesen af arteriel hypertension, såvel som andre komponenter i det metaboliske syndrom, er baseret på hyperinsulinæmi og insulinresistens. Hyperinsulinæmi fører til en kronisk stigning i aktiviteten i det sympatiske nervesystem og natriumretention i nyretubuli. Begge disse faktorer forårsager en stigning i arterietrykket. En betydelig rolle spilles også af kronisk stimulering af beta-adrenerge receptorer, hvilket forårsager lipolyse primært i visceralt fedtvæv og derved øger niveauet af frie fedtsyrer. Til gengæld forværrer frie fedtsyrer insulinresistens og hyperinsulinæmi.

Ved metabolisk syndrom gennemgår kulhydratmetabolismen tre faser: fra normoglykæmi, med eksisterende insulinresistens, gennem fasen med nedsat glukosetolerance til åbenlys type 2-diabetes mellitus. Patogenesen af type 2-diabetes mellitus tyder, udover insulinresistens, også på tilstedeværelsen af en insulinsekretorisk defekt. Der er tegn på, at et højt lipidindhold i betaceller forårsager nedsat insulinsekretion. På trods af at den daglige mængde udskilt insulin kan øges, går den tidlige fase af insulinsekretion tabt, og den postprandiale glykæmi stiger. Insulinresistensen i hepatocytter manifesterer sig ved øget natlig glukoseproduktion i leveren, hvilket forårsager morgenhyperglykæmi på tom mave.

Metabolisk syndrom er karakteriseret ved udvikling af dyslipidæmi - en stigning i niveauet af triglycerider i blodserum og et fald i niveauet af HDL. En stigning i aterogen LDL påvises oftest. Dyslipidæmi er baseret på insulinresistens/hyperinsulinæmi-processer.

Hyperurikæmi betragtes som en af komponenterne i metabolisk syndrom, da det ofte kombineres med andre komponenter i insulinresistenssyndrom. Hovedårsagen til stigningen i urinsyreniveauer i blodplasma er kronisk hyperinsulinæmi - en af de vigtigste patofysiologiske lidelser inden for metabolisk syndrom.

Forstyrrelser i hæmostasesystemet ved metabolisk syndrom er identiske med dem, der observeres ved diabetes mellitus, men forsvinder ikke efter normalisering af kulhydratmetabolismen. Ud over diabetes mellitus spiller hyperinsulinæmi, dyslipidæmi, forhøjede niveauer af frie fedtsyrer, E-vitaminmangel osv. en rolle i udviklingen af en hyperkoagulerbar tilstand.