Systemisk inflammatorisk responssyndrom og sepsis

Inflammation er en typisk beskyttende reaktion på lokal skade. Udviklingen af synspunkter på inflammationens natur afspejler i høj grad udviklingen af grundlæggende generelle biologiske koncepter for kroppens reaktion på virkningerne af skadelige faktorer. Generalisering af nye data har gjort det muligt for os at nå et kvalitativt nyt niveau af forståelse af inflammation som en generel patologisk proces, der ligger til grund for patogenesen af mange kritiske tilstande, herunder sepsis, alvorlige forbrændinger og mekaniske traumer, destruktiv pancreatitis osv.

Hovedindholdet i moderne begreber om inflammation

Inflammation har en adaptiv natur, forårsaget af kroppens forsvarsmekanismers reaktion på lokal skade. Klassiske tegn på lokal inflammation - hyperæmi, lokal temperaturstigning, hævelse, smerte - er forbundet med:

• morfofunktionel omstrukturering af endotelceller i postkapillære venoler,
• blodkoagulation i postkapillære vener,
• adhæsion og transendotelial migration af leukocytter,
• komplementaktivering,
• kininogenese,
• udvidelse af arterioler,
• degranulering af mastceller.

En særlig plads blandt inflammationsmediatorer indtages af cytokin-netværket, som styrer processerne for implementering af immun- og inflammatorisk reaktivitet. De vigtigste producenter af cytokiner er T-celler og aktiverede makrofager, såvel som i varierende grad andre typer leukocytter, endotelocytter i postkapillære venoler, trombocytter og forskellige typer stromale celler. Cytokiner virker primært i inflammationsfokus og i de reagerende lymfoide organer og udfører i sidste ende en række beskyttende funktioner.

Mediatorer i små mængder er i stand til at aktivere makrofager og blodplader, stimulere frigivelsen af adhæsionsmolekyler fra endotelet og produktionen af væksthormon. Den udviklende akutfasereaktion styres af proinflammatoriske mediatorer interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, TNF, såvel som deres endogene antagonister såsom IL-4, IL-10, IL-13, opløselige receptorer for TNF, kaldet antiinflammatoriske mediatorer. Under normale forhold skaber opretholdelsen af en balance mellem pro- og antiinflammatoriske mediatorer forudsætningerne for sårheling, destruktion af patogene mikroorganismer og opretholdelse af homeostase. Systemiske adaptive ændringer ved akut inflammation omfatter:

• stressreaktivitet i det neuroendokrine system,
• feber,
• frigivelsen af neutrofiler til kredsløbet fra vaskulære og knoglemarvsdepoter,
• øget leukopoiese i knoglemarven,
• hyperproduktion af akutfaseproteiner i leveren,
• udvikling af generaliserede former for immunrespons.

Den normale koncentration af vigtige proinflammatoriske cytokiner i blodet overstiger normalt ikke 5-10 pg/ml. I tilfælde af alvorlig lokal inflammation eller svigt af de mekanismer, der begrænser dens forløb, kan nogle af cytokinerne - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - trænge ind i den systemiske cirkulation og udøve langdistanceeffekter ud over det primære fokus. I disse tilfælde kan deres indhold i blodet overstige normale værdier med tiere og endda hundreder af gange. Når reguleringssystemerne ikke er i stand til at opretholde homeostase, begynder de destruktive virkninger af cytokiner og andre mediatorer at dominere, hvilket fører til nedsat permeabilitet og funktion af kapillærendotelet, udvikling af DIC-syndrom, dannelse af fjerne foci for systemisk inflammation og udvikling af organdysfunktion. Sekundære humorale faktorer for systemisk inflammation omfatter stort set alle kendte endogene biologisk aktive stoffer: enzymer, hormoner, metaboliske produkter og regulatorer (mere end 200 biologisk aktive stoffer i alt).

De kombinerede virkninger af mediatorer danner det systemiske inflammatoriske responssyndrom (SIRS).

Tre hovedfaser begyndte at blive adskilt i dens udvikling.

Fase 1. Lokal produktion af cytokiner som reaktion på infektion

En særlig plads blandt inflammationsmediatorer indtages af cytokin-netværket, som styrer processerne for implementering af immun- og inflammatorisk reaktivitet. De vigtigste producenter af cytokiner er T-celler og aktiverede makrofager, såvel som i varierende grad andre typer leukocytter, endotelocytter af postkapillære venoler (PCV), trombocytter og forskellige typer stromale celler. Cytokiner virker primært i inflammationsfokus og på de reagerende lymfoide organers område og udfører i sidste ende en række beskyttende funktioner, idet de deltager i processerne for sårheling og beskyttelse af kroppens celler mod patogene mikroorganismer.

Trin 2: Frigivelse af små mængder cytokiner i den systemiske cirkulation

Små mængder mediatorer er i stand til at aktivere makrofager, blodplader, frigivelse af adhæsionsmolekyler fra endotelet og produktion af væksthormon. Den udviklende akutfasereaktion kontrolleres af proinflammatoriske mediatorer (interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, tumornekrosefaktor (TNF) osv.) og deres endogene antagonister, såsom IL-4, IL-10, IL-13, opløselige receptorer for TNF osv., som kaldes antiinflammatoriske mediatorer. Ved at opretholde en balance og kontrollerede forhold mellem pro- og antiinflammatoriske mediatorer under normale forhold skabes forudsætninger for sårheling, destruktion af patogene mikroorganismer og opretholdelse af homeostase. Systemiske adaptive ændringer under akut inflammation omfatter stressreaktivitet i det neuroendokrine system, feber, frigivelse af neutrofiler i kredsløbet fra vaskulære og knoglemarvsdepoter, øget leukopoiese i knoglemarven, hyperproduktion af akutfaseproteiner i leveren og udvikling af generaliserede former for immunrespons.

