Vaskulær demens - behandling

Fra et folkesundhedsperspektiv er de mest effektive foranstaltninger til behandling af vaskulær demens primære forebyggelsesforanstaltninger.

Uddannelsesprogrammer, der forklarer vigtigheden af risikofaktorkontrol, kan reducere forekomsten af slagtilfælde og dets komplikationer, herunder vaskulær demens. Når vaskulær demens har udviklet sig, kan målretning af vaskulære risikofaktorer og tilhørende somatiske sygdomme reducere hastigheden af demensprogression. I nogle tilfælde kan brugen af trombocythæmmende midler (aspirin, ticlopidin, clopidogrel) eller indirekte antikoagulantia (warfarin) være af værdi.

Indvirkning på risikofaktorer. Reduktion af risikofaktorer for slagtilfælde kan reducere sandsynligheden for tilbagevendende hjerneinfarkt. Brug af antihypertensive midler til at reducere arteriel hypertension bør overvåges nøje, da et for stort blodtryksfald kan resultere i relativ hypoperfusion, hvilket kan forårsage forværring af cerebral iskæmi, generel svaghed, forvirring og forringelse af kognitive funktioner. Cerebral emboli er en anden behandlingsbar risikofaktor for slagtilfælde. Derfor er en omhyggelig undersøgelse nødvendig for at opdage episodiske hjertearytmier ved hjælp af Holter-monitorering, samt for at fastslå arten af cerebral emboli ved hjælp af CT- og MR-angiografi, Doppler-sonografi og ekkokardiografi. Ubehandlet atrieflimren kan føre til nedsat hjerteminutvolumen, cerebral hypoperfusion og udvikling af cerebral iskæmi og endda infarkt.

I øjeblikket er det blevet bevist, at aspirin (i en dosis på 325 mg/dag) og warfarin (i en dosis, der opretholder det internationale normaliserede ratio på et niveau på 2-4,5) kan reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde. For at reducere risikoen for slagtilfælde (og dermed vaskulær demens) bør patienter med ikke-reumatisk atrieflimren ordineres warfarin eller aspirin i mangel af kontraindikationer (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Antikoagulant behandling reducerer også risikoen for slagtilfælde efter myokardieinfarkt. Den mest alvorlige potentielle komplikation ved antikoagulant behandling er intrakraniel blødning, hvis sandsynlighed kan reduceres, hvis det internationale normaliserede ratio opretholdes på et niveau på højst 4.

Mænd, der udvikler myokardieinfarkt eller iskæmisk slagtilfælde, har forhøjede niveauer af den systemiske inflammatoriske markør C-reaktivt protein. Et fald i niveauerne af C-reaktivt protein under aspirinbehandling var forbundet med en nedsat risiko for slagtilfælde og myokardieinfarkt, hvilket tyder på den potentielle effekt af antiinflammatoriske lægemidler i forebyggelsen af disse sygdomme. Carotisendarterektomi anbefales til patienter med hæmodynamisk signifikant carotisarteriestenose (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) og ulcererede carotisplakker. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus og forhøjede blodlipider kan reducere cerebral perfusion, hvilket forårsager mikroangiopati, hvilket kan føre til udvikling af lakunære infarkter og i sidste ende til vaskulær demens. Derfor kan sænkning af triglyceridniveauer og kontrol af blodsukkerniveauer øge cerebral blodgennemstrømning og reducere risikoen for efterfølgende cerebral infarkt.

Rygestop forbedrer hjernens blodgennemstrømning og kognitive funktioner. Alle rygere bør rådes til at holde op med at ryge, uanset om de har udviklet vaskulær demens eller ej. Gradvis afgiftning med nikotinplaster kan hjælpe i nogle tilfælde.

Data om østrogenerstatningsterapis evne til at reducere risikoen for vaskulær demens er modstridende. Østrogenerstatningsterapi anvendes i øjeblikket til behandling af osteoporose, vasomotoriske menopausale symptomer, atrofisk vaginitis og hypoøstrogenisme. Østrogeners effektivitet ved hjerte-kar-sygdomme, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær demens kan forklares ved deres evne til at reducere blodpladeadhæsion, sænke blodlipidniveauer og dæmpe de trombolytiske og vasokonstriktoriske virkninger af thromboxan A2. Der er dog tegn på østrogeners negative virkninger.

