Standarder for behandling af iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde

I 1995 blev resultaterne af en undersøgelse af vævsplasminogenaktivator, offentliggjort ved National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS), offentliggjort. Dette var en historisk milepæl i behandlingen af slagtilfælde, da det var det første utvivlsomme bevis på, at hjerneskade i slagtilfælde kan begrænses til terapeutisk intervention. Takket være dette blev slagtilfælde i ordets sande betydning en akut neurologisk tilstand. På nuværende tidspunkt er vævsaktivatoren af plasminogen med efterfølgende langvarig anvendelse af et antitrombotisk middel den eneste slagtiltagelsesmetode, hvis effektivitet er bevist. Imidlertid gennemgår en række lægemidler med den påståede neuroprotective effekt i øjeblikket kliniske forsøg med fase II-III. Det er muligt, at en kombination af reperfusion med cytoprotektion snart vil blive brugt til behandling af slagtilfælde, som i tilfælde af hjerteiskæmi.

Tidligere blev det generelt antaget, at iskæmisk hjerneskade udvikler sig hurtigt, da den neurologiske defekt når sin maksimale rækkevidde kort efter de første symptomer påbegyndt. Det blev antaget, at selv om hjernevæv i risikosektoren kunne reddes, ville dette ikke påvirke det endelige resultat, da den funktionelle mangel ikke ville have ændret sig. Derudover var der ingen oplysninger om den tid, der var nødvendig for forekomsten af uoprettelig skade på hjernen, da der ikke var nogen mulighed for at blande sig i processen. Analyse af kliniske data antyder, at hjerneskade opstår hurtigt og når maksimal sværhedsgrad ved symptomens begyndelse.

Denne konklusion blev i et vist omfang forstærket af de data, der blev opnået ved undersøgelsen af cerebral perfusion i tilfælde af hjertestop. I dette tilfælde er det nemt at evaluere tidsrammen for cerebral iskæmi. Ved ophør af hjerteaktivitet falder cerebral perfusion hurtigt til nul, og reperfusion af hjernen svarer tydeligt til genoprettelse af arterielt tryk. Hjernen kan tolerere ophør af blodtilførsel ikke mere end 10 minutter, hvorefter irreversibel skade opstår på de mest følsomme områder af hjernen. Mindre følsomme områder i hjernen er i stand til at overleve med global iskæmi i kun få minutter. Således sker massiv skade på cerebral cortex, hvis patienten genoplives mere end 15 minutter efter hjertestop. Andre organer er ikke meget mere resistente over for iskæmi end hjernen. Nyrerne, leveren, hjertet er normalt signifikant beskadiget af hjertestop af en sådan varighed, hvilket er tilstrækkeligt til udvikling af massiv hjerneskade. Den øjeblikkelige udvikling af slagtilfælde symptomer førte til troen på, at hjerneskade hurtigt bliver irreversibel. Dette indtil for nylig førte til den konklusion, at behandling af slagtilfælde i den akutte fase næppe vil have nogen virkning.

Iskæmisk penumbra

Heldigvis stopper okklusion af arterien, der er ansvarlig for udviklingen af iskæmisk slagtilfælde, ikke blodtilførslen af alle involverede hjerneområder, da kun fald på perfusion falder til det niveau, der observeres, når der opstår hjertestop. I denne centrale zone af iskæmi udvikler det uoprettelige tab sandsynligvis inden for et par minutter og er i det mindste for øjeblikket ikke acceptabelt til behandling. Ikke desto mindre udsættes det meste af det involverede hjernevæv for et mellemliggende niveau af iskæmi, da jo større afstanden fra den centrale zone er, desto højere perfusion - op til det område med normal perfusion, der tilvejebringes af det andet fartøj. Der er en vis tærskel for perfusion, over hvilken hjernevævet kan overleve på ubestemt tid; Det er kun muligt midlertidigt at slukke for funktionen, men infarkt udvikler aldrig. Grænsen for infarktzonen med okklusion af cerebral arterien bestemmes af tærskelniveauet for perfusion - det adskiller det væv, som vil overleve fra det, som efterfølgende vil gennemgå nekrose.

Forringet perfusion forårsager et øjeblikkeligt tab af funktion, hvilket forklarer det hurtige udseende af symptomer, der hurtigt når maksimal udvikling. Selvom symptomerne manifesterer sig hurtigt, tager udviklingen af et fuldt hjerteanfald noget tid. På eksperimentelle modeller af cerebral iskæmi viste det sig, at mild iskæmi bør opretholdes i 3-6 timer for at få et hjerteanfald. Hvis infarkt ikke dannes efter 6 timer med let reduktion af cerebral perfusion, vil det i fremtiden ikke udvikle sig. Området med mellemliggende reduktion af perfusion, hvor et hjerteanfald kan udvikle sig i flere timer, kaldes iskæmisk "penumbra" (penumbra). Dette er hovedmålet for beredskabsbehandling. Virkningen af en iskæmisk penumbra som en hjernezone, der kan reddes efter udviklingen af slagtilfælde symptomer er vanskelig at bevise hos patienter, men dets eksistens følger af resultaterne opnået i eksperimentelle modeller af iskæmi. Indtil for nylig var der ingen metoder, der ville tillade at studere cerebral perfusion eller funktionel status for hjernen hos en person under en iskæmisk episode. På nuværende tidspunkt undersøges mulighederne for nye magnetiske resonansteknikker - diffusionsvægtet og perfusion MR - i differentieringen af reversible og irreversible iskæmiske læsioner i hjernen.

Stroppegruppen og begrebet "brainstorm"

I betragtning af de organisatoriske vanskeligheder, der er forbundet med levering af patienter til hospitalet og mobilisering af læger til at udføre akutte diagnostiske og behandlingsaktiviteter, bør der etableres særlige grupper med behandling af slagtilfælde i medicinske institutioner. Udtrykket "brainstorm" foreslås som et alternativ til udtrykket "slagtilfælde" for at understrege, at cerebral iskæmi i øjeblikket er så helbredt som et hjerteanfald.