Trin 3. Generalisering af den inflammatoriske reaktion

I tilfælde af alvorlig inflammation eller systemisk svigt kan visse typer cytokiner, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformerende vækstfaktor ß, IFN-y (ved virusinfektioner), trænge ind i den systemiske cirkulation og akkumulere der i mængder, der er tilstrækkelige til at implementere deres langdistanceeffekter. I tilfælde af manglende evne til at opretholde homeostase i reguleringssystemerne begynder de destruktive virkninger af cytokiner og andre mediatorer at dominere, hvilket fører til nedsat permeabilitet og funktion af kapillærendotelet, udvikling af DIC-syndrom, dannelse af fjerne foci for systemisk inflammation og udvikling af mono- og polyorgandysfunktion. Enhver forstyrrelse i homeostasen, der kan opfattes af immunsystemet som skadelig eller potentielt skadelig, kan tilsyneladende også fungere som faktorer for systemisk skade.

På dette stadie af SVR-syndromet er det muligt at skelne mellem to perioder, set ud fra interaktionen mellem pro- og antiinflammatoriske mediatorer.

Den første, indledende periode er en periode med hyperinflammation, der er karakteriseret ved frigivelse af ekstremt høje koncentrationer af proinflammatoriske cytokiner, nitrogenoxid, som ledsages af udvikling af shock og tidlig dannelse af multipel organsvigtsyndrom (MOFS). Allerede på dette tidspunkt forekommer der dog kompensatorisk frigivelse af antiinflammatoriske cytokiner, deres udskillelseshastighed, koncentration i blod og væv stiger gradvist med et parallelt fald i indholdet af inflammationsmediatorer. Der udvikles en kompensatorisk antiinflammatorisk respons kombineret med et fald i den funktionelle aktivitet af immunkompetente celler - en periode med "immunlammelse". Hos nogle patienter registreres der straks dannelsen af en stabil antiinflammatorisk reaktion på grund af genetisk bestemmelse eller reaktivitet ændret af miljøfaktorer.

De grundlæggende forskelle mellem systemisk inflammation og "klassisk" inflammation udtrykkes i udviklingen af en systemisk reaktion på primær ændring. I dette tilfælde mister proinflammatoriske mekanismer deres beskyttende funktion med at lokalisere skadefaktorer og bliver selv den primære drivkraft i den patologiske proces.

Ophobningen af proinflammatoriske mediatorer i blodet og de kliniske forandringer, der udvikler sig med det, betragtes som SIRS. Formaliseringen af ideer om inflammationens natur i form af SIRS var til en vis grad tilfældig; begrebet sepsissyndrom blev introduceret i et forsøg på mere præcist at definere en gruppe patienter med sepsis under kliniske forsøg. Det næste skridt var afgørende - i arbejdet med at definere sepsis formulerede American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine-konsensuskonferencen i 1991, baseret på grundforskning inden for inflammation, begrebet SIRS med vægt på dets ikke-specificitet.

Patogenesen af sepsis

En figurativ definition af sepsis' patogenese blev formuleret af IV Davydovsky i 1930'erne: "En infektionssygdom er en ejendommelig afspejling af tosidig aktivitet; den har intet til fælles med hverken banal forgiftning eller med et angreb fra en "aggressor" ved hjælp af giftige stoffer."

Årsagerne til infektion skal søges i organismens fysiologi og ikke i mikrobens fysiologi."

I det 21. århundrede (2001) afspejles denne definition i PIRO-konceptet, som antyder 4 led i patogenesen af sepsis. Prædisposition, herunder forskellige genetiske faktorer (genetisk polymorfi af Toll-lignende receptorer, polymorfi i kodningen af generne IL-1, TNF, CD14 osv.), tilstedeværelsen af samtidige sygdomme, immunsuppression, aldersfaktor, infektion, patogenicitetsfaktorer, lokalisering af læsionen, kroppens reaktion på infektion - SVR-syndrom og organdysfunktion.

PIRO-konceptet

Faktor	Karakteristisk
Prædisposition	Alder, genetiske faktorer, samtidige sygdomme, immundæmpende behandling osv.
Infektion (infektion)	Lokalisering af infektionskilden
Svar	Kliniske manifestationer af den infektiøse proces (såsom kropstemperatur, hjertefrekvens, grad af leukocytose, koncentration af procalcitonin, C-reaktivt protein)
Organdysfunktion	S0FA-skalaen bruges til at vurdere graden af organdysfunktion.

Eksperimentelle undersøgelser af de patofysiologiske mekanismer for sepsisudvikling i slutningen af det 20. århundrede førte til den konklusion, at multipel organdysfunktion ved sepsis er en konsekvens af tidlig og overdreven produktion af proinflammatoriske cytokiner ("overskydende SIRS") som reaktion på infektion, men fiaskoer med anticytokinbehandling har sat spørgsmålstegn ved dette koncept.

Det "nye" patofysiologiske koncept ("kaosteori", J Marshall, 2000) antyder en række interagerende pro- og antiinflammatoriske mekanismer. "Grundlaget for den systemiske inflammatoriske respons er ikke kun og ikke så meget virkningen af pro- og antiinflammatoriske mediatorer, men oscillerende multisysteminteraktioner. Det systemiske inflammatoriske responssyndrom ved sepsis er ikke en monoton reaktion, men en symfoni af kaos", og "det afgørende for sepsis' sværhedsgrad er en ubalance i immuniteten og depression af alle endogene mekanismer for antiinfektivt forsvar".

Aktivering af systemisk inflammation ved sepsis begynder med aktivering af makrofager. Mediatoren mellem makrofagen og mikroorganismen (infektoren) er de såkaldte Toll-lignende receptorer (TLR), hvis undertyper hver interagerer med patogenicitetsfaktorerne hos en bestemt gruppe patogener (for eksempel interagerer TLR type 2 med peptidglykan, lipoteichoesyre, svampes cellevæg osv., TLR type 4 - med lipopolysaccharidet hos gramnegative bakterier).