Aspirin. Lavdosis aspirin kan reducere blodpladeaggregering og dermed hæmme trombose. Aspirin blokerer også den vasokonstriktoriske effekt af thromboxan A2. Aspirin reducerer risikoen for tilbagevendende slagtilfælde og kardiovaskulære komplikationer. I ét studie forbedrede eller stabiliserede aspirin 325 mg/dag i kombination med interventioner for risikofaktorer for slagtilfælde cerebral perfusion og kognitiv funktion hos patienter med mild til moderat multiinfarktdemens. Selvom disse fund skal bekræftes i større studier, anbefales lavdosis aspirin (50-325 mg/dag) til patienter med vaskulær demens, medmindre det er kontraindiceret (f.eks. historie med mavesår eller tolvfingertarmsår eller maveblødning).

Ticlopidin.Ticlopidin hæmmer blodpladeaggregering ved at hæmme adenosindifosfat-induceret blodpladebinding til fibrinogen. Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) viste, at ticlopidin (250 mg to gange dagligt) var mere effektivt end aspirin (650 mg to gange dagligt) til at forebygge slagtilfælde, både fatalt og ikke-fatalt. Bivirkninger af ticlopidin omfatter diarré, udslæt, blødning og alvorlig neutropeni. Hud- og gastrointestinale bivirkninger af ticlopidin forsvinder normalt spontant. Muligheden for neutropeni kræver regelmæssig overvågning af antallet af hvide blodlegemer.

Clopidogrel reducerer blodpladeaggregering ved direkte at hæmme adenosindifosfat (ADP) -receptorbinding og hæmme ADP-medieret aktivering af glycoprotein IIb/IIIa-komplekset. Adskillige undersøgelser har vist clopidogrels (75 mg én gang dagligt) evne til at reducere forekomsten af slagtilfælde, myokardieinfarkt og kardiovaskulær død hos patienter med en historie med slagtilfælde, myokardieinfarkt eller perifer arteriel aterosklerose. Ifølge et studie reducerede clopidogrel risikoen for en tilbagevendende vaskulær hændelse med 8,7 % mere end aspirin. Clopidogrel blev godt tolereret. I modsætning til ticlopidin forårsagede det ikke neutropeni, og forekomsten af gastrointestinal blødning og dyspepsi var lavere end for aspirin. Samtidig var forekomsten af diarré, udslæt og kløe højere hos patienter, der tog clopidogrel, end ved aspirin.

Pentoxifyllin. Et 9-måneders, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie viste, at pentoxifyllin medførte en vis forbedring af den kognitive funktion, vurderet ved hjælp af standardiserede skalaer, sammenlignet med placebo hos patienter med multiinfarktdemens diagnosticeret i henhold til DSM-III-kriterierne. Pentoxifyllindosis var 400 mg 3 gange dagligt (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Kolinesterasehæmmere. Dobbeltblinde, placebokontrollerede studier har vist, at galantamin og donepezil kan forbedre kognitiv funktion, daglige aktiviteter og reducere sværhedsgraden af adfærdsforstyrrelser hos patienter med vaskulær og blandet demens.

Memantin: Ifølge kontrollerede studier reducerede memantin i en dosis på 20 mg/dag sværhedsgraden af kognitiv svækkelse hos patienter med mild til moderat vaskulær demens, især forbundet med skader på små hjernekar.

Ikke-kognitive lidelser. De fleste undersøgelser af dette problem er udført på patienter med konsekvenserne af et slagtilfælde. De generelle principper for farmakologiske og ikke-farmakologiske interventioner, der er beskrevet her, kan dog anvendes på andre former for vaskulær demens.

Depression efter slagtilfælde. Svær depression findes hos 10 % af patienter, der har haft et slagtilfælde. Ifølge en anden undersøgelse opfylder 25 % af patienter, der er indlagt på grund af slagtilfælde, kriterierne for svær depression. Hvis man tager højde for depressive symptomer, uanset om de opfylder kriterierne for svær depression eller ej, stiger deres prævalens hos patienter, der havde et slagtilfælde for højst 2 år siden, til 40 %.