Da beredskabsbehandling bliver en standard for pleje, bør der etableres et system med rettidig undersøgelse af patienter med tegn på cerebral iskæmi på hospitaler på samme måde som det er gjort for hjerte-iskæmi. Som med akut hjerte-iskæmi bør patienter med akut cerebral iskæmi kun indlægges på de hospitaler, hvor det er muligt hurtigt at undersøge og påbegynde behandlingen.

Den eneste nuværende mulighed for specifik nødbehandling for iskæmisk slagtilfælde er tAP, som bør indgives inden for de første 3 timer efter symptomens begyndelse. Før indførelsen af en tPA skal en CT-scanning af hovedet udføres for at udelukke cerebral blødning. Minimumskravene til de ressourcer, der er nødvendige for at behandle slagtilfælde, omfatter således muligheden for hurtig neurologisk undersøgelse, tilgængeligheden af computertomografi og vandhaner.

Terapeutiske strategier til behandling af slagtilfælde

Principperne for akutterapi for slagtilfælde er de samme som ved behandling af hjerteiskæmi. I hjerteekskemi anvendes flere strategier til at minimere skade på hjertemusklen, hvoraf den første er reperfusion er af afgørende betydning. Blodstrømmen skal genoprettes hurtigst muligt for at forhindre yderligere skade. Til dette formål er i den akutte fase normalt lavet thrombolyse for at genoprette perfusion, som derefter suppleres ofte strukturel reduktion arterie enten ved ballonangioplasti eller koronar bypass bruger. Cytoprotective terapi bruges også til at øge stabiliteten af hjertemusklen til iskæmi, som gør det muligt at overleve længere ved lavt niveau af perfusion. Så reducerer farmakologisk indgreb byrden på hjertet, hvilket gør det muligt for iskæmisk væv at overleve en periode med lav perfusion. Derudover er patienter med hjerte-iskæmi ordineret medicin for at forhindre efterfølgende iskæmiske episoder. Til dette formål anvendes antikoagulantia og antiaggreganter til at forhindre dannelse af thrombus.

Reperfusion og trombolytisk behandling

I betragtning af manglende evne til hurtigt og pålideligt at måle perfusion hos patienter med symptomer på cerebral iskæmi, er der ikke meget kendt om det spontane forløb af iskæmi. Eksisterende data viser, at der i tilfælde af cerebral iskæmi ofte forekommer spontan reperfusion. Ikke desto mindre synes en sådan reperfusion at være opstået, efter at muligheden for at begrænse mængden af beskadiget væv allerede er gået tabt.

Den første oplevelse af trombolytisk terapi i hjerteiskæmi blev opnået ved intraarteriel indgivelse af trombusopløsende enzymer eller deres aktivatorer, for eksempel urokinase, streptokinase eller tAP. Efter at den praktiske værdi af intraarteriel terapi blev påvist, undersøgtes muligheden for intravenøs lysis af thrombus under kontrol af koronarangiografi.

Indledende undersøgelser af trombolyse i slagtilfælde blev også udført med intra-arteriel injektion af trombolytika. Resultaterne kunne ofte kaldes dramatiske: Efter dissolving af thrombus og hurtig eliminering af okklusion af en stor beholder bemærkede mange patienter en signifikant genopretning af neurologiske funktioner. Ikke desto mindre har undersøgelser vist, at den vigtigste komplikation ved trombolytisk terapi er blødning, hvilket var særlig hyppigt, da thromben blev forsøgt at lysere mange timer efter udviklingen af iskæmi.

En undersøgelse af tAP udført af National Institute of Health (USA) viste effektiviteten af intravenøs trombolyse i slagtilfælde. Forbedring i resultatet af slagtilfælde efter 3 måneder blev noteret i henhold til 4 scoring skalaer. Undersøgelsen af tAP var velplanlagt og bekræftede behovet for at minimere tiden mellem udvikling af symptomer og indledning af behandling. Et af formålene med undersøgelsen var valideringen af den kliniske protokol, som kan anvendes i en hvilken som helst hospital, hvor hurtig neurologisk undersøgelse og CT Da formålet med at udføre undersøgelsen var at vurdere effektiviteten af t-PA i rutinemæssige kliniske tilstande, angiografi blev ikke udført. I denne henseende var antagelsen om tilstedeværelsen af okklusion af fartøjet og evaluering af effektiviteten af behandlingen kun baseret på kliniske data. Forskningsopgaverne indeholdt ikke et forsøg på at finde ud af, om stoffet faktisk forårsager reperfusion.

Den vigtigste komplikation ved trombolytisk behandling er hjerneblødning. Incidensen af intracerebral blødning i tAP-undersøgelsen var 6,4%. Denne indikator var meget lavere end i den europæiske undersøgelse af streptokinase (21%), hvilket ikke bekræftede den terapeutiske effekt af trombolyse. Skønt administrationen af tAP forårsagede flere tilfælde af intracerebrale blødninger med et dødeligt udfald, var der ingen signifikant forskel i dødelighedsniveauet i 3 måneder mellem behandlingsgruppen og kontrolgruppen.

Protokol til behandling af vævsplasminogenaktivator (tAP)

Inklusionskriterier

• Mistanke om akut iskæmisk slagtilfælde
• Muligheden for at indføre tAP inden for 3 timer efter udseendet af de første symptomer
• Fraværet af friske ændringer i CT (med undtagelse af de let udtrykte tidlige tegn på iskæmi)

Udelukkelseskriterier

• Intracerebral blødning eller mistanke om spontan subarachnoid blødning
• Hurtig forbedring, der tyder på TIA
• Mindste alvorligheden af symptomer (vurdering af National Institute of Health Stroke Scale, USA - mindre end 5 point)
• Stroke eller alvorlig hovedskade i de sidste 3 måneder
• Tilstedeværelsen i anamnese af en intracerebral blødning, som kan øge risikoen for efterfølgende blødning i denne patient
• Alvorlig kirurgisk indgreb i de foregående 14 dage
• Blødning fra mave-tarmkanalen eller urogenitalt område i de sidste 3 uger
• Ukompenseret arterie punktering i de foregående 7 dage
• Lumbal punktering i de foregående 7 dage
• Systolisk tryk> 185 mm Hg. Art. Eller diastolisk tryk> 110 mm Hg. Art. Eller behovet for aktiv antihypertensive behandling (for eksempel ved hjælp af nitroprussid)
• Brug af warfarin eller heparin i de foregående 48 timer (anvendelse af aspirin eller ticlopidin er tilladt)
• Coagulopati (med forøget partiel tromboplastin og protrombintid eller et fald i antallet af blodplader - under 100.000 i 1 μl)
• Mulighed for graviditet (frugtbare kvinder skal have en negativ graviditetstest)
• Mistanke om perikarditis
• Tegn på alvorlig leversygdom eller terminal stadium af nyresygdom
• Epileptisk anfald i starten af slagtilfælde
• Kom på tidspunktet for modtagelsen
• Symptomatisk hypoglykæmi