Patogenesen af gramnegativ sepsis er den mest undersøgte. Når lipopolysaccharid (LPS) fra cellevæggen hos gramnegative bakterier kommer ind i den systemiske blodbane, binder det sig til lipopolysaccharidbindende protein (LPS-BP), som overfører LPS til makrofagernes CD14-receptorer, hvilket forstærker makrofagernes respons på LPS med 1000 gange. CD14-receptoren i et kompleks med TLR4 og MD2-proteinet gennem en række mellemled forårsager aktivering af syntesen af nuklear faktor kappa B (NFKB), hvilket forstærker transkriptionen af gener, der er ansvarlige for syntesen af proinflammatoriske cytokiner - TNF og IL-1.

Samtidig spiller "proinflammatoriske" mediatorer mellem LPS og makrofager en antiinflammatorisk rolle med en stor mængde lipopolysaccharid i blodbanen ("kaosteori"). Således binder LPS-SB overskydende LPS i blodbanen, hvilket reducerer overførslen af information til makrofager, og den opløselige receptor CD14 forbedrer overførslen af monocytbundet LPS til lipoproteiner, hvilket reducerer den inflammatoriske respons.

Modulationsvejene for systemisk inflammation ved sepsis er forskellige og praktisk talt uundersøgte, men hvert af de "proinflammatoriske" led bliver i visse situationer et "antiinflammatorisk" led i dette "kaos".

En ikke-specifik faktor for antiinfektiv beskyttelse er aktiveringen af komplementsystemet, og ud over de klassiske og alternative veje til komplementaktivering er lektinvejen i de senere år blevet identificeret, hvor mannosebindende lektin (MBL) binder til en mikrobiel celle i et kompleks med serinproteaser (MBL/MASP), hvorved C3 direkte spaltes og dermed ikke-specifikt aktiveres.

En stigning i koncentrationen af TNF og IL-1 i blodbanen bliver den udløsende faktor, der initierer en kaskade af hovedled i patogenesen af sepsis: aktivering af inducerbar NO-syntase med en stigning i syntesen af nitrogenoxid (II), aktivering af koagulationskaskaden og hæmning af fibrinolyse, skade på lungernes kollagenmatrix, øget endotelpermeabilitet osv.

En stigning i blodkoncentrationen af IL-1, TNF, aktiverer inducerbar NO-syntase, hvilket fører til en stigning i syntesen af nitrogenoxid (II). Det er ansvarligt for udviklingen af organdysfunktion ved sepsis på grund af følgende effekter: øget frigivelse af frie radikaler, øget permeabilitet og shunt, ændringer i enzymaktivitet, hæmning af mitokondriefunktion, øget apoptose, hæmning af leukocytadhæsion, adhæsion og aggregering af blodplader.

TNF og IL-1, såvel som tilstedeværelsen af kemoattraktanter i fokus, fører til migration af leukocytter til inflammationsfokus, deres syntese af adhæsionsfaktorer (integriner, selektiner), sekretion af proteaser, frie radikaler, leukotriener, endoteliner, eicosanoider. Dette fører til skade på endotelet, inflammation, hyperkoagulation, og disse effekter forstærker igen leukocytters migration, deres adhæsion og degranulering, hvilket lukker den onde cirkel.

Lymfopeni, "redifferentiering" af proinflammatoriske T-hjælpere 1 til antiinflammatoriske T-hjælpere 2 og øget apoptose er karakteristiske for lidelser i blodets lymfocytafstamning ved SIRS.

Forstyrrelser i hæmostasesystemet ved sepsis udløses også af en stigning i koncentrationen af TNF, IL-1.6 i blodet, skade på kapillærendotelet med en stigning i vævsfaktor IL-6 og vævsfaktor aktiverer den eksterne koagulationsmekanisme ved at aktivere faktor VII, TNF hæmmer naturlige antikoagulantia (protein C, antithrombin III osv.) og forstyrrer fibrinolysen [(for eksempel på grund af aktivering af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)].

I patogenesen af sepsis skelnes der således mellem 3 nøgleled i mikrocirkulationsforstyrrelser: den inflammatoriske reaktion på infektion (adhæsion af neutrofiler til kapillærendotelet, kapillær "lækage", endotelskade), aktivering af koagulationskaskaden og hæmning af fibrinolyse.

Systemisk inflammatorisk respons og organdysfunktion

Lokal inflammation, sepsis, svær sepsis og septisk shock er led i samme kæde i kroppens reaktion på inflammation forårsaget af bakteriel, viral eller svampeinfektion. Svær sepsis og septisk shock udgør en betydelig del af kroppens SIRS (Severe Reactive Respiratory Response) på infektion og udvikler sig som følge af progressionen af systemisk inflammation med dysfunktion i organer og deres systemer.

Generelt set omfatter patogenesen af organdysfunktion, set fra moderne videns synspunkt, 10 på hinanden følgende trin.

Aktivering af systemisk inflammation

SIRS dannes på baggrund af bakteriel, viral eller svampeangreb, chok af enhver art, fænomenet iskæmi-reperfusion, massiv vævsskade, translokation af bakterier fra tarmen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktivering af initierende faktorer

De systemiske aktiverende faktorer omfatter koagulationsproteiner, blodplader, mastceller, kontaktaktiveringssystemer (produktion af bradykinin) og komplementaktivering.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ændringer i mikrocirkulationssystemet

Vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet. Ved lokal inflammation er formålet med disse ændringer at lette fagocytters penetration til skadestedet. I tilfælde af SV-aktivering observeres et fald i systemisk vaskulær tonus og skade på det vaskulære endotel i en afstand fra det primære fokus.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Produktion af kemokiner og kemoattraktanter

De vigtigste virkninger af kemokiner og kemoattraktanter:

• neutrofilmarginering,
• frigivelse af proinflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1, IL-6) fra monocytter, lymfocytter og nogle andre cellepopulationer,
• aktivering af antiinflammatorisk respons (muligvis)

Marginering ("adhæsion") af neutrofiler til endotelet

Ved lokal inflammation orienterer den kemoattraktante gradient neutrofiler mod midten af læsionen, hvorimod aktiverede neutrofiler ved udviklingen af SV infiltrerer diffust perivaskulære rum i forskellige organer og væv.