Svær depression hos patienter med apopleksi udvikler sig ofte med skade på frontalbarken i venstre hjernehalvdel og basalganglierne, og jo tættere læsionen er på frontallappens pol, desto mere udtalte er de depressive symptomer.

Uopdaget og ubehandlet depression har en negativ indvirkning på patientens aktivitet under rehabilitering, effektiviteten af rehabiliteringsforanstaltninger og i sidste ende på graden af genoprettelse af tabte funktioner. Dette gælder også efter regression af depressionen. I tilfælde af skade på venstre hjernehalvdel er depression oftere ledsaget af kognitiv svækkelse end i tilfælde af skade på højre hjernehalvdel.

Under undersøgelsen er det vigtigt at udelukke andre sygdomme, der udover slagtilfælde kan forårsage affektive lidelser. Det er blevet bevist, at depression efter slagtilfælde kan behandles med antidepressiva. Nortriptylin var således mere effektivt end placebo i et 6-ugers dobbeltblindet, placebokontrolleret studie. Dette lægemiddel bør dog anvendes med forsigtighed på grund af den høje hyppighed af bivirkninger, herunder delirium, synkope, svimmelhed og øget søvnighed. Et 6-ugers dobbeltblindet, kontrolleret studie demonstrerede også effektiviteten af den selektive serotonin-genoptagelseshæmmer citalopram. Desuden var forskellene mellem citalopram og placebo særligt udtalte hos patienter med sen depression (7 uger efter slagtilfældet). Mange patienter med tidlig depression oplevede spontan bedring. Derudover var fluoxetin også effektivt mod depression efter slagtilfælde i kontrollerede forsøg.

Angst efter slagtilfælde. Angst hos slagtilfældepatienter er tæt korreleret med depression. I et studie blev 27 % af slagtilfældepatienterne diagnosticeret med generaliseret angstlidelse, hvor 75 % af dem havde samtidige symptomer på depression. Dette indikerer behovet for at finde og behandle depression tilstrækkeligt hos patienter med angst efter slagtilfælde. Det er også vigtigt at overveje, at angst kan være en manifestation af en samtidig sygdom eller en bivirkning af medicin, der tages.

Der findes ingen systematiske kontrollerede studier af farmakologiske midlers effekt til behandling af angst hos patienter med slagtilfælde. Benzodiazepiner anvendes særligt ofte til behandling af angst hos patienter uden organisk hjerneskade. Disse lægemidler kan anvendes med forsigtighed hos patienter med slagtilfælde. I dette tilfælde anbefales det at ordinere korttidsvirkende lægemidler, der ikke danner aktive metabolitter (f.eks. lorazepam eller oxazepam) for at reducere sandsynligheden for bivirkninger såsom døsighed, ataksi, forvirring eller desinficering. Buspiron kan også være effektivt ved angst efter et slagtilfælde, men dets effekt indtræffer først efter flere uger. Samtidig forekommer der ikke afhængighed og døsighed ved brug af buspiron, og risikoen for fald øges ikke signifikant. Ved generaliseret angst kan en effekt opnås ved hjælp af tricykliske antidepressiva. I dette tilfælde er det nødvendigt med omhyggelig titrering af dosis og omhyggelig overvågning af forekomsten af mulige antikolinerge virkninger. Der findes i øjeblikket ingen kontrollerede studier til at vejlede valg af lægemiddel og dosering. Der er ingen risiko for tolerance med SSRI'er og en lav risiko for misbrug. Lægemidlerne er særligt nyttige til behandling af komorbid depression, som ofte ledsager angst efter et slagtilfælde.

Post-apopleksipsykose. Psykose hos en patient med apopleksi kan være udløst af et lægemiddel eller en samtidig sygdom. Hallucinationer observeres hos mindre end 1% af patienter med apopleksi. Post-apopleksipsykose observeres oftere i læsioner i højre hemisfærisk hjernehalvdel, der involverer den parietotemporale cortex, såvel som hos patienter med cerebral atrofi og epileptiske anfald.