Anbefalinger til klinisk brug af haner er i overensstemmelse med studieprotokollen. Dosis af lægemidlet bør være 0,9 mg / kg og ikke overstige 90 mg. Særligt vigtigt er kravet om, at patienten ikke skal undergå mere end 3 timer fra tidspunktet for de første symptomer (den tid der skal defineres klart), inden lægemidlet indgives. Patienter med svage eller hurtigt regressive symptomer er ikke indiceret. Kontraindikationer til brugen af vandhaner er tegn på intracerebral blødning ifølge CT. Det kliniske forsøg indbefattede ikke patienter, hvis systoliske tryk oversteg 185 mm Hg. Art. Eller det diastoliske tryk oversteg 110 mm Hg. Art. I nogle tilfælde blev der anvendt lette antihypertensiva - så blodtrykket opfyldte inklusionskriterierne. Skønt dette protokolskrav skal følges, skal man sørge for at undgå for højt blodtrykssænkning.

Der bør udvises forsigtighed ved at ordinere kraner og hos patienter med hypotensive følsomme fænomener på tidligt tidspunkt. Selv om sådanne patienter ikke er udelukket fra tPA undersøgelsen, viste resultaterne, at frekvensen gipodensivnyh ændringer hos patienter med symptomatisk intrakranial blødning havde nået 9% (fire af disse patienter blev indført tPA, 2 - placebo), hvorimod dette indeks i den samlede gruppe var 4%. Siden begyndelsen af udseende gipodensivnyh ændringer på CT-scanning kan indikere en fejl i timingen af symptomdebut, og antallet af patienter er lille, denne gruppe af patienter, sandsynligvis bedre undlade at udpege tPA.

På baggrund af resultaterne af TAP-testen er nogle eksperter indvendige mod brugen af dette lægemiddel og argumenterer for deres mening om den relativt store risiko for komplikationer. Men selv når disse begrænsninger tages i betragtning, skal det bemærkes, at brugen af lægemidlet generelt resulterede i en statistisk signifikant forbedring af resultatet af slagtilfælde. Det forekommer sandsynligt, at som brugen af brugen af stoffet akkumulerer, vil brugen heraf udvides. På nuværende tidspunkt er der forsøgt at optimere protokollen for at minimere hæmagagiske komplikationer og for at bestemme, om kombinationen af haner med andre lægemidler er effektiv, primært med neuroprotektive midler.

Tissue Plasminogen Activator og Reperfusion

Under testen blev tilstanden af cerebrale fartøjer ikke undersøgt. Prøven blev opdelt i to dele. Den første blev gennemført ved at undersøge patienten 24 timer efter indførelsen af tAP - på det tidspunkt, hvor effekten af behandlingen endnu ikke kunne påvises ved anvendelse af kliniske skalaer. Den terapeutiske virkning blev tydeligere i anden fase af undersøgelsen - 3 måneder efter administrationen af lægemidlet. Nogle undersøgelser ved anvendelse af intraarterial administration af haner indeholdt identifikation af okkluderede arterier, hvilket gjorde det muligt at korrelere patronen af arterien med kliniske manifestationer. Da i nogle tilfælde er genoprettelse af blodgennemstrømningen ledsaget af en dramatisk regression af symptomerne, kan det antages, at virkningen af tPA kan ikke blot forbundet med en direkte virkning på den okkluderede arterie, men dens indflydelse på primære soeskende som undergår sekundær okklusion på grund af lav blodgennemstrømning. På den anden side er der ingen tvivl om, at t-PA fremmer reperfusion af det ramte område i hjernen, da forsinkelsen med det formål at stoffet er forbundet med udviklingen af blødning, tegn på reperfusion.

Andre strategier, der fremmer reperfusion

På modellen af reversibel okklusion af den midterste cerebrale arterie hos rotter blev det vist, at blokering af adhæsionen af leukocytter reducerer størrelsen af det iskæmiske fokus. Efter iskæmi øger endotelceller i det berørte område af hjernen ekspressionen af molekylet af adhæsion af leukocytter ICAM-1. Da størrelsen af iskæmiske område reduceres af den eksperimentelle model med monoklonale antistoffer mod ICAM-1, der blev indført under reperfusion, kan vi antage, at i iskæmi, endotel reaktion forsinker opsving på reperfusion. Genoprettelsen af perfusion kan således være mere fuldstændig ved inhibering af leukocytadhæsion.

En anden faktor, der er i stand til at reducere cerebral blodgennemstrømning under reperfusion, er trombose af små sikkerhedsskibe. Det er muligt, at opløsningen af disse thrombier er en vigtig bestanddel af virkningen af tAP. Antitrombotiske midler, for eksempel aspirin eller heparin, kan også være nyttige i disse tilfælde.

For at forbedre perfusion efter iskæmi kan andre strategier implementeres, hvis effektivitet er blevet undersøgt både i forsøgsdyr og hos patienter. Af disse blev arteriel hypertension og hæmilution undersøgt mest intensivt. Mulighederne for induktion af arteriel hypertension studeres godt i eksemplet af et craniocerebralt traume, hvor øget intrakranielt tryk begrænser cerebral perfusion. Arteriel hypertension anvendes ofte til behandling af subarachnoid blødning, hvor vasospasmen af cerebrale fartøjer reducerer perfusion og kan føre til sekundær iskæmisk hjerneskade.

