Parkinsons sygdom: behandling

Parkinsons sygdom kan behandles ved at erstatte eller erstatte manglen på dopamin i hjernen. På et tidligt stadium med det regelmæssige indtag af dopaminreceptoragonister eller dopaminprecursor levodopa (L-DOPA) er praktisk talt fuldstændig eliminering af symptomer mulig.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomatisk behandling af Parkinsons sygdom

For behandling af Parkinsons sygdom anvendes både standard levodopa præparater og lægemidler med langvarig frigivelse, der varierer i opløsningshastigheden i maven. Åbning af gatekeeperens ventil åbner vejen for lægemidlet til at komme ind i tyndtarmen, hvor absorptionen finder sted. Absorption af levodopa i blodet giver et specielt transportsystem til neutrale og aromatiske aminosyrer. I denne henseende kan mad, der er rig på protein, gøre det vanskeligt at optage levodopa fra tarmen. Levodopas blodhjernebarriere overvindes også af et specielt transportsystem. Således neutraliserer neutrale aminosyrer ikke kun i tyndtarmen, men også i blodet ophobningen af levodopa i hjernen.

På et tidligt stadium af Parkinsons sygdom terapeutiske respons på levodopa afhænger lidt på den ankomsten hastigheden af levodopa i hjernen som dopamin, dannet af tidligere modtagne levodopa, det ophobes i de overlevende dopaminerge terminaler og fordeles efter behov. På et senere patienter stage udviklingslande svingninger (fluktuationer) i begyndelsen af denne foranstaltning doser forbedrer tilstanden af patienterne, og ved udgangen af dens gyldighed symptomer stige igen (fænomenet "end of dose depletion handling"). Ændringen i effekten af levodopa på et sent stadium synes at være forbundet med et progressivt tab af presynaptiske dopaminerge slutninger. I et tidligt stadium af Parkinsons sygdom er de resterende dopaminerge slutninger nok nok til at akkumulere den krævede mængde dopamin og isolere det i overensstemmelse med neuronale behov. Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver de dopaminerge slutninger for små, og de kan ikke sørge for ophobning af dopamin. Derfor afspejler den kliniske virkning kun levodopas umiddelbare virkning. Fænomenet "end of dose udtømning action" er kendetegnet ved et fald i varigheden af virkningen af en enkelt dosis, som følge af virkningen af den tidligere dosis er ikke gemt indtil starten af den næste dosis. Over tid bliver overgangen fra en forholdsvis velstående tilstand til en tilstand af immobilitet mere og mere brat og pludselig (fænomenet "on-off"). Som sygdommen skrider frem synaptisk dopamin niveau er mere afhængige af momentane niveauer af levodopa i hjernen, og dermed på levodopa i blodet og amino svingninger. Således forringelse ( "off") forekommer mod utilstrækkelig koncentration af lægemidlet i blodet, og forbedring ( "on") - på en baggrund tilstrækkelig eller overdreven blodniveau af lægemidlet. Som følge heraf bliver udsving mere udtalt. Udvikling af dyskinesier angiver den relative overdosis af levodopa, som kan opstå på grund af det faktum, at et lille antal overlevende endelser kan ikke klare opgaven med at fjerne store mængder af dopamin fra den synaptiske kløft. En bestemt rolle kan også spille en stigning i følsomheden af postsynaptiske receptorer til dopamin og en ændring i funktionel tilstand af postsynaptiske striatalneuroner.

Behandling med levodopa øger biotilgængeligheden af dopamin i hjernen. Da dopamin metaboliseres af MAO, kan det ledsages af øget dannelse af frie radikaler. Nogle tyder på, at frie radikaler kan fremskynde sygdommens fremgang, men der er ingen kliniske bekræftelser af dette fænomen. En række specialister mener, at tidspunktet for udnævnelsen af levodopa bør udskydes i den højest mulige tid for at minimere den mulige skadelige virkning af frie radikaler. Mens andre på den anden side anbefaler at injicere levodopa så hurtigt som muligt for at reducere handicap og dødelighed. I øjeblikket gennemføres der prospektive kontrollerede forsøg for at løse dette problem.

Dopamin D1 og D2 receptorer spiller en central rolle i Parkinsons sygdom. Opnåelse af den optimale antiparkinson effekt kræver tilsyneladende samtidig stimulation af begge typer receptorer. Imidlertid virker de fleste af de aktuelt anvendte dopaminreceptoragonister - bromocriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol - primært på D1-receptorer. Selvom alle disse stoffer kan være effektive som monoterapi i de tidlige stadier af Parkinsons sygdom, er det ifølge nogle kilder også nødvendigt at stimulere D1-receptorer til at opnå maksimal effekt.

