Årsager og patogenese af galaktosæmi

Galaktosæmi type I

En autosomal recessiv lidelse forbundet med mutationer i galactose-1-phosphat uridyltransferase (GALT) genet. GALT-genet er kortlagt til 9p13. Til dato er der beskrevet mere end 180 forskellige mutationer, hovedsageligt missense-mutationer. De mest almindelige er Q188R- og K285N-mutationerne, som tilsammen tegner sig for mere end 70% af alle mutante alleler i europæiske populationer og forårsager udviklingen af den klassiske form for galaktosæmi. Et stort antal både intra-intron- og intra-exoniske nukleotidsubstitutioner er også blevet beskrevet i GALT-genet, hvis tilstedeværelse, alene eller i forskellige kombinationer med mutante alleler, kan påvirke enzymets restaktivitet. En af de mest undersøgte intrageniske substitutioner er N314D-mutationen, den såkaldte Duarte-variant. Tilstedeværelsen af N314D alene, selv i en homozygot tilstand, fører normalt ikke til udvikling af sygdommen, men det ændrer niveauet af enzymaktivitet. Kombinationerne N314D/normal allel og N314D/Q188R forårsager henholdsvis 75 og 25% af normal enzymaktivitet. Hyppigheden af N314D-allelen blandt raske individer i forskellige populationer er ifølge litteraturdata 6-8%.

Galaktosæmi type II

Sygdommen nedarves autosomalt recessivt. Mutationer i GK1-genet, der er kortlagt til 17q24, er blevet beskrevet hos de fleste patienter, herunder P28T-mutationen, der findes hos sigøjnere.

Galaktosæmi type III

Sygdommen nedarves autosomalt recessivt. UDP-galactose-4-epimerase (GALE)-genet er knyttet til kromosom 1p36. Adskillige mutationer er blevet beskrevet, herunder V94M-mutationen, som er forbundet med en alvorlig form af sygdommen.

Patogenese af galaktosæmi

Galaktosæmi type I

Galactose-1-fosfat-uridyltransferase omdanner sammen med andre enzymer involveret i galactosemetabolismen - galactokinase og galactoepimerase - galactose, som er en del af mælkesukker, til glukose. Konsekvensen af galactose-1-fosfat-uridyltransferase-mangel er ophobning af galactose og galactose-1-fosfat. Disse stoffer har en toksisk effekt på metabolismen i mange væv - hjernen, leveren, nyrerne og tarmene. En af manifestationerne af toksicitetssyndrom er hæmningen af leukocytters bakteriedræbende aktivitet, hvilket bidrager til udviklingen af sepsis. Hyperkloræmisk acidose kan være forårsaget af både forgiftning ledsaget af renal-tubulær dysfunktion og forekomme sekundært på grund af kroniske gastrointestinale lidelser.

Galactitol og galactonat ophobes i væv sammen med galactose-1-fosfat. Udviklingen af grå stær ved galactose-1-fosfat-uridyltransferase-mangel skyldes ophobning af galactitol. Den utilstrækkelige effektivitet af en galactosefri diæt ved type I-galactosæmi forklares af mekanismen for selvforgiftning hos patienter, herunder den konstante biosyntese af galactose (fra glukose) på grund af dannelsen af galactose-1-fosfat fra uridindiphosphogalactose. Et fald i koncentrationen af uridindiphosphogalactose forstyrrer syntesen af galactosider; dette kan være årsagen til neurologiske lidelser.

Galaktosæmi type II

Når enzymet er mangelfuldt, forstyrres galaktosefosforyleringsstadiet. Katarakter opstår som følge af ophobning af galactotitol i linsen, hvilket forstyrrer strukturen af dens fibre og fører til proteindenaturering.

Galaktosæmi type III

UDP-galactose-4-epimerase omdanner sammen med andre enzymer - galactokinase og galactose-1-phosphat-uridyltransferase - galactose, som er en del af mælkesukker, til glukose. Dette enzym er bifunktionelt og deltager også i omdannelsen af UDP-N-acetylgalactosamin og UDP-N-acetylglucosamin - vigtige komponenter i polysaccharider og galactolipider. Enzymmangel fører til ophobning af UDP-galactose og galactose-1-phosphat. Patogenesen af systemisk UDP-galactose-4-epimerasemangel ligner den ved galactosæmi type I, men toksicitetsfænomenet er mindre udtalt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]