Endotelet frigivet af nitrogenoxid spiller også en vigtig rolle i reperfusion af hjernevæv. Nitrogenoxid fremstilles i en række forskellige væv, herunder endotelet, hvor den tjener som en intracellulær og intercellulær mediator. Nitrogenoxid, som har en kraftig vasodilaterende virkning, opretholder sædvanligvis arteriel blodgennemstrømning, men kan også være en formidler af iskæmisk neuronskader. Effekten på nitrogenoxidniveauet på de eksperimentelle modeller af cerebral iskæmi giver modstridende resultater, da resultatet afhænger af forholdet mellem dets virkning på cerebral perfusion og neurotoksisk virkning.

I kliniske omgivelser i den akutte fase af slagtilfælde er ikke altid nødvendigt at stræbe efter streng blodtryk kontrol i et snævert interval, med undtagelse af den allerede nævnte en situation, hvor patienter administreres tPA. Selvom hypertension på lang sigt er en risikofaktor for slagtilfælde, kan den i den akutte fase af et slag resultere i forbedring af perfusion. Først når forhøjelsen af blodtryk når farlige grænser, er det nødvendigt med passende indgreb. I den akutte fase af slagtilfælde antihypertensive medikamenter er ofte væltet, men det er kontraindiceret hos patienter, der tager betablokkere, som ophøret af deres optagelse kan forårsage myokardieiskæmi derfor foretrukne midler, som reducerer symptomerne på arterieokklusion. Farmakodynamiske virkninger af sådanne lægemidler bør påvirke det kontraktile respons af blodkar, cerebral blodgennemstrømning og blodets rheologiske egenskaber.

Halidor (bcycliklan) øger signifikant intravenøse niveauer af cerebral blodgennemstrømning i det iskæmiske område uden at forårsage virkningen af "stjæle". I den forbindelse fortjener de data, ifølge hvilke bacciclan kan slappe af sklerotisk ændrede skibe, at blive nævnt. Med iskæmi øger sandsynligheden for at undertrykke erythrocytternes evne til at bevæge sig. Anvendelsen af bcycliclen forårsager to patogenetiske virkninger: undertrykkelsen af osmotisk plasmolyse og viskositeten af erythrocyt cytosolen og fjerner også den inhomogene distribution af membranproteinet.

Hyppigheden af genlukkning af stenotiske beholdere efter den kataboliske deobliteration med Dotter-metoden kan reduceres signifikant ved anvendelse af bicyclan. I en dobbeltblind undersøgelse fandt Zeitler (1976), at biciclan i en dosis på 600 mg dagligt reducerer hyppigheden af revaskulær trombose med genoprettelse af patency i samme grad som ASA.

Individuelle bestanddele af helblodets viskositet - aggregering og blodpladens elasticitet, koagulabilitet - varierer med en vis farmakologisk virkning. Korrelationsanalyse afslørede et lineært forhold mellem koncentrationen af biciclane og et fald i spontan aggregering af blodplader. Lægemidlet reducerer indfangningen af adenosin med blodplader, mens den inhiberer den serotonin-inducerede frigivelse af blodpladeindhold. Dette vedrører for det første proteinet af beta-thromboglobulin (P-TG). Ifølge de seneste data bør indholdet af beta-TG korrelere med AH. Ved brug af bicykliske blev niveauet af beta-TG i blodplasma signifikant reduceret.

Benzyclan blokkerer Ca-kanaler, reducerer den intracellulære koncentration af Ca2 ⁺, aktiverer NO-syntetase, øger NO-produktion. Samtidigt ingibiruetfosfodiesterazu selektivt blokerer 5-HT serotoninreceptorer i blodpladerne og erythrocytter samt akkumulering af cyklisk AMP, der indirekte påvirker faldet i leukocytadhæsion, gør det muligt at genoprette blodstrøm i mikrokar.

Således bliver anvendelsen af Galidor hos patienter med slagtilfælde forståelig. Den anbefalede dosering af lægemidlet bør være mindst 400 mg i en daglig dosis. Lægemidlets varighed afhænger af den udtrykte vaskulære patologi og varierer fra 3 uger til 3 måneder efterfulgt af gentagne kurser om seks måneder.

Samtidig må vi ikke glemme det faktum, at brugen af bencyclan hos patienter med svær hjerteinsufficiens patologi kan forårsage en stigning takyarytmier dog vist, at i 90% af patienterne oplever bivirkninger og komplikationer i forbindelse med anvendelsen bencyclan.

Kontraindikationer for udpegelse af lægemidlet er takyarytmi, nyre- eller leverinsufficiens, alder til 18 år.

Halidor er kompatibel med præparater fra andre farmakologiske grupper, men i kombination med hjerte glycosider og diuretika er det nødvendigt at overvåge kaliumniveauet i serum på grund af den mulige udvikling af hypokalæmi. Når det kombineres med disse lægemidler og lægemidler, der nedsætter myokardiet, nedsættes dosen af Halidor til 200 mg dagligt.

Forebyggelse af tilbagevendende iskæmiske episoder

Undersøgelser viser konsekvent en høj risiko for at ekspandere i løbet af tiden iskæmiezonen eller forekomsten af gentagen slagtilfælde i en anden del af hjernen. Dette svarer til konceptet om, at flertallet af iskæmiske slagtilfælde er iboende embolisk, idet embolien er hjertet eller atheromatiske plaques i store kar. Det antages derfor, at tidlig indledning af behandling med antithrombotiske midler kan føre til en reduktion i risikoen for gentagne iskæmiske episoder. Effektiviteten af denne fremgangsmåde kan dog ikke anses for at være bevist, da de fleste offentliggjorte undersøgelser har estimeret hyppigheden af forsinkede tilbagefald hos patienter, der var inkluderet i disse undersøgelser, nogle få uger eller måneder efter slagtilfælde. I øjeblikket er der flere kliniske forsøg på at evaluere effektiviteten af tidlig terapi med antitrombotiske midler for at forhindre udvidelsen af den iskæmiske zone og forhindre efterfølgende iskæmiske episoder.

