Tourettes syndrom - behandling

Først og fremmest skal lægen afgøre, om behandling af Tourettes syndrom er indiceret for den givne sværhedsgrad af symptomerne. Medicinske forsøg for Tourettes syndrom kompliceres af det bølgelignende forløb med forværringer og remissioner, som ikke nødvendigvis opstår under påvirkning af lægemidler. Kortvarige udsving i symptomernes sværhedsgrad kræver ikke nødvendigvis øjeblikkelige ændringer i behandlingen af Tourettes syndrom. Det overordnede mål med behandlingen er delvist at lindre symptomerne: fuldstændig lægemiddelundertrykkelse af tics er usandsynlig og er forbundet med forekomsten af bivirkninger.

Der er behov for særlige uddannelsesprogrammer for patienten, dennes familie og skolepersonale for at fremme forståelsen af sygdommen og udviklingen af tolerance over for symptomer. Komorbide lidelser kan være hovedårsagen til ubehag og nedsat social tilpasning. Tilstrækkelig behandling af komorbid ADHD, OCD, angst og depression reducerer undertiden sværhedsgraden af tics, sandsynligvis på grund af forbedring af patientens psykologiske tilstand og stresslindring.

Neuroleptika og andre antidopaminerge midler

I næsten tre årtier har dopamin D2-receptorantagonister som haloperidol og pimozid været den primære behandling for Tourettes syndrom. Hos omkring 70 % af patienterne producerer disse lægemidler initialt klinisk signifikant tic-undertrykkelse. Langtidsopfølgning viser dog, at kun et mindretal opretholder vedvarende forbedring. I mange år var haloperidol den foretrukne behandling for Tourettes syndrom, dels fordi det var det lægemiddel, der havde vist sig at være effektivt ved Tourettes syndrom, og også fordi det blev betragtet som sikrere end pimozid.

Tourettes syndrom behandles også med andre effektive antidopaminerge midler, herunder fluphenazin og sulpirid, risperidon og tetrabenazin. Der er opnået opmuntrende resultater i åbne studier med fluphenazin, et phenothiazin-neuroleptikum. Sulytirid, en selektiv dopamin D2-receptorantagonist, der er strukturelt beslægtet med metoclopramid, er også rapporteret at være effektiv mod tics. Bivirkninger forbundet med øget prolaktinproduktion kan dog blive et betydeligt problem ved brug af lægemidlet. Tvetydige resultater er opnået ved behandling af børn og unge med Tourettes syndrom med tiaprid, som er strukturelt beslægtet med sulpirid. Tetrabenazin, som udtømmer præsynaptiske monoaminlagre, var moderat effektiv mod Tourettes syndrom i et åbent studie. Der er dog observeret betydelige bivirkninger ved dets anvendelse: Parkinsonisme i 28,5% af tilfældene og depression i 15% af tilfældene.

For nylig er en ny generation af neuroleptika blevet introduceret i praksis til behandling af psykiske sygdomme. Denne gruppe omfatter clozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin og ziprasidon. Behandling af Tourettes syndrom med clozapin har vist sig ineffektiv, men der er opnået opmuntrende resultater i adskillige åbne studier med risperidon. Risperidons affinitet for dopamin D2-receptorer er cirka 50 gange højere end clozapins. Forekomsten af ekstrapyramidale bivirkninger og tardiv dyskinesi med risperidon er lavere end med typiske neuroleptika. Der er dog ikke udført en sammenlignende undersøgelse af effektiviteten af risperidon og andre neuroleptika. Derfor er den største fordel ved risperidon på nuværende tidspunkt dens bedre tolerabilitet og større sikkerhed.

Et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie viste effekten af olanzapinisiprasidon ved Tourettes syndrom. Der er i øjeblikket ingen undersøgelser af quetiapins effekt ved Tourettes syndrom, selvom nogle læger har rapporteret succes med det. Den overordnede rolle af disse atypiske antipsykotika i behandlingen af Tourettes syndrom er dog fortsat uklar.

