Yondelis

Et kemoterapeutisk monolægemiddel af naturlig oprindelse, der forhindrer vækst og udvikling af en række neoplasmer. Den aktive ingrediens er trabectedin (tristetrahydroisoquinolinalkaloid udvundet af den marine hydrobiont-ascidian).

Yderligere ingredienser: rørsukker, kaliumdihydrogenorthofosfat, 0,1 N fosforsyreopløsning, 0,1 M kaliumhydroxidopløsning.

Indikationer Yondelis

Tilbagefald af malign æggestokke efter kemoterapi med carboplatin eller cisplatin. Yondelis administreres i kombination med Doxil.

Liposarkom og leiomyosarkom i blødt væv i tilfælde af intolerance over for Ifos og antracykliner eller i tilfælde af deres ineffektivitet.

[ 1 ], [ 2 ]

Udgivelsesformular

Frysetørret pulver til fremstilling af en opløsning til intravenøs infusion, pakket i hætteglas indeholdende 1 mg af det aktive stof.

Farmakodynamik

Trabectedin hæmmer processen med at overføre den onkogenetiske kode fra deoxyribonuklease til ribonuklease i neoplasmaceller, hvilket som følge heraf forstyrrer den cirkulære proces i kræftcelleudviklingen. Dette fører til normalisering af neoplastisk cellemodifikation og en langsommere neoplasmavækst.

In vitro- og in vivo-studier indikerer, at trabectedin hæmmer proliferationen af visse humane kræftceller, herunder sarkom, melanom, lungekarcinom, brystkræft og æggestokkræft.

Brug i kombination med Doxil øger lægemidlernes effektivitet betydeligt.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Varigheden af den mærkbare virkning af en kontinuerlig infusionsdosis af trabectedin er sammenlignelig med den administrerede mængde lægemiddel (op til 1,8 mg/m²). Farmakokinetiske parametre svarer til en multi-compartment distributionsmodel med en halveringstid på 175 timer. Administration én gang hver tredje uge forårsager ikke akkumulering i blodplasma.

Yondelis er karakteriseret ved et betydeligt distributionsvolumen (mere end 5000 l), hvilket svarer til et stort distributionsområde i perifert væv. Lægemidlet binder sig godt til albumin; ved en densitet i blodplasma på 10 og 100 ng/ml er den ubundne del henholdsvis 2,23% og 2,72%.

Metabolismeprocessen er intensiv. Ved klinisk signifikant plasmadensitet oxideres den aktive ingrediens hovedsageligt af CYP3A4-isoenzymet; involvering af andre enzymer fra P450-familien i dens metabolisme kan ikke udelukkes. Der observeres ingen aktiv reaktion i den anden fase af trabectedin-metabolismen.

Udskillelsen af lægemidlet sker hovedsageligt gennem tarmen, ti gange mindre udskilles af nyrerne, i uændret form - mindre end 1%. Rensningshastigheden i fuldblod er cirka 35 liter i timen (1/2 af den hepatiske blodgennemstrømning) - derfor optager leveren en moderat mængde af lægemidlet. Rensningshastigheden af blodplasma er fra 28 til 49%. Den bestemmes ikke af patientens vægt, kropsoverfladeareal, alder og køn.

Resultater af kliniske studier viser, at nedsat nyrefunktion næsten ikke har nogen effekt på udskillelsen af dette lægemiddel og dets metaboliske produkter.

Tilstedeværelsen af leverdysfunktion kan reducere udskillelseshastigheden af trabectedin med en tilsvarende stigning i dets densitet i blodplasma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering og indgivelse

Fremstilling af sammensætningen

Tilsæt 20 ml vand til injektionsvæsker til pulveret i hætteglasset, og opløs indholdet ved at ryste. Koncentrationen af den resulterende homogene blanding er 50 g/ml. Den må ikke være uklar, farveløs eller have et gulbrunt skær, og den må ikke have bundfald. Derefter skal blandingen fortyndes.