Dannelse og forøgelse af thrombus forekommer med deltagelse af blodplader og thrombin. Selvom det første eller andet af disse elementer kan spille en vigtigere rolle i et givet tilfælde, vil begge sandsynligvis bidrage til en tidlig genoptagelse af et slagtilfælde. Mest offentliggjort undersøgelser fokuserede på at vurdere effektiviteten af trombocythæmmende behandling og er baseret på lang tids brug af aspirin eller ticlopidin at forhindre tilbagevendende slagtilfælde hos patienter uden en klart defineret ætiologi af slagtilfælde. Sådanne undersøgelser skal være store, da risikoen for slagtilfælde selv i denne population er relativt lille. I de senere år er der foretaget adskillige forsøg med at vurdere effektiviteten af lægemidler i den mellemliggende post-strokeperiode, når risikoen for tilbagefald af slagtilfælde er særlig høj.

Aspirin

Aspirin (acetylsalicylsyre) inhiberer irreversibelt cyclooxygenase ved acetylering af den funktionelt signifikante serinrest af enzymet. Cyclooxygenase fremmer omdannelsen af arachidonsyre til en række eicosanoider, herunder prostaglandiner og thromboxaner. Selvom aspirin kan have en anden virkning, er inhibering af cyclooxygenase afgørende for at forebygge trombose. Da blodplader ikke har en kerne, kan de ikke syntetisere et nyt enzym, efter at den tilgængelige cyclooxygenase er hæmmet af aspirin. Til dette formål bør lægemidlet tages en gang om dagen, selv om dets halveringstid ikke overstiger 3 timer, men varigheden af dens virkning svarer til blodpladens levetid.

Aspirin er stoffet, som oftest bruges til at reducere risikoen for tilbagefald af et slagtilfælde. Der er udført mindst fire større kliniske forsøg, der viser effekten af aspirin hos patienter, der har gennemgået TIA eller slagtilfælde. Ulempen ved disse tests er, at evalueringen af lægemidlets effektivitet generelt ikke kun omfatter gentagne slagtilfælde, men også andre begivenheder, f.eks. Dødelige resultater. Således gjorde forebyggende virkning af aspirin på hjerteiskæmi det vanskeligt at fortolke resultaterne af nogle af disse undersøgelser for tilbagevendende slagtilfælde. Ikke desto mindre anbefales aspirin til alle patienter, der ikke tager andre antiplatelet eller antikoagulantia.

Selv om tegn på aspirins evne til at reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde ikke er i tvivl, skal analysen af resultaterne af disse undersøgelser forstå problemerne med dette problem. Risikoen for tilbagevendende slagtilfælde er således generelt ret lav - 5-10% om året. Når den behandles med aspirin, falder denne indikator med ca. 25%. Nogle gange er behovet for et stort antal patienter, der er nødvendige for at udføre sådanne undersøgelser, fejlagtigt tolket som et tegn på lav effektivitet af aspirin. Store patientgrupper bør undersøges, selv om personer med høj risiko for tilbagefald af slagtilfælde er valgt, da sandsynligheden for sådanne episoder i dette tilfælde er ret lille. På den anden side er der undertiden et fejlagtigt indtryk af, at antiaggreganter helt forhindrer et slagtilfælde. Narkotika reducerer dog kun risikoen for slagtilfælde, mens risikoen for gentagelse af slagtilfælde kun reduceres med mindre end halvdelen. Derfor skal personer, der har ramt et slagtilfælde, informeres om den fortsatte risiko for slagtilfælde og den relative effekt af aspirin. Patienter med høj risiko for tilbagefald af slagtilfælde bør informeres om moderne behandlingsmetoder, som kan anvendes i tilfælde af et nyt slagtilfælde. I de senere år er det påvist, at aspirin udpeget af akut slagtilfælde fase (de første 48 timer efter indtræden af symptomer), reducerer tidlig mortalitet og hyppigheden af tilbagevendende attakker slagtilfælde, men tilsyneladende ingen signifikant virkning på mængden af tilbageblevet defekt.

Der er kontroverser vedrørende den optimale dosis af aspirin i sekundær forebyggelse af slagtilfælde. Kliniske data tyder på, at aspirin i en dosis på 75 mg / dag effektivt kan reducere risikoen for slagtilfælde og reducere sandsynligheden for dødsfald fra myokardieinfarkt. Eksperimentelle laboratoriedata viser, at lave doser af aspirin helt hæmmer cyclooxygenase. Da gastrointestinale bivirkninger er dosisafhængige, forekommer anvendelse af lavere doser at foretrække. Det er imidlertid fortsat et åbent spørgsmål, om højere doser af lægemidlet har en yderligere beskyttende virkning, som opvejer risikoen for bivirkninger. I de senere år er eksperter kommet til en fælles opfattelse, at lave doser af aspirin er effektive til behandling af hjerte-kar-sygdomme, men der er ingen sådan enighed om anvendelsen af aspirin til behandling af slagtilfælde.

Der er modstridende udtalelser om den dosis af aspirin, der er nødvendigt for at reducere risikoen for slagtilfælde, da der ikke er nogen undersøgelser, hvis resultater ubetinget løser dette problem. Det har vist sig, at højere doser af aspirin kan være effektive hos nogle patienter, der er resistente over for antiplatelet-effekten af lave doser af aspirin. Det er muligt, at inhibering af cyclooxygenaseaktivitet ikke er den eneste virkningsmekanisme for aspirin i cerebrovaskulære sygdomme, da den acetylerer en række andre proteiner. Da den lavdosis acetylsalicylsyre effektiv til forebyggelse af dødsfald på grund af iskæmisk hjertesygdom og der er ingen beviser, at mekanismen for okklusion af cerebrale kar er forskellig fra hjertets vaskulær okklusion, er det sandsynligt, at lav-dosis aspirin bør være effektive hos patienter med slagtilfælde.

Nuværende praksis er at tildele en lav dosis aspirin (75 mg / dag) for at reducere risikoen for karsygdom i den almindelige befolkning, og mediet dosis (325 mg / d) - i patienter med højere risiko, med fremkomsten af betydelige bivirkninger, kan dosis nedsættes . Høje doser af aspirin (1300 mg / dag) er kun vist, når cerebrovaskulære episoder forekommer på baggrund af standardterapi.

