Tourettes syndrom - hvad sker der?

Patogenesen af Tourettes syndrom

Genetik

Tourettes syndrom menes at være arvet som en monogen autosomal dominant lidelse med høj (men ikke fuldstændig) penetrans og variabel ekspressivitet af det patologiske gen, hvilket udtrykkes i udviklingen af ikke kun Tourettes syndrom, men muligvis OCD, kroniske tics - XT og forbigående tics - TT. Genetisk analyse viser, at XT (og muligvis TT) kan være en manifestation af den samme genetiske defekt som Tourettes syndrom. En undersøgelse af tvillinger har vist, at konkordansraten er højere i monozygote par (77-100% for alle ticsvarianter) end i dizygote par - 23%. Samtidig observeres betydelig uoverensstemmelse i sværhedsgraden af tics hos identiske tvillinger. Genetisk koblingsanalyse er i øjeblikket i gang for at identificere den kromosomale lokalisering af det mulige Tourettes syndromgen.

Basalgangliernes dysfunktion

Det menes, at basalganglierne primært er involveret i den patologiske proces ved Tourettes syndrom. Bevægelsesforstyrrelser som Parkinsons sygdom og Huntingtons chorea er forbundet med dysfunktion af basalganglierne. Data fra neuroimaging-studier akkumuleres, som indikerer tilstedeværelsen af strukturelle eller funktionelle ændringer i basalganglierne hos patienter med Tourettes syndrom. For eksempel var volumenet af basalganglierne (især nucleus lentiformis, som regulerer bevægelse) på venstre side hos patienter med Tourettes syndrom lidt mindre end i kontrolgruppen. Derudover er den asymmetri af basalganglierne, der normalt detekteres, fraværende eller omvendt hos mange patienter med Tourettes syndrom. Et andet studie fandt et signifikant fald i aktiviteten i basalganglierne på højre side hos 5 ud af 6 patienter med Tourettes syndrom, men hos ingen af de raske kontrolpersoner. Et studie af 50 patienter med Tourettes syndrom afslørede hypoperfusion i venstre nucleus caudatus, anterior cingulate og dorsolateral præfrontal cortex på venstre side.

I et kvantitativt MR-studie af monozygote par, der var uoverensstemmende med hensyn til tics-sværhedsgrad, havde tvillinger med mere alvorlig sygdom et relativt fald i volumen af højre nucleus caudatus og venstre laterale ventrikel. Fraværet af normal asymmetri af de laterale ventrikler blev også fastslået. Volumen af andre hjernestrukturer og graden af deres asymmetri var ikke forskellig mellem tvillingepar, men alle tvillinger, der var uoverensstemmende med hensyn til håndethed, manglede normal asymmetri af nucleus caudatus. I et studie af monozygote par, der var uoverensstemmende med hensyn til sværhedsgraden af Tourettes syndrom, var bindingsniveauet af det radiofarmaceutiske stof iodobenamid, som blokerer dopamin D2-receptorer, i nucleus caudatus hos tvillinger med mere alvorlige symptomer signifikant højere end hos tvillinger med milde symptomer. Dette tillod os at antyde, at sværhedsgraden af tics afhænger af overfølsomheden over for dopamin D2-receptorer. På den anden side indikerer lignende studier blandt tvillinger vigtigheden af miljøfaktorer, der påvirker den fænotypiske ekspression af Tourettes syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurokemiske hypoteser

Rollen af dopaminerg dysfunktion i patogenesen af Tourettes syndrom understøttes af lindring af symptomer under påvirkning af dopaminreceptorblokkere og deres forstærkning under påvirkning af stoffer, der forstærker aktiviteten af centrale monoaminerge systemer (L-DOPA, psykostimulanter). Obduktioner indikerer en stigning i antallet af enten dopaminerge neuroner i sig selv eller præsynaptiske dopamin-genoptagelseszoner i nucleus caudatus og putamen. Disse fund understøttes af en undersøgelse, der viste en 37% stigning i akkumuleringen af en ligand, der specifikt binder sig til den præsynaptiske dopamintransportør i striatum. Et andet resultat, der også bekræfter involveringen af dopaminerge systemer, er et fald i niveauet af homovanillinsyre i cerebrospinalvæsken, hvilket kan afspejle et fald i dopamincirkulation i CNS.