Hos en patient med delirium er det første skridt at forsøge at fastslå årsagen og vælge den rette behandling. Først skal klinikeren udelukke en somatisk sygdom eller en sammenhæng mellem psykose og indtagelse af et bestemt stof. Behandlingen kan derfor bestå i at korrigere den primære sygdom, fjerne det toksiske lægemiddel og symptomatisk behandling med antipsykotika (hvis psykotiske symptomer udgør en trussel mod patientens liv eller forhindrer undersøgelse og behandling).

Neuroleptika. Kun få kontrollerede studier har evalueret effekten af neuroleptika ved psykose hos patienter med slagtilfælde. De generelle principper for valg af et neuroleptikum, bestemmelse af den effektive dosis og titrering er de samme som dem, der anvendes til behandling af psykotiske lidelser hos patienter med Alzheimers sygdom. Neuroleptika bør ordineres efter en grundig undersøgelse af årsagen til psykosen. Hvis psykose udgør en trussel mod patientens liv eller behandling, opvejer fordelene ved neuroleptika de risici, der er forbundet med deres anvendelse. Valget af neuroleptikum er baseret på bivirkningsprofilen snarere end på dets effekt. Hvis patienten har tegn på parkinsonisme, bør et moderat aktivt lægemiddel (f.eks. perphenazin eller loxitan) eller et nyere generations lægemiddel (risperidon, olanzapin, seroquel), som er mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger, ordineres. Forsigtighed bør udvises ved ordination af neuroleptika med en udtalt antikolinerg effekt, især hos patienter med prostatahyperplasi, ortostatisk hypotension eller tendens til urinretention. Den antikolinerge effekt af disse midler kan øge det kognitive underskud hos sådanne patienter. I tilfælde af agitation og synkeforstyrrelser kan parenteral administration af et neuroleptikum være nødvendig. Mange traditionelle neuroleptika er tilgængelige i en form til intramuskulær administration, og nogle højpotente midler kan også administreres intravenøst. Forsigtighed bør udvises ved intravenøs administration af haloperidol på grund af risikoen for at udvikle torsades de pointes. Samtidig er mange nye generationers neuroleptika ikke tilgængelige i en form til parenteral administration. Ved ordination af neuroleptika til patienter med en historie med slagtilfælde bør risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi eller den sjældnere tardive akatisi tages i betragtning. I den forbindelse bør man fra tid til anden forsøge at reducere dosis eller seponere neuroleptika.

Mani efter slagtilfælde. Mani er meget sjælden hos patienter med slagtilfælde. I et studie var prævalensen i denne patientkategori mindre end 1 %. Som med andre ikke-kognitive lidelser forbundet med demens er en omhyggelig evaluering nødvendig for at udelukke medicinsk sygdom eller en forbindelse med brugen af et bestemt lægemiddel, da disse faktorer kan forårsage eller forværre mani. Farmakoterapi mod mani omfatter brug af valproinsyre, carbamazepin, gabapentin og lithium.

Lithium. Effekten af lithium ved post-apopleksimani er ikke undersøgt i kontrollerede forsøg. Flere rapporter har bemærket lav effekt af lithium ved sekundær mani. Forsigtighed er påkrævet ved behandling af post-apopleksimani med lithiumpræparater på grund af det lave terapeutiske indeks. Patienter med organisk hjerneskade er særligt følsomme over for bivirkningerne af lithium. Lithiumforgiftning kan forårsage neurologiske symptomer såsom tremor, ataksi, dysartri, ekstrapyramidale og cerebellare symptomer, nystagmus, delirium og endda mani. Før ordination af lithium er det nødvendigt at udføre et EKG, bestemme TSH, elektrolytniveauer, en komplet blodtælling og undersøge nyrefunktionen. Det er også nødvendigt at overveje muligheden for lægemiddelinteraktioner - nogle diuretika og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler øger lithiumniveauet i blodet. Under lithiumbehandling er det nødvendigt regelmæssigt at overvåge lægemiddelniveauet i blodet, EKG og samtidig behandling. Selvom der ikke er videnskabeligt verificerede data om terapeutiske lægemiddelkoncentrationer ved post-apopleksimani, viser klinisk erfaring, at terapeutiske koncentrationer kan variere fra 0,5 til 0,7 mEq/L.