Den mest almindelige bivirkning af aspirin er gastrointestinale lidelser, der forekommer hos 2-10% af patienterne, der tager standard analgetiske doser. Denne procentdel er signifikant forøget (op til 30-90%), når aspirin er ordineret til personer, der tidligere har haft mavesår eller gastritis. Gastrointestinale bivirkninger omfatter halsbrand, kvalme, epigastrisk ubehag. Disse virkninger er dosisafhængige og forklares (i det mindste delvist) af lokal lokalirriterende virkning af lægemidlet på mucosa i mavetarmkanalen. I almindelighed tolereres præparater i en skal, der opløses i tarmene, bedre af de fleste patienter, herunder dem, der tidligere havde mavesår eller gastritis. For at undgå bivirkninger anbefales det at tage aspirin under måltider eller sammen med antacida.

Aspirin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med aktive gastrointestinale lidelser (såsom gastrit eller mavesår) samt de gader, der tidligere har lidt af disse sygdomme. For denne kategori af patienter anbefales regelmæssig opfølgning, lavdosis aspirin og test for latent gastrointestinal blødning. Forsigtighed bør også overholdes, når der ordineres aspirin til patienter, som bruger alkohol eller tager kortikosteroider. Den eneste absolutte kontraindikation for udnævnelsen af aspirin er en sjælden overfølsomhed overfor salicylater.

Irritation af maven forårsaget af et forlænget indtag af aspirin kan føre til latent smertefri gastrointestinal blødning. Med et signifikant blodtab kan jernmangelanæmi udvikle sig.

De fleste tilfælde af toksiske virkninger af aspirin skyldes brugen af doser, der langt overstiger dem, der anvendes til forebyggelse af slagtilfælde. De første symptomer på akut eller kronisk forgiftning er ofte tinnitus og høretab. Disse manifestationer opstår normalt med et fald i dosis af aspirin. Når en akut overdosis af aspirin opstår metabolisk acidose, der manifesteres af døsighed, forvirring, kvalme, hyperventilering. Med en overdosis af aspirin er et dødbringende resultat muligt i forbindelse med flere organ dysfunktion.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Ticlopidin

Lægemidlet blokerer aggregeringen af blodplader, der hæmmer adenosindiphosphatvejen. Som med aspirin er virkningen af ticlopidin irreversibel.

Undersøgelsen ticlopidin og aspirin ved slagtilfælde (Ticlopidin Aspirin Stroke Study - TASS) sammenlignede effekten af aspirin og ticlopidin i forebyggelsen af tilbagevendende slagtilfælde. Resultaterne af undersøgelsen viste, at ticlopidin er bedre end aspirin i effektivitet. Forsøget omfattede 3069 patienter - hyppigheden af tilbagevendende slagtilfælde dødelig eller ikke-dødeligt 3 år efter behandlingens start var 10% for ticlopidin og aspirin efter - 13%, således den beskyttende virkning af ticlopidin var 21% højere. Fordelen med ticlopidin forblev i hele 5-årig undersøgelsesperiode.

Diarré, ofte ledsaget af spasmer i maven, er den mest almindelige bivirkning af ticlopidin. Det svækkes sædvanligvis ved et midlertidigt fald i dosis af lægemidlet. Blusninger, petechiae, nasal blødning, mikrohematuri er også bemærket i det kliniske forsøg, men gastrointestinal blødning har været sjælden. Som aspirin skal ticlopidin afbrydes en uge før den planlagte operation.

I en lille procentdel af patienter forårsager ticlopidin blodændringer, normalt i de første 3 måneder af behandlingen. I dette tilfælde er neutropeni mest almindelig (2,4%). Sjældent observerede agranulocytose, endnu mere sjældne komplikationer - aplastisk anæmi, pancytopeni, trombocytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura, immun trombocytopeni. Hver 2 uger i de første 3 måneder af behandling med ticlopidin skal en klinisk blodprøve udføres for at tælle blodpladeantalet og bestemme leukocytformlen. Ticlopidin bør straks trækkes tilbage, hvis blodændringer opdages, enten med infektion eller blødning.

Hertil kommer, at når der tages ticlopidin, er udslæt og kløe muligt, men de er sjældent udtrykt. I det kliniske forsøg med ticlopidin blev udslæt påvist hos 5% af patienterne. Normalt opstod de i de første 3 måneder af behandlingen. I nogle tilfælde kan ticlopidin ordineres igen efter en medicinsk udbrud, der er tilstrækkelig til udslætets udslip - denne bivirkning kan ikke gentage sig.

Som aspirin bør ticlopidin anvendes med forsigtighed til patienter med mavesår eller gastritis i eksacerbationsfasen. Men da, i modsætning til aspirin, har ticlopidin ingen irritationsvirkning på mucosa i mavetarmkanalen, bør det foretrækkes at aspirin i denne kategori af patienter. Ticlopidin bør anvendes med forsigtighed til patienter med forhøjet blødning. Sikkerheden af lægemiddelkombinationen med aspirin, warfarin og trombolytik er ikke undersøgt.

Da ticlopidin metaboliseres i leveren, skal det udvises, når det administreres til patienter med leverskader. Med leversvigt er det kontraindiceret.

Klopidogrely

Lægemidlet, kemisk tæt på ticlopidin, har en lignende virkningsmekanisme. Undersøgelsen viser dets effektivitet som et middel til sekundær forebyggelse af iskæmiske episoder. Ved at sammenligne resultaterne af undersøgelser i patienter med slagtilfælde, myokardieinfarkt og perifer karsygdom er fundet, at i gruppen, som fik clopidogrel, slagtilfælde, myokardieinfarkt eller død i forbindelse med vaskulær sygdom, blev set i 9,78% af patienterne, mens der i gruppen , der tog aspirin, opstod lignende episoder hos 10,64% af patienterne. I modsætning til ticlopidin forårsager clopidogrel ikke blodforandringer. I øjeblikket er brugen af lægemidlet med henblik på sekundær forebyggelse af slagtilfælde godkendt af FDA.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Dipiridamol

I ESPS2 undersøgelse blev det vist, at tage dipyridamol i en dosis på 200 mg to gange dagligt (i form af tabletter med forsinket frigivelse) er lige så effektivt som aspirin (25 mg, 2 gange dagligt) hos patienter med TIA eller mindre slagtilfælde i forebyggelsen slagtilfælde, myokardieinfarkt og dødeligt udfald forbundet med vaskulære læsioner. I sammenligning med placebo var den relative reduktion i risikoen for slagtilfælde eller død 13% for aspirin og 15% for dipyridamol. Det er også vist, at kombinationen af dipyridamol (i form af tabletter med langvarig frigivelse) af aspirin og mere effektivt reducerer risikoen for slagtilfælde tilbagefald (37%) end placebo og anvendelse af aspirin alene (22%). Doseringsformen indeholdende 200 mg dipyridamol (med vedvarende frigivelse) og 25 mg aspirin er nu godkendt af FDA til anvendelse som et middel til sekundær forebyggelse af slagtilfælde.

