Yondelis

Kemoterapeutisk monopreparation af naturlig oprindelse, der hindrer processen med vækst og udvikling af en række neoplasmer. Den aktive bestanddel er trabektidin (tristetrahydroisoquinolinalkaloid ekstraheret fra ascidia marine vandlevende organisme).

Yderligere ingredienser: rørsukker, kaliumdihydroorthophosphat, 0,1H phosphorsyreopløsning, 0,1 M kaliumhydroxidopløsning.

Indikationer Yondelis

Tilbagefald af ondartet neoplasma af æggestokke efter kemoterapi med carboplatin eller cisplatin. Yondelis er ordineret i kombination med doxil.

Liposarkom og leiomyosarkom af blødt væv med intolerance over for Ifos og præparater af antracyclingruppen eller i tilfælde af ineffektivitet. 

[1], [2], [3], [4]

Udgivelsesformular

Lyofiliseret pulver til fremstilling af en opløsning til intravenøse infusioner, pakket i glas hætteglas indeholdende 1 mg aktiv ingrediens.

Farmakodynamik

Trabectedin inhiberer overførselsproces onkogeneticheskogo kode på deoxyribonuclease ribonuclease i neoplastiske celler, som giver som resultat den cirkulære proces med cancercellerne. Dette fører til en normalisering af neoplastisk modifikation af cellerne og en aftagende vækst af neoplasmen. 

Tests in vitro og in vivo, viser, at trabectedin forhindrer væksten af visse tumorceller af humane tumorer, herunder sarkom, melanom, lungecarcinom, malign neoplasme af bryst- og ovariecancer.

Anvendelse i kombination med doxil forbedrer effektiviteten af lægemidler betydeligt. 

[5], [6], [7], [8]

Farmakokinetik

Varigheden af en mærkbar virkning af en del af trabaktidin injiceret ved den kontinuerlige infusionsmetode er i forhold til den administrerede mængde af lægemidlet (op til 1,8 mg / m2). Farmakokinetiske parametre svarer til en multikameral fordelingsmodel med en halveringstid på 175 timer. Anvendelse en gang hver tredje uge medfører ikke, at den ophobes i blodplasmaet.

Yondelis er kendetegnet ved en betydelig fordelingsvolumen (mere end 5000 liter), hvilket svarer til et stort distributionsområde i perifere væv. Narkotika binder godt til albumin; Ved en tæthed i blodplasmaet på 10 og 100 ng / ml er proteinet ubundet med proteinerne henholdsvis 2,23% og 2,72%.

Metabolismen er intens. Når klinisk signifikant plasma densitet i den aktive bestanddel oxideres hovedsagelig skyldes isoenzym CYP3A4, ikke udelukket inddragelsen af andre enzymer af P450 familien dets metabolisme. Den aktive reaktion af anden fase af metabolisme af trabektidin spores ikke.

Udskillelse af lægemidlet forekommer hovedsageligt gennem tarmen, ti gange mindre udskilt af nyrerne, uændret - mindre end 1%. Rensningskoefficienten i helblod er ca. 35 liter pr. Time (1/2 af den leverblodstrøm) - derfor får leveren en moderat mængde af lægemidlet. Reaktionshastigheden for blodplasma fra 28 til 49%. Det skyldes ikke patientens vægt, kroppens overflade, dets alder og køn.

Resultaterne af kliniske undersøgelser viser, at nyresvigt har næsten ingen virkning på udskillelsen af dette stof og dets metabolismeprodukter.

Tilstedeværelsen af leverdysfunktion kan reducere udskillelseshastigheden af trabektidin med en tilsvarende stigning i dens densitet i blodplasmaet.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Brug Yondelis under graviditet

Gravide og ammende kvinder bør være kontraindiceret. Dette stof kan bidrage til fremkomsten af medfødte patologier.

Personer i den frugtbare alder i behandlingen af Yondelis bør anvende præventionsmidler under og efter behandling (kvindelige patienter - tre måneder, mandlige - 5 måneder).