Hvis blandingen injiceres i en central vene (ved hjælp af et venekateter), fortyndes den yderligere som følger: fyld en sprøjte med den nødvendige mængde af den opnåede blanding, og injicér blandingen i den efter at have gennemboret gummiproppen på dråbeflasken. For yderligere fortynding af Yondelis anvendes en saltvandsopløsning eller en isotonisk 5% d-glukoseopløsning med en kapacitet på mindst 0,5 l (dette lægemiddel kan ikke fortyndes med andre opløsninger).

Hvis det er umuligt at infundere i den centrale vene, infunderes blandingen i den perifere vene. I dette tilfælde anvendes mindst 1 liter saltvand eller 5% isotonisk d-glukoseopløsning til fortynding.

Hvis der udføres kompleks behandling med Doxil, skal IV-systemet skylles grundigt med en 5% isotonisk d-glukoseopløsning før den beskrevne procedure, da rester af Doxil ikke bør blandes med saltvandsopløsningen.

Før IV-droppet anvendes, skal de tilberedte blandinger omhyggeligt kontrolleres for at sikre, at der ikke er sediment eller farveændringer. Den tilberedte blanding kan opbevares i 30 timer ved en lufttemperatur på 25 °C (det er dog bedre at bruge den med det samme). Efter mere end 30 timer kan blandingen bortskaffes.

Yondelis er fuldt kompatibel med polymere materialer i intravenøse infusionssystemer samt med titanium i venekatetre.

Yondelis Dosering

Bindevævssarkom – hver tredje uge injiceres 1,5 mg pr. 1 m² kropsoverfladeareal intravenøst i 24 timer.

Malign æggestokkumor med tilbagefald - Yondelis anvendes sammen med Doxil med et interval på tre uger. Lægemidlet infunderes intravenøst i en dosis på 1,1 mg/m² i tre timer efter infusion af Doxil (30 mg/m² i en time).

Alle patienter får en indledende intravenøs glukokortikosteroidinjektion en halv time før hver Yondelis-infusion for at forebygge leversvigt; antiemetika kan tilføjes. Dosering ordineres individuelt af den behandlende læge.

Kemoterapi med Yondelis udføres kun med de relevante testresultater:

• absolut neutrofiltal (ANC) ikke mindre end 1,5 × 10³ celler/μl;
• blodpladetælling ikke under 100 × 10³ celler/μl;
• hæmoglobinniveau ikke under 90 g/l;
• direkte bilirubinindhold er ikke mere end 5,1 μmol/l;
• fosfataseaktivitetsindikatoren overstiger ikke den maksimale normale værdi med 2,5 gange (hvis denne indikator afviger mere, kan den behandlende læge ordinere yderligere tests);
• aminotransferaseaktivitetsindekset overstiger ikke den maksimale normale værdi med 2,5 gange;
• albuminniveau ikke under 25 g/l;

Kompleks behandling udføres, når kreatininclearance i blodet er mindst 60 ml/min, og kreatininfosfokinaseaktivitetsniveauet ikke overstiger den maksimale norm med 2,5 gange.

Gentagne infusioner af dette lægemiddel skal udføres i overensstemmelse med ovenstående betingelser. Ellers udskydes kemoterapi i op til tre uger, indtil testresultaterne stabiliserer sig inden for de krævede grænser. Infusionsdoserne er de samme, forudsat at der ikke er bivirkninger af Yondelis på andre kropssystemer af grad III-IV (ifølge klassificeringen fra US National Cancer Institute).

Hvis rusen ikke forsvinder i mere end tre uger, bør muligheden for at seponere lægemidlet analyseres.

Dosisjusteringer under kemoterapi

I løbet af de to første tre-ugers kure med lægemidlet bør aktiviteten af fosfatase, kreatinphosphokinase, aminotransferaser og bilirubintæthed overvåges hver uge, og i de efterfølgende kure mindst én gang i intervallet mellem infusioner.

