Årsager og patogenese af nyreskade med Wegeners granulomatose

Den nøjagtige årsag til Wegeners granulomatose er ikke etableret. Foreslå en sammenhæng mellem udviklingen af infektion, og Wegeners granulomatose, indirekte bekræfter det faktum, hyppig start og forværring om vinteren-foråret periode, hovedsagelig efter luftvejsinfektion, der er forbundet med hit-antigen (muligvis en viral eller bakteriel oprindelse) via luftvejene. Der er også en højere hyppighed af eksacerbationer af sygdommen i bærere af Staphylococcus aureus.

I patogenesen af Wegeners granulomatose er antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA-Anti-Neu-trophil Cytoplasmatic Antibodies) blevet tildelt en nøglerolle i de seneste år. I 1985 skrev FJ Van der Woude et al. Viste først, at ANCA blev detekteret med høj frekvens hos patienter med Wegeners granulomatose og foreslog deres diagnostiske betydning i denne form for systemisk vaskulitis. Senere blev ANCA detekteret i andre former for vaskulitis af små fartøjer (mikroskopisk polyangiitis og Cherdja Strauss syndrom), og denne gruppe af sygdomme blev kaldt ANCA-associeret vaskulitis. Udover disse sygdomme, er denne gruppe også inkluderet halvmåneformet glomerulonefritis ekstrakapillære flyder uden extrarenale manifestationer, der i dag betragtes som en lokal vaskulitis nyrekar. Deres karakteristiske træk er manglen eller manglen på immunforekomster i vaskulærvæggen, hvilket førte til udseendet af udtrykket "lav-immune vaskulitis".

ANCA - heterogen population af antistoffer, der reagerer med indholdet af de primære granulater af neutrofiler og monocyt lysosomer: proteinase-3, myeloperoxidase og andre enzymer sjældent (lactoferrin, cathepsin B, elastase). Der er to varianter af ANCA differentiable baseret på den type af luminescens med indirekte immunofluorescens ethanol faste neutrofiler: cytoplasmisk (c-ANCA) og perinukleære (p-ANCA).

Cytoplasmisk ANCA er primært rettet mod proteinase-3 og forekommer hyppigere hos patienter med Wegeners granulomatose, selvom de ikke anses for specifikke for denne sygdom. Perinuclear ANCA'er er rettet mod myeloperoxidase i 90% af tilfældene, de opdages hovedsageligt i mikroskopisk polyangiitis, selvom de kan bestemmes med Wegeners granulomatose.

Frekvens af detektion af forskellige typer ANCA i nyreskade hos patienter med Wegeners granulomatose og mikroskopisk polyangiitis.

Resultat af forskning	Wegeners granulomatose,%	Mikroskopisk polyangiitis,%
Positiv c-ANCA (ANCA til protease-3)	65-70	35-45
Positiv p-ANCA (ANCA til myeloperoxidase)	15-25	45-55
Negativ ANCA	10-20	10-20

Hidtil er der indsamlet bevis for, at ANCA ikke blot tjener som en serologisk markør for Wegeners granulomatose og mikroskopisk polyangiitis, men spiller også en vigtig patogenetisk rolle.

• Fastslået, at ANCA aktiverede neutrofiler, inducere deres adhæsion til det vaskulære endotel, degranulering med frigivelsen af proteolytiske enzymer, genereringen af højaktive oxygenmetabolitter, hvilket fører til beskadigelse af karvæggen.
• ANCA's evne til at inducere acceleration af neutrofile apoptose er blevet påvist, som i kombination med den defekte clearance af disse celler af phagocytter kan føre til fremskridt af nekrotiske forandringer i vaskulærvæggen.
• ANCA foreslår muligheden for interaktion med deres mål (Proteinase 3 og myeloperoxidase) til endoteloverfladen, hvilket også bidrager til skader. Denne interaktion kan resultere i en translokation af ANCA-antigen efter frigivelse af cytokiner fra aktiverede neutrofiler på membranen af endotelceller, eller proteinase-3 syntese af endotelceller efter stimulering med proinflammatoriske cytokiner. De sidste to mekanismer praktisk føre til dannelsen in situ i karvæggen immunkomplekser bestående af ANCA antigener, og at der ved første øjekast er i strid med begrebet "maloimmunnom" karakter af processen. Det er sandsynligt, at niveauet af disse immunkomplekser er så små, at de ikke kan bestemmes ved standard immunhistokemiske fremgangsmåder, men tilstrækkelig til at beskadige karvæggen. På nuværende tidspunkt er beviser til støtte for denne antagelse opnået.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Pathomorfologi af Wegeners granulomatose