Gravide kvinder er patienten forpligtet til straks at underrette den behandlende læge.

Kontraindikationer

Sensibilisering til ingredienserne i Yondelis, en intensiv smitsom proces.

Med forsigtighed i tilfælde af lever- og / eller renal dysfunktion, er en stigning i kreatinkinaseindekset, knoglemarvsdysfunktion.

[18], [19], [20]

Bivirkninger Yondelis

Meget sandsynligt - agranulocytose, kvalme, opkastning, øget aktivitet af aspartataminotransferase og alaninaminotransferase, anæmi, svaghed, nedsat blodpladetælling, en fuldstændig mangel på appetit, diarré.

Ibland har udviklingen af bivirkninger ført til patienters død - med monoterapi af Yondelis (1,9% af tilfældene) med kompleks terapi (0,9%). Dødbringende resultat kommer normalt fra en kombination af bivirkninger af lægemidlet, inkl. Et kraftigt fald i erythrocytter, leukocytter, blodplader, febril agranulocytose (nogle gange med septikæmi), lever-, nyre- eller multiorgan-dysfunktion og muskelnekrose.

Dernæst kommer en liste over bivirkninger tilskrives det sandsynlige i forbindelse med brugen af dette lægemiddel og observeret mindst 1% af tilfældene.

At sammenligne hyppigheden af bivirkninger:

• en høj sandsynlighed (meget ofte) - mindst 0,1%
• ofte (ofte) - mindst 0,01 til 0,1%
• sjældent - mindst 0,001% til 0,01%.

Afvigelser fra normen af laboratorietestindeks: En stor procentdel af tilfælde af øget aktivitet af serumkreatininphosphokinase (III-IV, 4%), øget kreatinintæthed, nedsat albumintæthed; meget ofte - vægttab i cirka en fjerdedel af tilfælde øges niveauet af kreatinkinase i forskellige grader, mindre end 1% af dem - i kombination med muskelnekrose.

Afvigelser fra normen for hæmatopoiesens funktioner: en høj sandsynlighed for agranulocytose, et fald i antallet af blodplader, erythrocytter, leukocytter, anæmi; ofte - febril agranulocytose.

Agranulocytose manifesterer oftest hæmatologisk forgiftning, dette symptom på III og IV århundrede. Blev sporet i henholdsvis 19% og 8% af Yondelis-kurser. Agranulocytose var reversibel, med lidt eller ingen feber og / eller endæmi.

Faldet i antallet af blodplader blev sporet i henholdsvis 3% og mindre end 1% af kurserne. Blodsygdomme, der er opstået på grund af dette, var mindre end 1% af patienterne, som kun var i behandling med Yondelis.

Reduktion af hæmoglobin - kun med behandling Yondelis og i et kompleks hos henholdsvis 93% og 94% af patienterne. Dette symptom på III og IV st. Blev sporet i henholdsvis 3% og 1% af kurserne.

Afvigelser fra normale funktioner i fordøjelsessystemet: høj sandsynlighed kvalme (III-IV St.- 6%), opkastning (III-IV St.- 6,5%), forstoppelse -; (III-IV Art mindre end 1%.) ofte - diarré (III-IV st. - mindre end 1%), stomatitis (III-IV st. - mindre end 1%), abdominal og epigastrisk smerte, fordøjelsesbesvær.

Unormale hepatobiliære systemfunktioner: en høj sandsynlighed for at hæve niveauet af bilirubin (. III v - 1%), øget alaninaminotransferase aktivitet (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartataminotransferase (III St.- 44%, IV St.- 7%), afvigelsen fra normen af alkalisk phosphatase og gamma glutamyltransferase.

Bilirubinindekset steg til et maksimum i omkring en uge, en anden uge var nok til at normalisere det. En del af de uønskede konsekvenser i form af gulsot, leverforlængelse og smerte i hendes område samt del af afdøde på grund af krænkelse af patientens leveraktivitet oversteg ikke 1%.