Systemisk aktivering af monocytter/makrofager.

Skader på mikrocirkulationslejet

Initieringen af SV ledsages af aktivering af frie radikaloxidationsprocesser og skade på endotelet med lokal aktivering af blodplader på skadestedet.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Vævsperfusionsforstyrrelser

På grund af skader på endotelet, forekomsten af mikrotrombose og nedsat perfusion i nogle områder af mikrocirkulationen, kan blodgennemstrømningen stoppe helt.

Fokal nekrose

Fuldstændig ophør af blodgennemstrømningen i visse områder af mikrocirkulationssystemet er årsagen til lokal nekrose. Organerne i det splankniske bassin er særligt sårbare.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktivering af inflammationsudløsende faktorer

Vævsnekrose, som opstår som følge af SV, stimulerer til gengæld dens reaktivering. Processen bliver autokatalytisk og understøtter sig selv, selv under forhold med radikal sanering af det infektiøse fokus, eller standsning af blødning eller eliminering af en anden primær skadelig faktor.

Septisk shock opstår som følge af overdreven vasodilatation, øget vaskulær permeabilitet og myokardiel dysfunktion på grund af hæmning af myokardiel beta- og alfa-adrenerge receptorer (begrænsning af inotropisk og kronotropisk respons), depressiv effekt af NO på kardiomyocytter, øget koncentration af endogene katekolaminer, men nedsat effektivitet på grund af oxidation med superoxidase, nedsat tæthed af beta-adrenerge receptorer, nedsat Ca2+ transport, nedsat følsomhed af myofibriller over for Ca2+, progredierende, septisk shock fører til hypoperfusion af organer og væv, multipel sklerose og død.

Ubalance i mediatorkaskaden ved sepsis fører til endotelskader og betydelige hæmodynamiske forstyrrelser:

• øge hjertets minutvolumen,
• fald i total perifer vaskulær modstand,
• omfordeling af organblodgennemstrømning,
• nedsat myokardiel kontraktilitet.

Septisk shock skyldes overdreven vasodilatation, øget vaskulær permeabilitet og svær hypotension, som udvikler sig til organ- og vævshypoperfusion, multipel sklerose og død.

Der findes i øjeblikket ingen ensartede, generelt accepterede kriterier for organsystemdysfunktion. De mest acceptable kriterier for daglig klinisk praksis er dem fra A. Baue et al. og SOFA.

Kriterier for organdysfunktion ved sepsis (2000)

System, organ	Kliniske og laboratorieparametre
Kardiovaskulært system	Kliniske og laboratoriekriterier Systolisk blodtryk <90 mm Hg eller gennemsnitligt blodtryk <70 mm Hg i 1 time eller mere på trods af korrektion af hypovolæmi
Urinvejene	Urinproduktion <0,5 ml/kg/t i 1 time med tilstrækkelig volumenopfyldning eller kreatininniveauet stiger med dobbelt så meget som normalværdien
Åndedrætssystemet	RD/TO, <250, eller tilstedeværelse af bilaterale infiltrater på røntgenbilledet eller behov for mekanisk ventilation
Lever	En stigning i bilirubinniveauer over 20 μmol/l i 2 dage eller en stigning i transaminaseaktivitet på dobbelt eller mere end normen
Koagulationssystem	Trombocyttal <100.000 mm3 eller et fald på 50% fra den højeste værdi inden for 3 dage
Metabolisk dysfunktion	PH <7,3, baseunderskud >50 mEq/L, plasmalaktatindhold 1,5 gange højere end normalt
CNS	Mindre end 15 point på Glasgow-skalaen

SOFA-skalaen (Sepsis organfejlvurdering) gør det muligt at bestemme sværhedsgraden af organsystemforstyrrelser kvantitativt. En nulværdi på SOFA-skalaen indikerer fravær af organdysfunktion. I dag har SOFA-skalaens informationsmæssige betydning med et minimum af komponentparametre den mest komplette videnskabelige bekræftelse, hvilket gør det muligt at bruge den i de fleste indenlandske medicinske institutioner.

Risikofaktorer for udvikling af organsystemdysfunktion:

• alderdom,
• alvorlig samtidig patologi,
• kronisk alkoholisme,
• APACHE-II generelle tilstandssværhedsindeks over 15 point,
• genetisk prædisposition for hurtig generalisering af systemisk inflammation.

Det organ, der er helt i begyndelsen af kæden af patologisk skade ved sepsis, er normalt lungerne. Ved svær sepsis på baggrund af peritonitis forekommer ALI i gennemsnit i 40-60% af tilfældene, og dens mest alvorlige form - ARDS - diagnosticeres i 25-42% af tilfældene. Funktionssvigt i andre organer/systemer i 83,7% af tilfældene realiseres på baggrund af ALI. I denne henseende er det mest sårbare organ nyrerne; nyredysfunktion (RD) fungerer som en komponent i MOF hos 94,8% af patienter med svær abdominal sepsis. Hvis oliguri elimineres ret let inden for 1-3 dage, fortsætter forstyrrelsen af nyrernes nitrogenudskillende funktion i en længere periode.

Akut leverdysfunktionssyndrom er registreret hos en tredjedel af patienter med abdominal sepsis, sjældnere - i andre kliniske former for sepsis. Tegn på leversvigt udvikler sig næsten altid på baggrund af allerede eksisterende funktionssvigt i andre organer, oftest sammen med følgende kombinationer af multiorgansyndrom APL + APD eller shock + APL + APD.

Nedsat bevidsthed - encefalopatisyndrom - opstår i gennemsnit inden for den anden dag af sepsisudviklingen og er mere almindelig hos ældre og aldrende patienter med eksisterende MODS-syndrom. Sværhedsgraden af funktionelle organ- og homeostatiske lidelser, kumulative virkninger af arteriel hypotension og hypoxæmi spiller en betydelig rolle i udviklingen af encefalopati. I modsætning til ARDS overstiger varigheden af de resulterende bevidsthedsforstyrrelser ikke 5-6 dage.