Hvis blot én af følgende bivirkninger opstår i et hvilket som helst interval mellem infusioner, reduceres dosis af Yondelis næste gang til 1,2 mg/m² ved monoterapi og 0,9 mg/m² ved kombinationsbehandling:

• agranulocytose mindre end 0,5 × 10³ celler/µl, der varer i mere end fem dage eller er kompliceret af feber eller infektion;
• fald i blodpladetallet til mindre end 25×10³ celler/μl;
• bilirubintætheden er højere end den maksimale normale værdi;
• fosfataseaktivitetsniveau, der overstiger den maksimale norm med mere end 2,5 gange (differentieres med afvigelser i patologiske ændringer i skeletsystemet);
• et aminotransferaseaktivitetsniveau, der overstiger den maksimale normalværdi med mere end 2,5 gange og ikke er vendt tilbage til normalen inden for tre uger;

Ved kompleks behandling (dosis af Doxil reduceres til 25 mg/m²):

• et aminotransferaseaktivitetsniveau, der er mere end 5 gange højere end den maksimale normalværdi og ikke er vendt tilbage til normalen inden for tre uger;
• enhver uønsket manifestation af grad III-IV sværhedsgrad (for eksempel søvnløshed, anoreksi, muskelsmerter).

Det anbefales ikke at øge den dosis, der tidligere er reduceret på grund af forgiftning, i efterfølgende kure med lægemidlet. I tilfælde af forgiftning med lægemidlet med dets samtidige gunstige kliniske effekt reduceres dosis yderligere (monoterapi - op til 1 mg/m², kompleks behandling - op til 0,75 mg/m²).

I tilfælde hvor der er behov for yderligere dosisreduktion, bør muligheden for at seponere lægemidlet overvejes.

For at eliminere den toksiske effekt på blodsammensætningen inkluderes kolonistimulerende faktorer i efterfølgende kure af lægemidlet.

Hos ældre patienter med neoplasmer af forskellig lokalisering og onkogenese er der ikke fundet signifikante forskelle i sikkerheds- eller effektindikatorer. Patienternes tilhørsforhold til forskellige aldersgrupper påvirker ikke de farmakokinetiske parametre og kræver ikke ændringer i dosis.

Behandling af patienter med leverdysfunktion med Yondelis er ikke blevet grundigt undersøgt. Der er ingen præcise anbefalinger for initial dosis af Yondelis til denne patientgruppe, men dosis bør justeres for at eliminere risikoen for hepatotoksicitet.

Yondelis anbefales ikke til patienter med nedsat nyrefunktion og i barndommen, da dets effekt på disse kategorier ikke er undersøgt.

[ 12 ]

Brug Yondelis under graviditet

Gravide og ammende kvinder er kontraindiceret til brug, da denne medicin kan bidrage til udviklingen af medfødte patologier.

Personer i den fødedygtige alder, der behandles med Yondelis, skal bruge prævention under og efter behandlingen (kvindelige patienter – tre måneder, mandlige patienter – fem måneder).

Hvis en patient bliver gravid, skal hun straks underrette sin behandlende læge.

Kontraindikationer

Sensibilisering over for indholdsstofferne i Yondelis, intens infektionsproces.

Udvis forsigtighed i tilfælde af lever- og/eller nyredysfunktion, forhøjede kreatinkinaseniveauer og knoglemarvsdysfunktion.

[ 11 ]

Bivirkninger Yondelis

Meget sandsynligt: agranulocytose, kvalme, opkastning, øget aktivitet af aspartataminotransferase og alaninaminotransferase, anæmi, svaghed, nedsat antal blodplader, fuldstændigt appetitløshed, diarré.

Lejlighedsvis førte udviklingen af bivirkninger til patienternes død - med monoterapi med Yondelis (1,9 % af tilfældene), med kompleks terapi (0,9 %). Det dødelige udfald opstod normalt som følge af en kombination af lægemidlets bivirkninger, herunder et kraftigt fald i røde blodlegemer, hvide blodlegemer, blodplader, febril agranulocytose (undertiden med sepsis), lever-, nyre- eller multiorgandysfunktion og muskelnekrose.