Mens agonister af dopamin D-receptor øge dyskinesier i tilfælde, hvor de har udviklet under indflydelse af levodopa hos patienter kun tager dopaminagonister, har dyskinesier ikke blevet rapporteret om udviklingen eller fænomenet "on-off". Hvorvidt stimulering af D1-receptorer er nødvendig for udvikling af dyskinesier forbliver uklar. Det er muligt, at sygdommen simpelthen endnu ikke har nået det stadium, hvor dyskinesier udvikler sig hos patienter, som tolererer monoterapi med D2-receptoragonist. Samtidig har prospektive kontrollerede undersøgelser i de senere år vist, at behandling med en dopaminreceptoragonist, og derefter fastgøre om nødvendigt et lægemiddel levodopa, kan forsinke indtræden af udsving og dyskinesier.

Lejlighedsvis taber patienter deres reaktion på levodopa. Mekanismen for udvikling af resistens over for levodopa forbliver uklar, da levodopa kan omdannes til dopamin og uden dopaminerge afslutninger. Oftere er behandlingen begrænset til alvorlige bivirkninger af levodopa.

Narkotika, der øger frigivelsen af dopamin, blokerer genoptagelsen eller dets metabolisme, kan også være nyttig i Parkinsons sygdom. I nogle tilfælde anvendes endog amfetamin. Som en hjælpebehandling er tricykliske antidepressiva nyttige. Inhibitorer af monoaminoxidase B og catechol-O-methyltransferase anvendes til at forøge eller forlænge virkningen af levodopa, især i et sent stadium hos patienter med udsving.

Eksponering for andre (fremragende ulige modererende) neurotransmitter systemer kan også have en virkning i Parkinsons sygdom. I mange år, muscarinantagonister var det primære middel til behandling af Parkinsons sygdom, og lægemidler såsom triteksifenidil og benzotropin, var de mest hyppigt anvendte antiparkinsonmidler. Brug af disse lægemidler er normalt begrænset til deres bivirkninger (forvirring, tør mund, urinretention), som er særlig almindelig hos ældre.

Styrkelse af GABAerg transmission med benzodiazepiner kan være nyttige hos patienter, der oplever panikanfald på baggrund af "konsumption af slutningen af handlinger dosis" eller "off". I øjeblikket udvikles en anden tilgang baseret på brugen af glutamatreceptorantagonister. Da glutamat - en neurotransmitter i kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh måder, kan antagonister af glutamatreceptorer reducere nogle af symptomerne på Parkinsons sygdom, svækkelse af hyperaktivitet af disse kredse. Af de aktuelt anvendte lægemidler besidder evnen til at blokere NMDA-receptorer af amantadin. Selvom den oprindeligt var effektiv, er dens effektivitet begrænset, som det fremgår af nyere undersøgelser, at det er i stand til at reducere sværhedsgraden af dyskinesi hos patienter i et sent stadium af Parkinsons sygdom.

Forebyggende behandling af Parkinsons sygdom

Forebyggende (neuroprotektiv) terapi har til formål at standse eller bremse den yderligere død af dopaminerge neuroner og deres slutninger hos patienter med klinisk indlysende Parkinsons sygdom eller dets prækliniske stadium. Flere kliniske tilgange er blevet eksperimentelt udviklet. En af dem forudset blokaden af MAO, da det antages, at dette enzym er i stand til at omdanne eksogene stoffer til giftige metabolitter. En anden tilgang var rettet mod at reducere indholdet af frie radikaler i hjernen, den tredje tilgang var at begrænse den potentielle glutamatinduceret excitotoksicitet ved blokade af NMDA-receptorer. Test af selegilin, en selektiv MAO-hæmmer af type B og alfa-tocopherol, et antioxidantmiddel, der afgiver frie radikaler, har ikke bekræftet deres evne til at bremse sygdommens progression. I øjeblikket testes andre antioxidantlægemidler, da vitamin E ikke trænger tilstrækkeligt ind i hjernen.

Bremse tab af dopaminerge terminaler ved hjælp af forebyggende behandling muliggør en væsentlig forlængelse af den tid, hvor patienten reagerer godt på symptomatisk behandling. I de senere år under anvendelse af fremgangsmåder til funktionel hjerneafbildning (PET, SPECT) viste, at patienter der modtager dopaminreceptoragonister (såsom ropinirol eller pramipexol), tabet af dopaminerge terminals markører i striatum lavere end under behandling med levodopa, men er behov for yderligere undersøgelser for at bekræft denne konklusion og fastslå dens kliniske betydning.