I sin mest almindelige form ser udviklingsforløbet af PON således ud: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encefalopati -» Akut leverdysfunktionssyndrom.

Hovedtræk ved organdysfunktion ved abdominal sepsis, i modsætning til andre lokaliseringer af det primære fokus, er sværhedsgraden af multiorgansyndromet og involveringen af et større antal systemer i dets struktur. Risikofaktorer for septisk shock:

• alderdom,
• alvorlig samtidig patologi i det kardiovaskulære system,
• kroniske leversygdomme,
• ARASNE-I-indeks >17 point,
• bakteriæmi forårsaget af en gramnegativ mikroorganisme.

Refraktært septisk shock og progressiv MOD er de primære dødsårsager hos patienter med sepsis i sygdommens akutte periode. En stigning i antallet af organer involveret i MOD-processen øger risikoen for et fatalt udfald af sygdommen, hvor den infektiøse proces spiller en ledende rolle i udviklingen af organdysfunktion. Udviklingen af organdysfunktion, ud over den oprindeligt eksisterende, øger risikoen for død med 15-20%. Den gennemsnitlige dødelighed ved sepsis med svigt i to systemer er 30-40%.

Bakteriæmi og sepsis

Bakteriæmi er tilstedeværelsen af et bakterielt infektiøst agens i den systemiske blodbane, en af de mulige, men ikke obligatoriske manifestationer af sepsis. Ved tilstedeværelse af de ovenfor specificerede sepsiskriterier bør fraværet af bakteriæmi ikke påvirke diagnosen. Selv med den mest omhyggelige overholdelse af blodprøvetagningsteknikken og brugen af moderne teknologier til at detektere mikroorganismer, overstiger hyppigheden af bakteriæmiregistrering hos de mest alvorlige patienter som regel ikke 45%. Påvisning af mikroorganismer i blodbanen i mangel af klinisk og laboratoriebekræftelse af systemisk inflammationssyndrom hos patienten bør betragtes som forbigående bakteriæmi.

Den kliniske betydning af påvisning af bakteriæmi kan omfatte:

• bekræftelse af diagnosen og bestemmelse af ætiologien af den infektiøse proces,
• bevis for mekanismen bag sepsisudvikling (f.eks. kateterrelateret infektion)
• vurdering af sværhedsgraden af den patologiske proces (i nogle situationer, for eksempel ved påvisning af K pneumoniae, P aeruginosa)
• begrundelse for valget af antibakteriel behandlingsregime,
• vurdering af behandlingens effektivitet.

[ 44 ], [ 45 ]

Kliniske og laboratoriekriterier for systemisk inflammation

Kliniske og laboratoriemæssige tegn på SIRS er uspecifikke, dens manifestationer er karakteriseret ved forholdsvis simple diagnostiske parametre:

• hyper- eller hypotermi af kroppen,
• takypnø,
• takykardi,
• ændring i antallet af leukocytter i blodet.

Diagnosen SIRS-syndrom stilles på baggrund af registrering af mindst to af de fire kliniske og laboratorieparametre, der er anført i tabellen.

Diagnostiske kriterier for sepsis og septisk shock

Patologisk proces	Kliniske og laboratoriemæssige karakteristika
SIRS er en systemisk reaktion i kroppen på virkningerne af forskellige stærke irritanter (infektion, traume, kirurgi osv.)	Karakteriseret ved to eller flere af følgende tegn: kropstemperatur >38 C eller <36 C; puls >90/min; respirationsfrekvens >20/min eller hyperventilation (PaCO2 <32 mm Hg); blodleukocytter >12x109 / ml eller < 4x109 /ml eller umodne former >10%
Sepsis - SIRS for mikrobiel invasion	Tilstedeværelse af infektionsfokus og 2 eller flere tegn på systemisk inflammatorisk responssyndrom
Svær sepsis	Sepsis, kombineret med organdysfunktion, hypotension og vævsperfusionsforstyrrelser. Manifestationer af sidstnævnte omfatter øget laktatkoncentration, oliguri og akut bevidsthedsnedsættelse.
Septisk chok	Svær sepsis med tegn på vævs- og organhypoperfusion, arteriel hypotension, som ikke kan elimineres med infusionsbehandling
Multipel organdysfunktion/svigtsyndrom (MODS)	Dysfunktion af 2 eller flere systemer
Refraktært septisk shock	Arteriel hypotension fortsætter på trods af tilstrækkelig infusion; brug af inotropisk og vasopressorisk støtte

Trods SIRS-kriteriernes ufuldkommenhed (lav specificitet) når deres følsomhed op på 100 %. Derfor er den primære praktiske betydning af at diagnosticere SIRS-syndrom at identificere en gruppe patienter, der giver anledning til bekymring for klinikeren, hvilket kræver en genovervejelse af behandlingstaktikken og den korrekte diagnostiske søgning, der er nødvendig for rettidig og tilstrækkelig behandling.

Fra et generelt biologisk synspunkt er sepsis en af de kliniske former for SIRS, hvor en mikroorganisme fungerer som en faktor, der initierer skade. Sepsis er således en patologisk proces baseret på kroppens reaktion i form af generaliseret (systemisk) inflammation på en infektion af forskellig oprindelse (bakteriel, viral, svampeagtig).

Resultatet af den kliniske fortolkning af dette synspunkt på sepsis' patogenese var de klassifikations- og diagnostiske kriterier, der blev foreslået af konsensuskonferencen mellem American College of Chest Physicians og Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

Lav specificitet af SIRS-kriterierne har ført til udviklingen af tilgange til differentialdiagnostik af syndromets infektiøse og ikke-infektiøse oprindelse. Til dato er den bedste diagnostiske test til dette formål bestemmelse af procalcitoninindholdet i blodet ved hjælp af direkte måling eller en semi-kvantitativ hurtigtest. Koncentrationen af procalcitonin i blodet stiger ved bakteriel eller svampesepsis.