Temporær forøgelse af intensiteten af alaninaminotransferase og aspartataminotransferase III st. Blev fundet i 12% og 20% af kurser og IV i henholdsvis 1% og 2% i kurser. Halvperioden for at nå det højeste indeks var fem dage. I de fleste tilfælde faldt aktivitetsindekset for disse enzymer cirka to uger til Ist. Eller op til normen, på mindre end 2% af cyklusserne - normaliseringsprocessen overskred lidt over tre uger. En stigning i antallet af infusioner i patienten bidrog til en tendens til normalisering af enzymaktivitet.

Afvigelser fra normen af nervesystemets funktioner: større sandsynlighed for hovedpine; ofte - sensorisk polyneuropati, parreerexi, svimmelhed, paræstesi, søvnløshed.

Afvigelser fra normen af kardiovaskulære funktioner: en høj sandsynlighed for hypotension, blodflod.

Afvigelser fra normen af respirationssystemets funktioner: En høj sandsynlighed for dyspnø (III-IV st. - 2%), hoste.

Afvigelser fra normen af hudfunktioner: høj sandsynlighed for hårtab (med monoterapi - 3%).

Afvigelser fra normen af muskuloskeletalsfunktionerne: hyppig smerte i underkroppen, såvel som led og muskulatur.

Afvigelser fra normen af metaboliske funktioner: En høj sandsynlighed for manglende appetit (III-IV st. - mindre end 1%); ofte dehydrering, et fald i indholdet af kalium i blodet.

Andre bivirkninger: høj sandsynlighed for svaghed (III-IV klasse - 9%), forøget træthed (III-IV klasse - 1%); ofte - tilsætning af sekundære infektioner, feber, perifert ødem, lokale reaktioner på administration af trabektidin.

Ifølge resultaterne af efterregistreringsstudier var der få episoder af lægemidlet, der kom ind i vævet med deres nekrotisering og behovet for kirurgisk fjernelse af disse vævssteder.

Lejlighedsvis var der en manifestation af akut leverdysfunktion (herunder dødelige tilfælde) hos patienter på baggrund af en alvorlig ledsagende klinik med infusioner af trabecadin.

Risikofaktorer, der muligvis bidrager til den markante stigning i toksiske egenskaber hos trabectidin bemærket i disse situationer:

• dosering af lægemidlet opfyldte ikke den anbefalede;
• reaktionen med konkurrencedygtige biomer af CYP3A4-isoenzymet eller dets inhibitorer er sandsynligt;
• Der var ingen profylaktisk terapi (dexamethason).

[21], [22], [23]

Dosering og indgivelse

Fremstilling af formuleringen

Pulveret i hætteglasset fyldes med 20 ml vand til injektion og rystes, opløses indholdet. Koncentrationen af den resulterende homogene blanding er 50 g / ml, den bør ikke være uklar, farveløs eller med en gulbrun tinge uden sediment. Herefter er det nødvendigt at fortynde blandingen.

Hvis blandingen hældes i den centrale ven (ved hjælp af et venet kateter), fortyndes det yderligere som følger: Fyld sprøjten med den nødvendige kapacitet af den resulterende blanding og punkter gummiproppen på dropflasken og injicér blandingen i den. For yderligere fortynding bruger Yondelis saltvand eller isotonisk opløsning af d-glucose 5% med en kapacitet på mindst 0,5 liter (andre opløsninger kan ikke fortynde dette lægemiddel).

I tilfælde af umulighed af infusion i den centrale ven - hældes blandingen i periferien. I dette tilfælde anvendes en fortynding på ikke mindre end 1 liter saltvand eller en isotonisk opløsning af 5% glucose.

Hvis komplekse terapi med doxil udføres, skal dråbeanlægget før den beskrevne procedure skylles grundigt med en isotonisk opløsning på 5% d-glucose, da doxylrester ikke blandes med saltvand.

Inden dropper sættes, kontrolleres de forberedte blandinger omhyggeligt for at sikre, at der ikke er sediment og misfarvning. Den færdige blanding kan opbevares i 30 timer ved en lufttemperatur på 25 ° C (det er dog bedre at bruge det straks). Efter mere end 30 timer skal blandingen bortskaffes.