Den terapeutiske effekt af α2-adrenerge receptoragonister og andre neurokemiske studier antyder en mulig dysfunktion af de noradrenerge systemer. Børn og voksne med Tourettes syndrom har en fladtrykt væksthormonsekretionskurve som reaktion på clonidin. Patienter med Tourettes syndrom har også forhøjede niveauer af NA og dets hovedmetabolit 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) i cerebrospinalvæsken sammenlignet med kontrolgrupperne og hos patienter med OCD. Derudover var plasmaniveauerne af adrenokortikotropt hormon (ACTH) før og efter lumbalpunktur og urinudskillelse af NA hos patienter med Tourettes syndrom højere end normalt. NA-niveauer i urinen korrelerede med tics-sværhedsgradsscorer.

Forskere har fundet signifikant højere koncentrationer af kortikotropinfrigivende faktor (CRF) i cerebrospinalvæsken hos patienter med Tourettes syndrom - sammenlignet med normen og lignende indikatorer hos patienter med OCD. Samspillet mellem CRF og NA i udviklingen af en stressrespons kan forklare stigningen i tics med øget angst og stress.

Opioidsystemets involvering i patogenesen af Tourettes syndrom er mulig gennem skade på endogene opioidprojektioner fra striatum til pallidum og substantia nigra. Denne opfattelse understøttes af data, der indikerer ekspressionen af dynorphin (et endogent opioid) af GAM-erge projektionsneuroner i striatum, samt muligheden for induktion af prodynorphin-genet gennem D1-lignende dopaminreceptorer. På den anden side er genet, der koder for præproenkephalin, under tonisk hæmmende indflydelse af dopamin D1-receptorer. Ændringer i dynorphinindholdet er blevet observeret hos patienter med Tourettes syndrom. Andre neurotransmittersystemer er også involveret i patogenesen af Tourettes syndrom: serotonerge, kolinerge, såvel som excitatoriske og hæmmende veje med aminosyremediatorer.

Eksogene faktorer

En undersøgelse af monozygote tvillinger, der var uoverensstemmende med hensyn til sværhedsgraden af symptomer på Tourettes syndrom, viste, at tvillingen med mere alvorlige symptomer havde en lavere fødselsvægt end tvillingen med mildere symptomer. Andre eksogene faktorer, især dem, der virker i den perinatale periode (herunder giftige stoffer, moderens medicin, moderens stress), samt overophedning, kokain, psykostimulerende midler eller anabolske steroider, kan også påvirke den fænotypiske ekspression af Tourettes syndrom. Infektioner, især gruppe A beta-hæmolytisk streptokokker, kan også spille en rolle.

Nogle forskere mener, at autoimmune neuropsykiatriske lidelser kan være en delvis udtryk for Sydenhams chorea, som manifesterer sig eksternt som Tourettes syndrom. Karakteristika for denne lidelse inkluderer: pludselig sygdomsdebut med udvikling af OCD-symptomer, overdreven bevægelse og/eller hyperaktivitet, et bølgende forløb med skiftevis forværring og remission, tilstedeværelsen af anamnestiske eller kliniske tegn på en nylig streptokokinfektion i de øvre luftveje. I den akutte fase kan neurologisk undersøgelse afsløre muskelhypotoni, dysartri og choreiforme bevægelser. Observationer har vist et øget niveau af antineuronale antistoffer mod nucleus caudatus hos patienter med Tourettes syndrom, hvilket stemmer overens med Husbys opdagelse af et øget niveau af antineuronale antistoffer i Sydenhams chorea. Nyere undersøgelser har vist, at nogle patienter med OCD og tics, der begyndte i barndommen, har en B-cellemarkør, der tidligere er fundet ved gigt.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]