Følgende er en liste over bivirkninger, der anses for sandsynlige at forekomme ved brug af dette lægemiddel, og som forekommer i mindst 1% af tilfældene.

For at sammenligne hyppigheden af bivirkninger:

• høj sandsynlighed (meget ofte) – ikke mindre end 0,1%,
• ofte (ikke sjældent) – ikke mindre end 0,01 til 0,1%,
• sjældent – ikke mindre end 0,001 % til 0,01 %.

Unormale laboratorietestindikatorer: en stor procentdel af tilfælde med øget serumkreatininfosfokinaseaktivitet (III-IV st. - 4%), øget kreatinintæthed, nedsat albumintæthed; meget ofte - vægttab; i omkring en fjerdedel af tilfældene stiger kreatininfosfokinaseniveauet i varierende grad, mindre end 1% af dem - i kombination med muskelnekrose.

Unormaliteter i de hæmatopoietiske organers funktioner: høj sandsynlighed for agranulocytose, nedsat antal blodplader, erytrocytter, leukocytter, anæmi; ofte febril agranulocytose.

Agranulocytose er oftest en manifestation af hæmatologisk forgiftning; dette symptom på stadium III og IV blev observeret i henholdsvis 19 % og 8 % af Yondelis-kurene. Agranulocytose var reversibel og var praktisk talt ikke ledsaget af feber og/eller endemæmi.

Et fald i blodpladetallet blev observeret i henholdsvis 3% og mindre end 1% af behandlingerne. Manifestationer af blødning som følge heraf blev observeret hos mindre end 1% af patienterne, der fik behandling med Yondelis alene.

Et fald i hæmoglobin – med behandling med Yondelis alene og i kombination hos henholdsvis 93 % og 94 % af patienterne. Dette symptom på stadium III og IV blev observeret i henholdsvis 3 % og 1 % af behandlingerne.

Unormaliteter i fordøjelsesorganernes funktioner: høj sandsynlighed for kvalme (III-IV stadium - 6%), opkastning (III-IV stadium - 6,5%), forstoppelse (III-IV stadium - mindre end 1%); ofte - diarré (III-IV stadium - mindre end 1%), stomatitis (III-IV stadium - mindre end 1%), mave- og epigastriske smerter, fordøjelsesbesvær.

Unormaliteter i lever- og galdevejssystemets funktioner: høj sandsynlighed for forhøjede bilirubinniveauer (stadie III – 1%), øget aktivitet af alaninaminotransferase (stadie III – 38%, stadie IV – 3%), aspartataminotransferase (stadie III – 44%, stadie IV – 7%), unormaliteter i alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltransferase.

Bilirubinniveauet steg til sit maksimum inden for cirka en uge, og en uge mere var nok til at vende tilbage til det normale. Andelen af uønskede konsekvenser i form af gulsot, forstørrelse af leveren og smerter i dens område, samt andelen af patienter, der døde på grund af leverdysfunktion, oversteg ikke 1%.

Midlertidig stigning i intensiteten af alaninaminotransferase og aspartataminotransferase i stadie III blev observeret i 12 % og 20 % af kurene, og stadie IV i henholdsvis 1 % og 2 % af kurene. Halveringstiden for at opnå den højeste indikator var fem dage. I de fleste tilfælde faldt aktiviteten af disse enzymer til stadie I eller til normal på cirka to uger, i mindre end 2 % af cyklusserne oversteg normaliseringsprocessen lidt tre uger. En stigning i antallet af infusioner hos patienten bidrog til tendensen til normalisering af enzymaktiviteten.

Afvigelser fra normen for nervesystemets funktioner: høj sandsynlighed for hovedpine; ofte - sensorisk polyneuropati, paroreksi, svimmelhed, paræstesi, søvnløshed.

Afvigelser fra normen for kardiovaskulære funktioner: høj sandsynlighed for hypotension og hedeture.