Yondelis er fuldt kompatibel med de polymere materialer i systemet til intravenøse infusioner, såvel som med titan venøse katetre.

Dosering af Yondelis

Bindvævssarkom - hver 3. Uge, intravenøst i 24 timer, en dosis på 1,5 mg pr. 1 m 2 kropsoverfladeareal.

Malign æggestokkum med tilbagefald - Yondelis anvendes sammen med doxilum med et interval på tre uger. Lægemidlet injiceres intravenøst i en dosering på 1,1 mg / m² i tre timer efter infusion af doxil (30 mg / m2 i en time).

Alle patienter for at forhindre udvikling af leversvigt er en foreløbig intravenøs glukokortikosteroid i en halv time før hver infusion Yondelis, du kan desuden udpege antiemetika. Dosering udpeger den behandlende læge individuelt.

Kemoterapi Jondelis udføres kun med de korrekte resultater af testene:

• det absolutte antal neutrofiler (AFN) er ikke mindre end 1,5 x 10 3 celler / μl;
• antallet af blodplader er ikke mindre end 100 x 10 celler / μl;
• hæmoglobinværdien er ikke mindre end 90 g / l;
• indholdet af direkte bilirubin er ikke mere end 5,1 mkmol / l;
• Aktivitetsindekset for fosfataser overskrider ikke maksimumsværdien af normen med 2,5 gange (med en større afvigelse af denne parameter kan den behandlende læge ordinere yderligere tests);
• Aktivitetsindekset for aminotransferaser overstiger ikke 2,5 gange den maksimale værdi af normen;
• albuminværdien er ikke mindre end 25 g / l;

Kompleks behandling udføres ved en blodrensningshastighed fra kreatinin på mindst 60 ml / min og et aktivitetsindeks for kreatinkinase, som ikke overstiger maksimalt 2,5 gange.

Gentag infusion af denne medicin er nødvendig, overholder ovennævnte betingelser. Ellers forsinkes kemoterapi i op til tre uger, indtil resultaterne af analyserne stabiliseres inden for de krævede grænser. Dosering infusioner er de samme, forudsat at der ikke er nogen uønsket virkning af Yondelis på andre systemer af organismen III-IVst. Sværhedsgrad (ifølge klassifikationen af De Forenede Nationers National Cancer Institute).

Hvis forgiftningen ikke passerer mere end tre uger, skal sandsynligheden for at tage lægemidlet analyseres.

Korrektion af dosering under kemoterapi

I løbet af to indledende tre ugers kurser af lægemidlet skal aktiviteten af phosphataser, kreatinkinase, aminotransferaser og bilirubindensitet overvåges hver uge og i de følgende kurser mindst en gang i intervallet mellem infusioner.

Hvis en af følgende virkninger forekommer i et interval mellem infusioner, reduceres doseringen af Yondelis næste gang til 1,2 mg / m² - til monoterapi og 0,9 mg / m² - for et kompleks:

• agranulocytose mindre end 0,5 × 10 10 celler / μl, der forbliver længere end fem dage eller kompliceret ved temperaturforøgelse eller infektion;
• fald i antallet af blodplader mindre end 25 x 10 3 celler / μl;
• bilirubindensiteten er højere end den maksimale norm;
• Aktivitetsindekset for fosfataser overskrider maksimums maksimumet med mere end 2,5 gange (differentieres med afvigelser i patologiske ændringer i skeletsystemet);
• Aktivitetsindekset for aminotransferaser, der overskrider maksimumsstandarden, er mere end 2,5 gange og ikke genoprettet efter tre uger;

Med kompleks behandling (dosoxyl dosering reduceres til 25 mg / m²):

• Aktivitetsindekset for aminotransferaser, der overskrider maksimumsstandarden, er mere end 5 gange og ikke genfundet i tre uger;
• enhver uønsket manifestation af III-IVst. Gravity (f.eks. Søvnløshed, anoreksi, myalgi).