Virkningsmekanisme

Selvom antipsykotika har komplekse virkninger på mange typer receptorer, der tilhører forskellige neurotransmittersystemer, er deres primære virkningsmekanisme ved Tourettes syndrom sandsynligvis relateret til blokaden af dopamin D2-receptorer i hjernen. Denne evne er iboende i alle antipsykotika, der undertrykker tics. Pimozid og fluphenazin blokerer også calciumkanaler - dette kan være årsagen til de EKG-ændringer, der observeres ved behandling med disse lægemidler. Risperidon har en dobbelt så lav affinitet for dopamin D2-receptorer, men er 500 gange mere potent til at blokere serotonin 5-HT2-receptorer end haloperidol. Tetrabenazin reducerer dopaminlagre i præsynaptiske vesikler.

Bivirkninger

Bivirkninger begrænser ofte neuroleptikas terapeutiske potentiale og er årsagen til lav patientcompliance og seponering af behandlingen. Bivirkninger som træthed, intellektuel sløvhed og hukommelsestab kan være årsagen til lav præstation og dårlige skolepræstationer. Vægtøgning øger patientens utilfredshed med deres udseende (ud over de problemer, der er forårsaget af selve sygdommen). Leverdysfunktion er for nylig blevet rapporteret hos unge mænd, der tager risperidon, og som udviklede sig efter debut af overvægt. Ultralydsundersøgelse afslørede tegn på fedtlever. Ekstrapyramidale bivirkninger er tilsyneladende relateret til blokade af dopamin D2-receptorer i nucleus caudatus og substantia nigra og omfatter akatie, parkinsonisme og muskeldystoni. I studier hos voksne blev ekstrapyramidale bivirkninger observeret relativt sjældent, mens en øget risiko for dystopi blev fundet hos børn. Prolaktinsekretion er under hæmmende tonisk kontrol af det dopaminerge system og forstærkes ved at tage dopaminreceptorblokkere. Forhøjede prolaktinniveauer kan forårsage hævelse af brysterne, galaktoré, amenoré og seksuel dysfunktion. Prolaktinniveauer kan være en nyttig vejledning til pimozidbehandling: de muliggør rettidig begrænsning af lægemiddeldosis og forebyggelse af ekstrapyramidale bivirkninger. Når neuroleptika tages i mere end 1 år, udvikles tardiv dyskinesi hos 10-20% af patienterne. Risikoen er højere hos børn, ældre kvinder, afroamerikanere og patienter med affektive lidelser. Tardiv dyskinesi kan være vanskelig at genkende på baggrund af tics. Tilfælde af skolefobi hos børn efter start af neuroleptisk behandling er blevet beskrevet. Dysfori er en almindelig bivirkning af neuroleptika, men ægte depression er kun et betydeligt problem ved indtagelse af tetrabenazin. Ved indtagelse af pimozid er der observeret EKG-ændringer (forlængelse af QTc-intervallet). Dette har fået eksperter til at anbefale regelmæssig EKG-overvågning og begrænsning af den daglige dosis af lægemidlet til højst 10 mg. Derudover øges risikoen for epileptiske anfald ved indtagelse af pimozid i en dosis på over 20 mg/dag.

Kontraindikationer

Neuroleptika er kontraindiceret ved Parkinsons sygdom, CNS-depression og overfølsomhed over for lægemidler. Det anbefales ikke at bruge neuroleptika under graviditet og amning - under disse omstændigheder kan lægemidlerne kun anvendes til meget alvorlige tics, når fordelen ved deres undertrykkelse kan opveje risikoen for barnet. Pimozid og muligvis fluphenazin kan forårsage kardiovaskulær dysfunktion på grund af calciumkanalblokade. Pimozid er kontraindiceret ved medfødt langt QT-syndrom, hjertearytmier. Det kan ikke kombineres med makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin, azithromycin, dirithromycin) eller andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet.