[17], [18],

Heparin

Det er en naturlig familie af molekyler, der findes i mastceller. Lægemidlet opnås sædvanligvis fra lunger eller gastrointestinale væv hos kvæg. Heparin er en glycosaminoglycan. Dets gennemsnitlige molekylvægt på ca. 12 000 Da heparin intravenøst indgivet og dermed er karakteriseret ved hurtig indtræden af virkning for det, er det anvendes i tilfælde, hvor det er nødvendigt at få en hurtig antikoagulerende virkning, for eksempel på det presserende sekundær forebyggelse af slagtilfælde. Heparin anvendes til patienter med højest risiko for slagtilfælde under kontrol af laboratorieindikatorer. Ved langvarig behandling anvendes warfarin - en antikoagulant, der udpeges indeni.

Mens antiaggreganter blokerer blodpladeaggregering og sænker dannelsen og væksten af en trombus, hæmmer heparin og warfarin direkte blodkoagulation. Når det administreres i tilstrækkelige doser, kan heparin fuldstændigt blokere processen med blodkoagulation.

Heparin virker som en katalysator, der accelererer reaktionen, under hvilken antithrombin III neutraliserer thrombin, et enzym, der letter omdannelsen af fibrinogen til fibrin. Da fibrin er det vigtigste thrombogene plasmaprotein, forhindrer blokade af dets produkter tromb dannelse. I lavere doser forhindrer heparin omdannelsen af faktor X til prothrombin og derefter til thrombin.

Selv om ingen direkte klinisk dokumentation for effektiviteten af heparin i den akutte fase af slagtilfælde, er dens anvendelse underbygges med den terapeutiske virkning af warfarin da begge lægemidler hæmmer koagulation, men på grund af forskellige mekanismer. Da antikoagulerende virkning af warfarin manifesterer langsomt i nødstilfælde, hvor det er nødvendigt at opnå en hurtig virkning (for eksempel ved risikoen for re-embolisk slagtilfælde i de første dage efter cerebrovaskulære hændelser), der anvendes heparin. Heparin er et højhastighedstidsforstærkende middel, der anvendes, indtil den terapeutiske virkning af warfarin er fuldt manifesteret.

Da den lavdosis heparin kun forhindrede aktivering af thrombin, de sandsynligvis vil være mest nyttige til forebyggelse af trombose og muligvis svarer til virkningen af antiblodplademidler, advarsel blodpladeaggregering (Internastional Stroke Trial, 1996). Høje doser heparin inaktiverer thrombin, så de er mere nyttige i tilfælde, hvor thrombinaktivering allerede har fundet sted, og målet med behandling er at forhindre thrombusvækst. Ud fra et teoretisk synspunkt, hovedformålet med heparin er at forhindre fuldstændig okklusion af en arterie eller delvist zatrombirovannoy at forhindre blodprop formering fra en arterie til den anden.

Da heparin bør være særligt anvendelige i situationer, hvor der er en blodprop, er det generelt anvendes til patienter med cerebral iskæmi i progressive symptomer eller flimmer når involveret kun en del af bassinet af den påvirkede arterie. For eksempel er heparin indiceret, når symptomerne på cerebral iskæmi, med forbigående art, konstant fornyes og voksende ( "TIA-crescendo") eller ved at blive vedvarende, har en tendens til progression (slagtilfælde udvikling). Hvis symptomerne på iskæmi er stabiliseret, og slagtilfælde anses for at være fuldstændigt, anvendes heparin ikke. Siden det første er svært at forudsige, hvordan denne eller den vaskulære episode vil udvikle sig i fremtiden, giver det mening at ordinere heparin i den mest akutte fase af iskæmisk slagtilfælde. Efter symptomens begyndelse udvikler symptomet ofte, og et slagtilfælde, der synes at være afsluttet, kan faktisk udvikle sig. For at starte behandling med henblik på at forhindre spredning af et slagtilfælde efter den pludselige udvidelse af den iskæmiske zone på grund af inddragelsen af en yderligere del af vaskulær pool kan være for sent.

Anvendelsen af heparin med lav molekylvægt udvider de terapeutiske muligheder væsentligt. Testen af en lavmolekylær fraktion af heparin hos patienter med dyb venetrombose i de nedre lemmer viste, at i denne tilstand er det mere effektivt og bekvemt end standardfremstillingen af heparin.

I et lille randomiseret klinisk forsøg blev heparin med lav molekylvægt ordineret hos patienter med slagtilfælde. Resultaterne viste muligheden for at forbedre det neurologiske resultat på 6 måneder (sammenlignet med placebo) med lav risiko for hæmoragiske komplikationer. Behandlingen blev påbegyndt i de første 48 timer efter symptombetændelsen og varede i 10 dage, hvorefter aspirin blev ordineret (selvom udnævnelsen af aspirin normalt ikke udskydes til 10-12 dage). Da tidlig behandling med aspirin er anerkendt som effektiv, er det vigtigt at sammenligne effektiviteten af lavmolekylær heparin med aspirin i denne situation.