Diagnose af sepsis

I øjeblikket er det muligt at diagnosticere sekundær immundefekt og dens grad, samt dynamisk vurdere immunsystemets tilstand. Der er dog ingen endelige kriterier.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Krav til indikatorer anvendt til diagnostik

• være tilgængelig i praksis,
• objektivt afspejle tilstanden af forskellige led i immunsystemet,
• reagere dynamisk på ændringer i patientens kliniske tilstand under behandlingen.

Anbefalede laboratorietests til påvisning af immundefekt hos kritisk syge patienter:

• bestemmelse af det absolutte antal lymfocytter, HLA-DR-monocytter og apoptotiske lymfocytter,
• indholdet af immunoglobuliner M, C, A i blodet,
• neutrofilers fagocytiske aktivitet.

Kriterier for diagnosen immundefekt

• absolut lymfocyttal i perifert blod mindre end 1,4x109 ^/ l,
• antallet af HLA-DR-positive monocytter er mindre end 20%, apoptotiske lymfocytter - mere end 10%,
• et fald i blodindholdet på mere end 1,5 gange fra normen (0,7-2,1 g/l) og under normen (9-15 g/l), det fagocytiske indeks for neutrofiler i de tidlige stadier af fagocytose (PI 5 min - under 10%).

Beregning af det absolutte antal lymfocytter i en komplet blodtælling er tilgængelig i alle klinikker og er meget informativ. Et fald i lymfocytter til under 1,0x10 ⁹ /l indikerer immundefekt. Bestemmelse af HLA-DR-positive monocytter og apoptotiske lymfocytter (CD 95) er også informativ, men metoden er mindre tilgængelig, da den udføres ved hjælp af flowcytofluorometri. Bestemmelse af indholdet af immunoglobuliner i blodet (ved hjælp af testsystemer) og den fagocytiske aktivitet af neutrofiler (latextest, mikroskopi) betragtes som ret simpel. Således kan sekundær immundefekt i sammensætningen af PON diagnosticeres baseret på tre kriterier ud af fem tilgængelige. Et signifikant fald i lymfocytter (mindre end 1,0x10 ⁹ /l) og immunoglobuliner (IgM 1,5 gange under normal og IgG under normal) indikerer sandsynligvis sekundær immundefekt.

Bestemmelse af cytokinkoncentration i blodserum anvendes ikke i vid udstrækning i klinisk praksis, da ingen af de kendte mediatorer kan betragtes som universelle. Talrige undersøgelser viser, at frigivelsen af proinflammatoriske mediatorer er differentieret. Indholdet af TNF-a, IL-1, 6, 8 i blodet hos raske donorer ligger i gennemsnit fra 0 til 100 pg/ml. En koncentration på 3000-4000 pg/ml betragtes som dødelig. Indholdet af TNF-a er forbundet med tidlige hændelser (shock), IL-8 - med senere kliniske manifestationer (DIC, alvorlig hypoxi, død). Høj koncentration af IL-6 er karakteristisk for den fulminante udvikling af septisk shock og korrelerer med dødelighed. Patienter med septisk shock betragtes ikke som en homogen gruppe baseret på cytokinindhold. Der er rapporter om en sammenhæng mellem vedvarende høje koncentrationer af TNF, IL-1, interferon-a og dødelighed. Der er muligvis ingen korrelation mellem højt cytokinindhold og shock. Ved gramnegative og svampeinfektioner stiger indholdet af granulocytkolonistimulerende faktor i blodet. Høje koncentrationer findes hos patienter med neutropeni, og de korrelerer med graden af temperaturstigning.

Indholdet af akutfaseproteiner (procalcitonin og C-reaktivt protein) er forbundet med graden af inflammatorisk respons og tjener til overvågning under behandlingen. Koncentrationen af C-reaktivt protein (mere end 50 mg/l) med en sensitivitet på 98,5% og en specificitet på 45% indikerer udvikling af sepsis. Et indhold af procalcitonin på 1,5 ng/ml og derover muliggør identifikation af sepsis, med en sensitivitet på 100% og en specificitet på 72%. Hos patienter med malign neoplasme i spiserøret observeres en stigning i koncentrationen af C-reaktivt protein (10-20 gange, før operationen - <10 mg/l) og procalcitonin (median 2,7 ng/ml, før operationen - <0,5 ng/ml) 1-3 dage efter øsofagektomi. Sepsis blev ikke diagnosticeret hos nogen patienter, og en stigning i indholdet af C-reaktivt protein og procalcitonin betragtes som en reaktion fra kroppen på kirurgisk traume. Trods sit store diagnostiske potentiale anvendes procalcitonin ikke som markør for sepsis hos patienter med SIRS. Denne test bruges til at udelukke diagnosen sepsis og overvåge behandlingens effektivitet.

En ny diagnostisk markør for inflammation kan være triggerreceptoren udtrykt på myeloidceller (TREM-1). Indholdet af opløseligt TREM-1 i BAL-væske hos patienter med bakteriel eller svampepneumoni i mekanisk ventilation overstiger 5 pg/ml (sensitivitet - 98%, specificitet - 90%), og koncentrationerne af procalcitonin og C-reaktivt protein hos patienter med og uden pneumoni er ikke forskellige.

Immunterapi mod sepsis

Kritisk tilstand, alvorlig infektion og postoperativ pulmonal infarkt er uløseligt forbundet. Data om patofysiologiske mekanismer gør det muligt at tale om, hvorvidt det er tilrådeligt at inkludere lægemidler, der modulerer og korrigerer den systemiske inflammatoriske respons, i den komplekse behandling.

