Årsager og patogenese af forsinket pubertet

Konstitutionel form

Konstitutionel forsinket pubertet er normalt arvelig. Udviklingen af dette syndrom er forårsaget af ætiologiske faktorer, der fører til sen aktivering af hypothalamus-hypofysefunktionen og undertrykker den pulserende sekretion af hypothalamus GnRH. De patogenetiske mekanismer for deres virkning forbliver uklare. Talrige undersøgelser har været dedikeret til studiet af monoaminers kontrol af hypothalamus-hypofysefunktionen hos børn med forsinket pubertet. En generel tendens til ændringer i katekolaminniveauer er blevet fundet: et fald i noradrenalin- og adrenalinniveauer og en stigning i serotoninkoncentrationen. En anden formodet årsag til forsinket pubertet er funktionel hyperprolaktinæmi, som kan være forbundet med et fald i dopaminerg tonus, hvilket fører til et fald i den pulserende sekretion af både gonadotrope hormoner og væksthormon.

Forsinket pubertet ved hypogonadotropisk hypogonadisme (central genese)

Grundlaget for forsinket pubertet ved hypogonadotropisk hypogonadisme er en mangel i udskillelsen af gonadotropiske hormoner som følge af medfødte eller erhvervede lidelser i centralnervesystemet.

Forsinket pubertet er observeret hos patienter med cyster og tumorer i centralnervesystemet (Rathkes pouchcyster, kraniofaryngiomer, germinomer, gliomer i synsnerven og hypothalamus, astrocytomer, hypofysetumorer, herunder prolaktinomer, kortikotropinomer, somatotropinomer, hypofyseadenomer hos patienter med multipel endokrin neoplasi syndrom type I).

Forsinket pubertet forekommer hos patienter med abnormiteter i udviklingen af hjernekar, hypoplasi i septo-optiske områder og den forreste hypofyse, postinfektiøse (tuberkulose, syfilis, sarkoidose osv.) og poststråling (bestråling af tumorvækstområdet) læsioner i centralnervesystemet, hovedskader (under fødsel og neurokirurgiske operationer).

Blandt de familiære og sporadiske medfødte sygdomme ledsaget af forsinket pubertet kendes følgende syndromer: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian eller histiocytose X (histiocytose af hypofysen og hypothalamus af Langerhans-celler og deres forstadier) og lymfocytisk hypofysitis. Udviklingen af hypogonadotropisk hypogonadisme skyldes medfødt mangel på eller nedsat evne hos hypothalamus til at udskille GnRH på grund af mutationer i KALI-generne (Kallmanns syndrom), FGFR1, GPR54, gonadotropinfrigivende hormon (GnRH)-receptorgenet og leptin-genet, og hypofysen - gonadotropiner (mangel på mange tropiske hormoner på grund af mutationer i PROP-, HESX- og RGH-generne, isoleret mangel på FSH på grund af mutationer i FSH b-subunit-genet, prohormonkonvertase-1).

Forsinket pubertet kan også forekomme som følge af alvorlige kroniske systemiske sygdomme. Disse omfatter ukompenserede hjertefejl, bronkopulmonal, nyre- og leverinsufficiens, hæmosiderose ved seglcelleanæmi, thalassæmi og Gauchers sygdom, gastrointestinale sygdomme (cøliaki, pankreatitis, colitis med tegn på malabsorption, Crohns sygdom, cystisk fibrose), ukompenserede endokrine sygdomme (hypothyroidisme, diabetes mellitus, Itsenko-Cushings sygdom og syndrom, medfødt leptin- og somatotropisk mangel, hyperprolaktinæmi), kroniske infektioner, herunder AIDS.

Forsinket pubertet kan forekomme hos piger med dårlig ernæring eller kostforstyrrelser (tvungen eller kunstig sult, nervøs og psykogen anoreksi eller bulimi, overspisning), med øget fysisk aktivitet, der ikke svarer til individuelle fysiologiske evner (ballet, gymnastik, atletik og vægtløftning, kunstskøjteløb osv.), med langvarig brug af glukokortikoider til terapeutiske formål, misbrug af narkotiske og giftige psykotrope stoffer.

Forsinket pubertet kan udvikle sig under påvirkning af negative miljøfaktorer, for eksempel fører en stigning i blyindholdet i blodserum over 3 μg/dl til en forsinkelse i den seksuelle udvikling på 2-6 måneder.