Wegeners granulomatose er kendetegnet ved nekrotiserende panangiitis udbredt mikrovaskulære og muskuløse typen arterier. I den akutte fase af processen identificere segmental fibrinoid nekrose af karvæggen og dens infiltrering af neutrofiler. Ofte er der et fænomen af karyorexi. Med reduktionen af akut inflammation erstattes neutrofiler af mononukleære celler, nekrose - fibrose. Et karakteristisk træk ved Wegeners granulomatose nekrotiserende granulomer dannelse er fortrinsvis i organerne, forbindelse med det ydre, - i de øvre luftveje og lungerne. Cellulære sammensætning af granulomer er polymorf: i frisk granulom domineret af neutrofiler, lymfocytter, epithelioide histiocytter, kæmpeceller, ligner Pirogov-Langhans celler modning - fibroblaster. Friske granulomer i lungerne har tendens til at fusionere og aftage.

Nyreskade er det tredje hoved tegn på Wegeners granulomatose, som er konstateret hos 80-90% af patienterne. I sygdommens debut er symptomerne på renal patologi til stede hos mindre end 20% af patienterne. Nyrenhedens karakter i ANCA-associeret vaskulitis bestemmes af deres patomorfologiske egenskaber: Nekrotiserende inflammation af små skibe i nyren manifesteres ved udvikling af nekrotiserende glomerulonefritis.

I den akutte fase af sygdommen er nyrernes størrelse normal eller lidt forstørret, deres overflade har ofte små blødninger; parenchyma bleg, edematøs. Ved obduktion i ca. 20% af tilfældene noteres papillær nekrose, som ikke blev klinisk diagnosticeret.

• Det akutte stadium af Wegeners granulomatose er præget af et mønster af fokal segmental nekrotiserende glomerulonephritis med semilunar nerver. I de mest alvorlige tilfælde, det markerer nederlag næsten alle glomeruli, som normalt afsløre segmentær nekrose, der dækker de enkelte kapillærslynger, selvom det er muligt og alt nekrose af glomerulære kapillærer. Antallet af glomeruli med semilun varierer afhængigt af sværhedsgraden af processen fra 10 til 100%. Af karakteren af arrangementet i glomerulus kan semilunet være segmentalt, idet det optager mindre end 50% af kapslen omkredsen eller cirkulær. I 15-50% af patienter med Wegeners granulomatose nyresygdom, ifølge forskellige forfattere, biopsier udviser granulomatøs halvmåne indeholdende talrige epithelioide og kæmpeceller. Hos nogle patienter kombineres granulomatøse semiluner med almindelige cellulære celler. I den kroniske fase af den patologiske proces er segmenteret eller diffus glomerulosklerose noteret, fibrøst semilunium. I forbindelse med den hurtige udvikling af morfologiske forandringer kan fænomenet glomerulosclerose eksistere sammen med aktiv glomerulitis.
• Tubulointerstitielle ændringer i Wegeners granulomatose et lille antal patienter kan repræsenteres ved typiske interstitielle granulomer. Ved obduktion undersøgelse ca. 20% af tilfældene afslører vaskulitis stigende vasa recta til udviklingen af papilnekrose, som er næsten umuligt at påvise ved hjælp af perkutan punktur nefrobiopsii og som tilsyneladende udvikler oftere end er diagnosticeret. Processens kroniske fase karakteriseres af kanalatrofi og interstitiel fibrose. Immunhistokemisk undersøgelse viser ingen immunoglobulin indskud i skibe og nyreglomeruli, hvilket er et karakteristisk træk maloimmunnyh vaskulitis og glomerulonephritis forbundet med tilstedeværelsen af ANCA (type III ifølge klassificeringen R. Glassock, 1997).