Bivirkninger af heparin er kun forbundet med dets antikoagulerende virkning. Den største bivirkning er blødninger, som kan variere i sværhedsgrad fra mindre blå mærker til større blødninger. Af særlig interesse er heparinens evne til at føre til udvikling af intrakraniale blødninger og for at fremme hæmoragisk transformation af infarkt. Dette kræver forsigtighed i adfærd af antikoagulant terapi hos patienter med kardioembolisk slagtilfælde. Risikoen for hæmoragisk transformation er højest i de første 3 dage efter et hjerteanfald. I denne henseende anbefales det at forsinke udnævnelsen af antikoagulantia hos patienter med et stort hjerte-kardiologisk slagtilfælde. Der er ikke noget universelt accepteret kriterium for slagtilfælde, men det er almindeligt accepteret, at enhver infarkt, der involverer mere end en tredjedel af hjernehalvfuglen, bør medtages i denne kategori.

Særlig forsigtighed er nødvendig ved administration af heparin til patienter med høj risiko for hæmoragiske komplikationer. Denne kategori omfatter postoperative patienter, patienter med sygdomme i mave-tarmkanalen, for eksempel mavesår, diverticulitis eller colitis. Manglen på pålidelige oplysninger om heparinens terapeutiske virkning hos patienter med berøring gør det vanskeligt at vurdere risikobeløbet for heparin. Det foreslås at antiplatelet-midler eller lave doser warfarin kan anvendes i stedet for heparin med en signifikant risiko for blødning.

Heparin kan også forårsage akut reversibel trombocytopeni, som direkte påvirker blodplader eller stimulerer produktionen af antistoffer, som fremmer heparinafhængig trombocytaggregation. Da trombocytopeni kan være let, selv efter langvarig behandling, behandling med heparin behøver kun aflyse i væsentligt antal blodpladeantal (under 100.000 / mm ³ ). Selv om allergiske reaktioner er mulige, observeres de sjældent.

Warfarin

Adskillige koagulationsfaktorer i aktiveringsprocessen underkastes carboxylering - enzymatisk reaktion, der finder sted med deltagelse af vitamin K. Breaking metabolismen af vitamin K, warfarin reducerer produktionen af disse faktorer, og derfor inhiberer thrombose.

Det er vigtigt at bemærke, at warfarin ikke direkte har indflydelse på blodkoagulationsprocessen og ikke inaktiverer de allerede fungerende koagulationsfaktorer, så begyndelsen af dens virkning afhænger af den tid, hvor metabolisme af aktiverede faktorer forekommer. For at opnå den maksimale effekt af warfarin kræves der normalt flere dage med sin regelmæssige administration. Hvis du tager en øget dosis i de første par dage af behandlingen, accelererer du ikke virkningen, men det kan gøre det vanskeligt at opnå en stabil dosis.

Warfarins evne til at reducere risikoen for cardioembolisk slagtilfælde er veletableret. Dens effektivitet er bevist af mange års erfaring hos patienter med hjertefejl og kunstige ventiler, hvor risikoen for slagtilfælde er højest. Indtil for nylig blev atrieflimren, der ikke var forbundet med valvulær hjertesygdom, betragtet som en indikation for udnævnelsen af warfarin. I flere nyere kliniske forsøg viste det imidlertid sig, at warfarin i denne kategori af patienter reducerer risikoen for slagtilfælde med 68% uden at øge sandsynligheden for større hæmoragiske komplikationer. I to af disse undersøgelser blev warfarin sammenlignet med aspirin. I en undersøgelse, aspirin i en dosis på 75 mg / dag ikke gøre nogen betydelig positiv indvirkning i den anden - aspirin i en dosis på 325 mg / dag reducerede risikoen for slagtilfælde hos disse patienter, og effekten var mest markant hos patienter med hypertension.

Det blev vist, at warfarin er lige så effektivt som aspirin, og risikoen for hæmoragiske komplikationer i dens anvendelse er ikke så høj som det almindeligvis antages. Således kan warfarin betragtes som et lægemiddel af valg i overensstemmende patienter med atrieflimren. Undtagelse er lavet af yngre personer, der ikke har andre risikofaktorer for slagtilfælde (for eksempel arteriel hypertension, diabetes, rygning, hjertesygdom). Risikoen for slagtilfælde hos disse patienter med isoleret atrieflimren er ikke så høj, at det berettiger brugen af warfarin.

Warfarin forårsager sjældent nogen signifikante bivirkninger, der ikke er forbundet med dets antikoagulerende effekt. Som i tilfælde af heparin er blødninger fra mindre blå mærker til episoder med massiv blødning hovedvirkningen af warfarin.

Sikkerheden ved langvarig behandling af warfarin bekræftes i mange undersøgelser på en lang række indikationer. Hæmoragiske komplikationer er normalt forbundet med forhøjet niveau af antikoagulant i plasmaet, hvilket kræver regelmæssig overvågning af patientens tilstand. Imidlertid kan hæmoragiske komplikationer forekomme selv med den terapeutiske koncentration af lægemidlet i blodet - når der opstår mavesår eller traume.

Warfarin kan fremkalde udviklingen af nekrose, men denne komplikation er sjælden. De fleste af disse tilfælde er registreret hos kvinder og forekommer i begyndelsen af behandlingen, men ikke altid efter den første administration af lægemidlet. Nekrose indebærer hud og subkutant væv i de områder, hvor det subkutane fedt er mest udtalt - i maven, thorax, skinker, lår.

Lejlighedsvis forekommer allergiske reaktioner og dermatitis ved behandling af warfarin. Beskrevet og en række gastrointestinale lidelser (kvalme, opkastning, diarré).

Andre behandlinger for slagtilfælde

Kirurgisk behandling af slagtilfælde

Den nordamerikanske undersøgelse af carotisendarterektomi hos patienter med symptomatisk carotisstenose manifesteret (De nordamerikanske Symptomatisk carotisendarterektomi Trial - NASCET) demonstrerede effekten af carotisendarterektomi hos patienter med carotisstenose større end 70% på den ramte side. Det er vigtigt at bemærke, at undersøgelsen ikke differentierede de læsioner, der er forbundet med involvering af store og små skibe, samt slagtilfælde og TIA. Undersøgelsen viste, at denne gruppe har stor risiko for tilbagefald, især i de første par uger efter den iskæmiske episode. Dette bekræfter, at den maksimale virkning opnås i endarterektomi når operationen er udført så hurtigt som muligt - inden for få dage efter den indledende iskæmiske episode.