Posttraumatiske immunsygdomme omfatter hyperaktivering af inflammatoriske processer og dyb depression af cellemedierede immunfunktioner. Immunmodulation genopretter det undertrykte immunrespons uden at øge hyperinflammationen. Strategien bag immunmodulation er at forhindre udviklingen af PON ved at blokere eller svække manifestationerne af SIRS. Immunmodulation bør udføres så hurtigt som muligt efter skaden. Målet er at beskytte lymfocytter, makrofager, granulocytter og endotelceller mod hyperaktivering og funktionel udmattelse. Immunologiske lidelser ved traumer og sepsis kan ikke forårsages af en ændring i koncentrationen af et enkelt cytokin. Cytokinernes virkning kan være synergistisk eller antagonistisk, og virkningerne krydser hinanden gentagne gange.

Immunterapi løser to problemer:

1. Fjernelse af infektiøse agenser og deres giftige produkter. Dette reducerer det infektiøse agens' rolle i at opretholde den systemiske inflammatoriske respons.
2. Reduktion af manifestationen af den systemiske inflammatoriske respons forårsaget af traumer og alvorlig infektion for at forhindre hæmodynamisk og organdysfunktion samt udvikling af multipel sklerose.

Hovedkriterier for immunmodulerende behandling (ifølge BaM E, 1996)

• forebyggelse af overdreven stimulering af makrofager ved at neutralisere cirkulerende exo- og endotoksiner med høje doser af polyvalente immunoglobuliner og opløselige komplementreceptorer,
• global kortvarig (<72 timer) undertrykkelse af makrofagers og neutrofilers inflammatoriske aktivitet - granulocytkolonistimulerende faktor, pentoxifyllin, IL-13,
• genoprettelse af cellemedieret immunitet for at forhindre posttraumatisk funktionel lammelse - indomethacin, interferon-y.

Anvendelsesområder for immunkorrektion:

• humoral, cellulær, ikke-specifik immunitet
• cytokin-netværk,
• koagulationssystem.

Ved humoral immunitet anses prioriteten for at være at øge indholdet af immunoglobuliner af klasse M og C (i processerne med opsonisering og dræbning af infektiøse agenser, aktivering af fagocytose og neutralisering af komplement) samt stimulering af B-lymfocytter.

For cellulær immunitet er det nødvendigt at genoprette det normale forhold mellem T-hjælpere og T-suppressorer (karakteriseret ved overvægt af suppressorer) og aktivere NK-celler.

Uspecifik immunitet er den første barriere, der står i vejen for infektion. Dens opgaver er at genoprette neutrofilers og makrofagers fagocytiske aktivitet, reducere makrofagers hyperproduktion af proinflammatoriske cytokiner (TNF og IL-1) og neutralisere aktiverede membranødelæggende komponenter af komplement (C5-9).

Funktioner, der er karakteristiske for cytokiner

• en mindre rolle i normal homeostase,
• produceret som reaktion på eksogene stimuli,
• syntetiseres af mange typer celler (lymfocytter, neutrofiler, makrofager, endotelceller osv.)
• skade kroppens immunregulerende og metaboliske funktioner,
• Undertrykkelse af overskydende cytokinfrigivelse er nødvendig, men intet mere.

Hyperproduktion af proinflammatoriske cytokiner som TNF og IL-1 fører til øget vaskulær permeabilitet, hyperaktivering af lymfocytter og dannelse af hyperkatabolisme. IL-8 fremmer migrationen af granulocytter fra det vaskulære leje til det interstitielle rum. Øgede koncentrationer af antiinflammatoriske cytokiner (IL-4, 10, opløselig TNF-receptor, IL-1-receptorantagonist) fører til udvikling af anergi over for infektion eller såkaldt immunlammelse. Det er meget vanskeligt at genoprette den optimale balance mellem pro- og antiinflammatoriske cytokiner, samt at forhindre vedvarende høje koncentrationer af TNF og IL-6 i området for cytokin-netværkskorrektion.

I koagulationssystemet er det nødvendigt at opnå undertrykkelse af trombedannelse og aktivere fibrinolyse. Parallelt reduceres apoptoseprocesser i endotelceller.

Afhængigt af virkningsmekanismen kan behandlingen være immunudskiftning (erstatning af immundefekt) eller immunkorrigerende (modulering af immunforbindelser - stimulering eller undertrykkelse).

Patientens kritiske tilstand fører til udvikling af en akut form for immundefekt (udtalte ændringer i immunsystemet afløser hurtigt hinanden). De undersøgte tilfælde, der er fundet i den indenlandske litteratur, klassificeres som kroniske immundefekter (ændringer i immunsystemet er ikke så signifikante og påvirker ikke patientens generelle tilstand, som ikke kan kaldes kritisk). Imidlertid anses ikke alle immunkorrigerende lægemidler, der anvendes i dette tilfælde, for effektive, og undersøgelserne anses ikke for korrekt udført.

Kriterier for lægemidler anvendt til immunkorrektion

• dokumenteret effektivitet,
• sikkerhed,
• målrettet handling (tilstedeværelsen af et mål),
• handlingens hastighed,
• dosisafhængig effekt,
• klare kontrolparametre.

Ordination af et lægemiddel til en patient i en alvorlig tilstand, der modtager stærke lægemidler, bør have begrundede indikationer og bevis for dets effektivitet. Hovedkravet er fravær af bivirkninger. Et immunkorrigerende lægemiddel kan ikke virke på alle led i immunsystemet på én gang. Dets effektivitet opnås på grund af den målrettede virkning på et specifikt mål i patogenesen. Virkningshastighed og dosisafhængighed af effekten er universelle krav til lægemidler, der anvendes på intensiv afdeling. Effekten af behandlingen er nødvendig inden for et par dage og ikke 2-3 uger efter dens afslutning. En indikator for terapiens effektivitet, ud over den generelle kliniske vurdering af tilstandens sværhedsgrad (APACHE, SOFA-skalaer osv.), betragtes som ændringer i det patogenetiske led, som er den primære effekt af immunkorrektion. Disse ændringer diagnosticeres ved hjælp af tilgængelige laboratorieforskningsmetoder.