Toksisk effekt

Overdosering af neuroleptika kan resultere i epileptiske anfald, hjertearytmier og andre livstruende tilstande. Malignt neuroleptisk syndrom er sjældent, men det er alvorligt og kan udvikle sig selv med normale terapeutiske doser af lægemidler. Blodtryksfald, sedation og alvorlige ekstrapyramidale komplikationer såsom akut dystoni og rigiditet er også mulige. Tilfælde af pludselig død hos patienter med skizofreni er blevet rapporteret ved indtagelse af pimoeid i høje doser (80 mg/dag).

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenerge receptoragonister

Clonidin og guanfacin anvendes primært som antihypertensiva. Clonidin har dog været anvendt i en årrække til behandling af tics og ADHD. Mange klinikere anser clonidin for at være førstevalget, fordi det ikke forårsager alvorlige neurologiske komplikationer såsom tidlige ekstrapyramidale syndromer eller tardiv dyskinesi. Placebokontrollerede studier har dog vist, at det er ineffektivt eller kun delvist effektivt hos nogle patienter. Clonidin har den største effekt på motoriske tics. Effekten af clonidin er ofte forsinket og bliver først tydelig 3-6 uger senere. Den største fordel ved clonidin er dog forbedringen af tilhørende adfærdsforstyrrelser såsom hyperaktivitet, øget sårbarhed, søvnforstyrrelser og aggression, som er almindelige hos patienter med Tourettes syndrom og ADHD. Mange patienter kan dog ikke tolerere clonidin på grund af dets beroligende effekt og ortostatiske hypotension. Af særlig bekymring er potentialet for udvikling af alvorlige symptomer, hvis lægemidlet pludselig seponeres (f.eks. på grund af dårlig patientcompliance) og nylige rapporter om pludselig død hos børn, der tager clonidin.

For nylig er det blevet vist, at behandling af Tourettes syndrom og ADHD med guanfacin kan være mere effektiv og forårsage færre bivirkninger end clonidin. Guanfacins evne til at reducere associerede adfærdsforstyrrelser er blevet bevist ikke kun i åbne, men også i placebokontrollerede studier.

Virkningsmekanisme

Ved lave doser har clonidin en stimulerende effekt på præsynaptiske alfa2-adrenoreceptorer, som fungerer som autoreceptorer. Ved højere doser stimulerer det også postsynaptiske receptorer. Lægemidlets virkningsmekanisme er forbundet med evnen til at hæmme frigivelsen af noradrenalin. Ud over effekten på det noradrenerge system har det sandsynligvis en indirekte effekt på aktiviteten af dopaminerge systemer, som det fremgår af undersøgelser af niveauet af homovanillinsyre - HMA.

Bivirkninger

De væsentligste bivirkninger ved clonidin er døsighed, svimmelhed, bradykardi, forstoppelse, mundtørhed og vægtøgning. Irritabilitet og dysfori udvikler sig undertiden hos børn kort efter behandlingsstart. Der er rapporteret om tilfælde af depression, der opstår eller forværres. Pludselig seponering af clonidin kan forårsage en rebound-stigning i blodtrykket, takykardi, psykomotorisk agitation, muskelsmerter, øget svedtendens, spytflåd og muligvis en manisk-lignende tilstand. Der er beskrevet tilfælde af en kraftig stigning i tics ved seponering af clonidin, som varede ved i lang tid på trods af genoptagelse af clonidin. Der er rapporteret om et par tilfælde af pludselig død hos børn under eller efter brug af clonidin. I de fleste af disse tilfælde kan andre faktorer dog have bidraget til dødsfaldet, og clonidins rolle er fortsat uklar.