Afvigelser fra normen for åndedrætssystemets funktioner: høj sandsynlighed for åndenød (III-IV stadium – 2%), hoste.

Afvigelser fra normen for hudfunktioner: høj sandsynlighed for hårtab (med monoterapi – 3%).

Afvigelser fra normen for muskuloskeletalsystemets funktioner: hyppige smerter i lænden, samt led- og muskelsmerter.

Afvigelser fra normen for metaboliske funktioner: høj sandsynlighed for appetitløshed (III-IV stadium - mindre end 1%); ofte dehydrering, nedsat kaliumindhold i blodet.

Andre bivirkninger: høj sandsynlighed for svaghed (III-IV stadium - 9%), øget træthed (III-IV stadium - 1%); ofte - tilsætning af sekundære infektioner, feber, perifert ødem, lokale reaktioner på administration af trabectedin.

Ifølge resultaterne af studier efter registrering var der få tilfælde, hvor lægemidlet trængte ind i væv med nekrose, og hvor det var nødvendigt med kirurgisk fjernelse af disse vævsområder.

Akut leverdysfunktion (herunder fatale tilfælde) er i sjældne tilfælde blevet observeret hos patienter med alvorlige ledsagende kliniske symptomer under trabectedin-infusioner.

Risikofaktorer, der kan have bidraget til den øgede toksicitet af trabectedin, der observeres i disse situationer, omfatter:

• Doseringerne af lægemidlet svarede ikke til de anbefalede;
• mulig reaktion med konkurrerende biomer af CYP3A4-isoenzymet eller dets hæmmere;
• der blev ikke administreret profylaktisk behandling (dexamethason).

Overdosis

Der er begrænset information om virkningerne af højere doser af Yondelis end anbefalet. De vigtigste symptomer, der kan forventes, er gastrointestinal og levertoksicitet samt knoglemarvssuppression.

Da der endnu ikke er identificeret en specifik modgift mod dette lægemiddel, bør patientens velbefindende overvåges regelmæssigt i tilfælde, hvor den anbefalede dosis overskrides, og symptomatisk behandling gives om nødvendigt.

[ 13 ], [ 14 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Administration sammen med lægemidler, der inaktiverer cytokrom 450-isoformen CYP3A4 (hovedkatalysatoren for Yondelis' metabolismeproces), kan forsinke eliminationen af lægemidlets aktive stof og øge dets koncentration i blodet. Hvis samtidig brug af Yondelis med aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol og clarithromycin osv. er nødvendig, er det nødvendigt regelmæssigt at overvåge for toksicitet.

Farmakokinetiske studier indikerer, at akkumuleringen af trabectedin øges ved samtidig administration af dexamethason (med 19%).

Samtidig brug med rifampicin, phenobarbital og lægemidler indeholdende perikon, der inducerer cytochrom 450 CYP3A4-isoformen, øger clearance-hastigheden af trabectedin.

Samtidig administration med lægemidler, der hæmmer multiresistensprotein, såsom cyclosporin, påvirker distributionen og/eller udskillelsen af trabectedin (derfor bør sådanne kombinationer anvendes med forsigtighed).

Det aktive stof i Yondelis udviste ikke aktiverende eller hæmmende egenskaber under laboratorieforhold i forhold til de vigtigste isoformer af cytokrom P450.

Under studierne var de farmakokinetiske parametre for blodplasma ved samtidig brug af Doxil (30 mg/m²) og Yondelis (1,1 mg/m²) de samme som ved brug af Doxil som monoterapi.

Samtidig brug med phenytoin er ikke indiceret, da det kan føre til øgede anfald.

Samtidig brug med levende, svækkede vacciner er ikke indiceret.

Under behandlingen bør du ikke drikke alkohol, da det øger leverforgiftningen.

[ 15 ], [ 16 ]

Opbevaringsforhold

Opbevares ved en temperatur på 2-8ºC. Opbevares utilgængeligt for børn.

Holdbarhed

Ikke mere end 3 år.