Mulige retninger for korrektion af de vigtigste patofysiologiske aspekter af systemisk inflammation under kritiske tilstande og sepsis er præsenteret i tabellen.

Mulige retninger for korrektion af de vigtigste patofysiologiske aspekter af systemisk inflammation under kritiske tilstande og sepsis

Mål	Agent	Virkningsmekanisme
Endotoksin	Monoklonale antistoffer mod endotoksin	Opsonisering
LPS-LPS-bindende proteinkompleks	Antistoffer mod LPS	Reduktion af LPS-induceret makrofagaktivering
TNF	Monoklonale antistoffer mod TNF, opløselig receptor til TNF	TNF-binding og inaktivering
IL-1	IL-1-receptorantagonist	Konkurrence med IL-1-receptoren
Cytokiner	Glukokortikoider, pentoxifyllin	Blokering af cytokinsyntese
Blodpladeaktiverende faktor	Trombocytaktiverende faktor-antagonist, fosfolipase A2-hæmmer, trombocytaktiverende faktor acetylhydrolase	Konkurrence med receptoren til PAF, reduktion af indholdet af PAF og leukotriener
Tromboxan	Ketoconazol	Hæmning af tromboxansyntese
Nr.	NO-syntesehæmmer	Hæmning af NO-syntese
Frie radikaler	Acetylcystein, natriumselenit, vitamin C og E, katalase, superoxiddismutase	Inaktivering og reduktion af frie radikalemissioner
Arachidonsyremetabolitter	Indomethacin, ibuprofen leukotrienreceptorantagonist	Hæmning af cyclo- og lipoxygenase-veje, blokade af prostaglandinreceptorer
Koagulationssystem	Antitrombin III, aktiveret protein C	Antikoagulation, reduktion af blodpladeaktivering, reduktion af proinflammatoriske cytokiner, effekt på neutrofiler
Cytokin-netværkets humorale immunitet	Interferon-y, granulocytkolonistimulerende faktor, immunoglobulin	Genoprettelse af antistofmangel, genoprettelse af neutrofilaktivitet, reduktion af koncentrationen af proinflammatoriske cytokiner

I øjeblikket udføres kliniske forsøg med brugen af immunterapi ved alvorlige infektioner og kritiske tilstande. Effektiviteten af beriget immunglobulin (pentaglobin) og aktiveret protein C [drotrecogin-alpha aktiveret (zigris)] anses for at være bevist. Deres virkning er forbundet med erstatning af immundefekt i den humorale immunitet (pentaglobin) og koagulationssystemet [drotrecogin-alpha aktiveret (zigris)] - en direkte immunterapeutisk effekt. Disse lægemidler har også en immunmodulerende effekt på cytokin-netværket, uspecifik og cellulær immunitet. Kliniske undersøgelser har bevist effektiviteten af beriget immunglobulin (5 ml/kg, 28 ml/t, 3 dage i træk) ved neutropeni, immunologisk anergi, neonatal sepsis, i forebyggelsen af polyneuropati ved kritiske tilstande. Aktiveret protein C [24 mcg/(kg/t), som kontinuerlig infusion, i 96 timer] er effektivt ved alvorlig sepsis.

Interferon-y genopretter ekspressionen af HLA-DR i makrofager og TNF-produktion. Brugen af antistoffer mod aktiveret komplement (C5a) reducerer forekomsten af bakteriæmi, forhindrer apoptose og øger overlevelsen. Brugen af antistoffer mod den faktor, der hæmmer makrofagmigration, beskytter rotter mod peritonitis. Nitrogenoxid er en endogen vasodilatator syntetiseret af KGO-syntetase fra L-arginin. Dens hyperproduktion forårsager hypotension og myokardiel depression ved septisk shock, og brugen af inhibitorer (KT-methyl-L-arginin) genopretter blodtrykket. Under aktivering og degranulering af neutrofiler dannes et stort antal frie radikaler, hvilket forårsager vævsskade ved systemisk inflammation. Mulighederne for endogene antioxidanter (katalase og superoxiddismutase) til at neutralisere frie radikaler ved sepsis undersøges.

Tabellen opsummerer resultaterne af multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede studier af effektiviteten af immunkorrigerende behandling mod sepsis og MOF.

Resultater af multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede studier af effektiviteten af immunkorrigerende terapi til sepsis og MOF

Forberedelse	Forskningsresultat	Forfatter, dato
Granulocytkolonistimulerende faktor (filgrastim)	Reducerer ikke dødeligheden inden for 28 dage	Rott RK, 2003
Antistoffer mod endotoksin (E5)	Reducerer ikke dødeligheden hos patienter uden shock	Bone RC, 1995
Antistoffer mod total endotoksin fra enterobakterier	Reducer ikke dødeligheden	Albertson TE, 2003
Pentoxifyllin	Reduktion i dødelighed - 100 nyfødte	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoider	Brug "små doser" Stabilisering af hæmodynamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1-receptorantagonist	Reducerer ikke dødeligheden	Opal SM 1997
Antistoffer mod TNF	Reducerer ikke dødeligheden inden for 28 dage	Abraham E. 1997, 1998
PAF-receptorantagonist	Reducerer ikke dødeligheden	Dhamaut JF 1998
COX-hæmmere	Reducer ikke dødeligheden	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Reducerer ikke dødeligheden	Warren BL 2001
Ketoconazol	Reducerer ikke dødeligheden	ARDS-netværket, 2000
Immunglobuliner (G+M)	Reducer dødeligheden betydeligt	Alejandria MM 2002
Aktiveret protein C	Reducerer dødelighed	Bernard GR, 2004
Interferon-y-antistoffer mod C5a-antistoffer mod FUM-hæmmere N0-antioxidanter	Effektiv i dyremodeller	Hotchkiss RS 2003

Ved at studere patogenesen af kritiske tilstande og forstå immunsystemets rolle i disse processer, vil der blive udviklet kriterier til diagnosticering af immundefekt i forbindelse med PON, og effektive lægemidler til korrektion heraf vil blive foreslået.