Carbamazepin.Der findes ingen kontrollerede studier af carbamazepins effekt ved post-apopleksimani. Ifølge nogle data reagerer patienter med bipolar lidelse, der stammer fra organisk hjerneskade, bedre på carbamazepin end på lithium. Før behandling med carbamazepin påbegyndes, er det nødvendigt at udføre en klinisk blodprøve for at bestemme blodpladetællingen, EKG, undersøge leverfunktion, natriumindhold i blodet og TSH-niveau. Det er også nødvendigt at måle blodniveauet af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4-enzymet. Carbamazepin er i stand til at inducere sin egen metabolisme, derfor er det nødvendigt at bestemme carbamazepinindholdet i blodet mindst én gang hver 6. måned, samt hver gang dosis ændres, eller lægemidler, der kan interagere med carbamazepin, tilføjes. Der findes ingen videnskabeligt udviklede anbefalinger vedrørende det terapeutiske niveau af carbamazepin ved post-apopleksimani. Derfor bør lægemidlets dosis vælges empirisk med fokus på den kliniske effekt. Bivirkninger af carbamazepin inkluderer hyponatriæmi, bradykardi, atrioventrikulær blok, leukopeni, trombocytopeni, ataksi, nystagmus, forvirring og døsighed. Baseret på teoretiske overvejelser kan carbamazepin fortsættes, hvis antallet af hvide blodlegemer er faldet til højst 3000/μl. Hos personer, der er følsomme over for bivirkningerne af carbamazepin, bør initialdosis være mindre end 100 mg, og det tilrådes at anvende en flydende doseringsform af lægemidlet. Dosistitrering udføres langsomt, da patienter, der har haft et slagtilfælde, normalt er ældre, hos hvem leverclearance og plasmaproteiners evne til at binde lægemidlet er reduceret, og derfor er koncentrationen af det aktive stof højere.

Valproinsyre er et andet antikonvulsivt middel, der anvendes til behandling af post-apopleksimani. Der findes dog ingen kontrollerede studier, der understøtter dets effektivitet i denne tilstand. Blod- og leverfunktion bør vurderes før og under behandlingen. Bivirkninger omfatter døsighed, ataksi, kognitiv svækkelse, trombocytopeni, forhøjede levertransaminaser, tremor, gastrointestinale forstyrrelser og hårtab. Lægemiddelinteraktioner med andre lægemidler, der binder til plasmaproteiner, er mulige. Alopeci kan behandles med et multivitamin indeholdende zink og selen. Lægemidlet kan fortsættes, så længe antallet af hvide blodlegemer ikke falder til under 3.000/µL, og leverfunktionstests ikke stiger mere end tre gange den øvre normalgrænse. Valproinsyre kan hæmme sin egen metabolisme, og blodniveauerne kan stige, mens lægemidlet tages i en stabil dosis. Terapeutiske serumniveauer af lægemidlet i post-apopleksimani er endnu ikke fastlagt. Behandling, især hos personer, der er følsomme over for bivirkninger, kan påbegyndes med en dosis på mindre end 100 mg ved hjælp af flydende doseringsformer. Med gradvise dosisstigninger falder sandsynligheden for gastrointestinale bivirkninger.

Gabapentin. Gabapentin, som forbedrer GABAerg transmission, bruges til at forstærke effekten af andre antikonvulsiva. Kontrollerede undersøgelser af gabapentin ved post-apopleksimani er ikke blevet udført. Det er et relativt sikkert lægemiddel, hvis primære bivirkning er døsighed. Gabapentin interagerer ikke med andre lægemidler og danner ikke aktive metabolitter.

Andre lægemidler. Benzodiazepiner og antipsykotika kan også anvendes til behandling af post-apopleksimani. Disse lægemidler er beskrevet detaljeret i afsnittene om post-apopleksiangst og post-apopleksipsykose.