Forøgelse af tidligere nedsat på grund af forgiftningsdosis i følgende kurser af lægemidlet anbefales ikke. I tilfælde af stofforgiftning med samtidig gunstig klinisk effekt reduceres doseringen yderligere (monoterapi - op til 1 mg / m², kompleks behandling - op til 0,75 mg / m²).

Hvis der er behov for en yderligere dosisreduktion, bør sandsynligheden for at afbryde lægemidlet overvejes.

For at eliminere den toksiske virkning på blodsammensætningen indbefatter efterfølgende kurser af lægemidlet kolonistimulerende faktorer.

Hos ældre patienter med neoplasmer med forskellig lokalisering og onkogenese er der ingen signifikante forskelle i sikkerheds- eller effektivitetsindeks. Det faktum, at patienter tilhører forskellige aldersgrupper, påvirker ikke farmakokinetikken og kræver ikke en ændring i doseringen.

Behandling Yondelis af personer med leverdysfunktion blev ikke grundigt undersøgt. Præcise forskrifter for den oprindelige dosering af Yondelis til denne gruppe af patienter er endnu ikke tilgængelige, men i behandlingen er det nødvendigt at justere doseringen for at eliminere risikoen for hepatotoksicitet.

Yondelis anbefales ikke til patienter med nedsat nyrefunktion og i barndommen, fordi dets indvirkning på disse kategorier er ikke undersøgt.

[24], [25]

Overdosis

Oplysninger om virkningerne af doser Yondelis, anbefalet, mager. De vigtigste symptomer, der forventes herfra, er toksiske virkninger på fordøjelseskanalen og leveren samt knoglemarvsundertrykkelse.

Fordi Hidtil er der ikke fundet en specifik antidot til dette lægemiddel. I tilfælde af overskridelse af den anbefalede dosis er det nødvendigt at regelmæssigt overvåge patientens trivsel og om nødvendigt sørge for symptomatisk assistance.

[26], [27], [28], [29]

Interaktioner med andre lægemidler

Opgaven med medikamenter 450 inaktiverende cytochrom isoform CYP3A4 (vigtigste metaboliske proces Yondelis katalysator) kan bremse udskillelse af den aktive bestanddel af lægemidlet og øge dets koncentration i blodet. Hvis samtidig brug af Yondelis med aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol og clarithromycin, og andre. Nødvendiggjort af behovet for regelmæssigt at overvåge toksicitet.

Farmakokinetiske studier tyder på, at akkumuleringen af trabaktidin øges i tilfælde af kombineret anvendelse med dexamethason (med 19%).

Samtidig administration med rifampicin, phenobarbital, præparater, der indeholder St. John's Wort, inducerer isoformen af cytokrom 450 CYP3A4, øger rensningshastigheden af trabektidin.

Administrationen sammen med lægemidler, der undertrykker proteinet af multipel resistens mod lægemidler, for eksempel cyclosporin, påvirker fordelingen og / eller udskillelsen af trabektidin (derfor skal disse kombinationer anvendes med forsigtighed).

 Den aktive bestanddel af Jondelis under laboratoriebetingelser udviste ingen aktiverende eller retarderende egenskaber med hensyn til de grundlæggende isoformer af cytokrom P450.

Under undersøgelsen lignede de farmakokinetiske parametre for blodplasma ved hjælp af Doxil (30 mg / m²) sammen med Yondelis (1,1 mg / m²) som i Doxil monoterapi.

Samtidig administration med phenytoin er ikke indiceret, da det kan føre til øget anfald.

Fælles anvendelse med levende svækkede vacciner er ikke vist.

Under behandling bør du ikke drikke alkohol, tk. Leverforgiftning øges. 

[30], [31], [32]

Opbevaringsforhold

Opbevares i overensstemmelse med temperaturreguleringen på 2-8 ° C. Holdes væk fra børn. 

[33]

Holdbarhed

Ikke mere end 3 år.

[34]