Forsinket pubertet ved hypergonadotropisk hypogonadisme (gonadal genese)

Gonadeinsufficiens fører til en svækkelse af den blokerende effekt af ovariesteroider på den hypothalamiske-hypofyse-region i reproduktionssystemet og til en responsiv stigning i udskillelsen af gonadotropiner.

Den mest almindelige årsag til forsinket pubertet ved hypergonadotrop hypogonadisme er agenesi eller dysgenesi af gonader eller testikler i kritiske perioder af menneskelig ontogenese (primær hypergonadotrop hypogonadisme). De fleste årsager til hypergonadotrop hypogonadisme er kromosomale og genetiske abnormiteter (Turners syndrom og dets varianter), familiære og sporadiske defekter i ovarieembryogenesen (ren form for gonadal dysgenesi med karyotype 46.XX og 46.XY). Udviklingen af 46.XY gonadal dysgenesi er forårsaget af mutationer i gener involveret i differentiering af organismen i henhold til den mandlige type. Som følge af gonadogeneseforstyrrelser i den embryonale periode er gonaderne hos kvindelige patienter bindevævsstrenge eller udifferentierede gonader med tilstedeværelsen af elementer fra de mandlige gonader (Sertoli-celler, Leydig-celler, rørformede strukturer). I fravær af påvirkning af anti-Müllersk hormon (MIS) og androgener forekommer udviklingen af indre og ydre kønsorganer i henhold til den kvindelige type.

Faktorer, der forstyrrer normal embryogenese, kan omfatte inaktiverende mutationer i generne for beta-underenheder af LH og FSH, samt mutationer i generne for receptorer for disse hormoner. Primær ovariesvigt kan forekomme som følge af autoimmune sygdomme. Således blev der i blodserumet hos nogle patienter med karyotype 46.XX eller 47.XXX med gonadal dysgenese, udover dysfunktion af kønskirtlerne, påvist en høj titer af antistoffer mod den cytoplasmatiske komponent af æggestokke-, skjoldbruskkirtel- og bugspytkirtelceller. Sådanne patienter viser også tegn på hypothyroidisme og diabetes mellitus.

Insufficiens af gonaderne kan forekomme, når normalt udviklede æggestokke udvikler resistens over for gonadotrope stimuli, samt på grund af for tidlig udmattelse af æggestokkene. Sjældne autoimmune sygdomme ledsaget af ovariedysgenesi omfatter ataksi-telangiektasi syndrom.

Metaboliske lidelser, der kan forårsage primær ovariesvigt, omfatter mangel på enzymer involveret i syntesen af ovariehormoner. Personer med funktionelle mutationer i det gen, der er ansvarligt for dannelsen af 20,22-desmolase, har et normalt sæt oocytter, men på grund af en defekt i biosyntesen af steroidhormoner er deres æggestokke ikke i stand til at udskille androgener og østrogener. Blokering af steroidogenese i virkningsstadiet af 17a-hydroxylase fører til ophobning af progesteron og deoxycorticosteron. Mutationen overføres vertikalt i familien og kan påvirke både piger og drenge. Nogle individer, der er homozygote, har gonadal dysgenese. Piger, der overlever til puberteten, har forsinket pubertet, vedvarende hypertension og høje progesteronniveauer.

Arvelige enzymatiske defekter, der ledsages af forsinket seksuel og fysisk udvikling, omfatter galaktosæmi. Denne autosomalt recessive sygdom er karakteriseret ved en mangel på galactose-1-fosfat-uridyltransferase, som er involveret i omdannelsen af galactose til glukose.

Forsinket pubertet hos piger kan skyldes erhvervet ovariesvigt (som følge af fjernelse af æggestokkene i den tidlige barndom, skade på follikulærapparatet under strålebehandling eller cytotoksisk kemoterapi). Der er rapporter om udvikling af hypergonadotrop hypogonadisme efter bilateral ovarietorsion, autoimmun oophoritis, infektiøse og purulente inflammatoriske processer.

Testikelfeminiseringssyndrom som årsag til forsinket pubertet med primær amenoré er ikke en sand form for forsinket pubertet og beskrives derfor i et separat kapitel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]