Kontraindikationer

Clonidin bør undgås hos patienter med myokardie- eller klapsygdom (især med venstre ventrikels outputbegrænsning), synkope og bradykardi. Nyresygdom (på grund af øget risiko for hjerte-kar-sygdomme) er en relativ kontraindikation. Omhyggelig undersøgelse for hjerte-kar-sygdomme er nødvendig før behandling, og regelmæssig monitorering af puls, blodtryk og EKG anbefales under behandlingen.

Toksisk effekt

Alvorlige bivirkninger kan forekomme ved pludselig seponering eller overdosis af clonidin. Børn kan være særligt udsatte i disse situationer. Abstinenssyndrom opstår ofte, når forældre ikke forstår vigtigheden af nøje at følge lægens anvisninger, og barnet glemmer flere doser af lægemidlet. Overdosis kan forekomme, når clonidintabletter forveksles med tabletter af et andet lægemiddel, såsom methylphenidat, hvilket resulterer i, at barnet tager tre tabletter i stedet for én. Selv minimale doser af clonidin (f.eks. 0,1 mg) kan have en toksisk virkning hos børn. Symptomer på overdosis inkluderer bradykardi, CNS-depression, hypertension vekslende med hypotension, respirationsdepression og hypotermi.

[ 3 ], [ 4 ]

Behandling af Tourettes syndrom med andre lægemidler

Selvom tricykliske antidepressiva kun reducerer tics i en smule, er de nyttige til behandling af patienter med milde tics, der også lider af VHD, depression eller angst. Tricykliske antidepressiva anbefales også, når tics ledsages af natlig enurese eller søvnforstyrrelser. Deres anvendelse kan forårsage takykardi og EKG-ændringer (øgede QRS-, PR-, QTc-intervaller) med en potentiel risiko for kardiotoksicitet. Derfor er regelmæssig overvågning af EKG, plasmaniveauer af lægemidler og vitale tegn påkrævet. Muligheden for interaktioner mellem tricykliske antidepressiva og andre lægemidler bør også tages i betragtning. Syv tilfælde af pludselig død, muligvis forbundet med brugen af desipramin og imipramin, er blevet rapporteret. Selegilin kan også være nyttigt i kombinationen af tics og VHD.

Åbne studier har vist, at nikotin kan forstærke effekten af neuroleptika på motoriske og vokale tics ved Tourettes syndrom. Forskere bemærkede en signifikant reduktion i sværhedsgraden af tics efter 24 timers brug af et nikotinplaster. Forbedringen varede i gennemsnit 11 dage (hvis behandlingen af Tourettes syndrom ikke blev afbrudt). I andre åbne studier blev lignende resultater opnået ved brug af et nikotinplaster som monoterapi mod Tourettes syndrom. Nikotin er kendt for at påvirke mange neurotransmittersystemer. Ved at stimulere nikotinacetylcholinreceptorer øger det frigivelsen af beta-endorfin, dopamin, serotonin, noradrenalin, acetylcholin og kortikosteroider. Mekanismen, hvorved nikotin forstærker effekten af neuroleptika ved Tourettes syndrom, er dog stadig uklar. Den forstærkende effekt af nikotin kan blokeres af nikotinreceptorantagonisten mecamylamin.

Behandling af Tourettes syndrom med benzodiazepinlægemidler er mest effektiv ved brug af clonazepam. Clonazepam kan anvendes:

1. som monoterapi til at undertrykke tics, især motoriske;
2. til behandling af samtidige angstlidelser, herunder panikanfald;
3. som et middel til at forstærke virkningen af neuroleptika.

Adskillige andre lægemidler har også vist sig at have gavnlige virkninger ved Tourettes syndrom i åbne studier: naloxon, antiandrogener, calciumantagonister, lithium og carbamazepin. Baclofen og dopaminreceptoragonisten pergolid har vist sig at være moderat effektive i dobbeltblindede, placebokontrollerede studier. Botulinumtoksininjektioner er blevet brugt til at behandle et par tilfælde af alvorlig koprolali.