Standarder for behandling af iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde

I 1995 blev resultaterne af NINDS-studiet om vævsplasminogenaktivator offentliggjort. Dette var en milepæl inden for behandling af slagtilfælde, fordi det gav det første definitive bevis for, at hjerneskader fra slagtilfælde kunne begrænses ved terapeutisk intervention. Dette gjorde slagtilfælde til en sand neurologisk nødsituation. I øjeblikket er vævsplasminogenaktivator efterfulgt af langvarig administration af et antitrombotisk middel den eneste dokumenterede behandling for slagtilfælde. Imidlertid gennemgår en række midler med formodede neurobeskyttende virkninger i øjeblikket kliniske forsøg i fase II og III. Det er muligt, at en kombination af reperfusion og cytoprotektion snart vil blive anvendt i behandling af slagtilfælde, ligesom i tilfældet med hjerteiskæmi.

Tidligere var det generelt accepteret, at iskæmisk hjerneskade udviklede sig hurtigt, da det neurologiske underskud nåede sin maksimale sværhedsgrad kort efter symptomernes debut. Man mente, at selvom det truede hjernevæv kunne reddes, ville dette ikke påvirke det endelige resultat, da det funktionelle underskud ikke ville ændre sig. Derudover var der ingen information om den tid, det tog for irreversibel hjerneskade at opstå, da der ikke var nogen måde at gribe ind i denne proces. Analyse af kliniske data har ført til antagelsen om, at hjerneskade opstår hurtigt og når sin maksimale sværhedsgrad på tidspunktet for symptomdebut.

Denne konklusion blev til en vis grad understøttet af data opnået i studiet af cerebral perfusion i tilfælde af hjertestop. I dette tilfælde kan tidsrammen for cerebral iskæmi let estimeres. Når hjerteaktiviteten ophører, falder cerebral perfusion hurtigt til nul, og hjernens reperfusion svarer tydeligt til tidspunktet for genoprettelse af arterielt tryk. Hjernen kan tolerere ophør af blodforsyning i højst 10 minutter, hvorefter der opstår irreversibel skade på de mest følsomme områder af hjernen. Mindre følsomme områder af hjernen er kun i stand til at overleve global iskæmi i et par yderligere minutter. Således opstår massiv skade på hjernebarken, hvis patienten genoplives mere end 15 minutter efter hjertestop. Andre organer er ikke meget mere modstandsdygtige over for iskæmi end hjernen. Nyrer, lever og hjerte bliver normalt betydeligt beskadiget under hjertestop af en sådan varighed, at det er tilstrækkeligt til udvikling af massiv hjerneskade. Den pludselige opståen af slagtilfældesymptomer har ført til den antagelse, at hjerneskade hurtigt bliver irreversibel. Dette har indtil for nylig ført til den konklusion, at behandling af slagtilfælde i den akutte fase sandsynligvis ikke vil have nogen effekt.

Iskæmisk penumbra

Heldigvis afbryder den arterielle okklusion, der er ansvarlig for iskæmisk slagtilfælde, ikke blodforsyningen til alle involverede områder af hjernen, da perfusionen kun i nogle områder falder til det niveau, der ses ved hjertestop. I denne centrale zone af iskæmi udvikles der sandsynligvis irreversibel skade inden for få minutter, og den kan i det mindste i øjeblikket ikke behandles. Imidlertid er det meste af det involverede hjernevæv udsat for mellemliggende niveauer af iskæmi, da jo større afstanden fra den centrale zone er, desto højere er perfusionen, op til området med normal perfusion leveret af et andet kar. Der er en vis tærskel for perfusion, over hvilken hjernevæv kan overleve på ubestemt tid; kun midlertidigt funktionstab er muligt, men infarkt udvikler sig aldrig. Grænsen for infarktzonen ved cerebral arterieokklusion er defineret af perfusionstærskellinjen, som adskiller det væv, der vil overleve, fra det, der efterfølgende vil undergå nekrose.

Nedsat perfusion forårsager øjeblikkeligt funktionstab, hvilket forklarer den hurtige indsættende symptomer, der hurtigt når deres maksimale udvikling. Selvom symptomerne opstår hurtigt, tager det noget tid at udvikle et fuldt infarkt. Eksperimentelle modeller af cerebral iskæmi har vist, at mild iskæmi skal opretholdes i 3-6 timer for at initiere infarkt. Hvis et infarkt ikke har udviklet sig efter 6 timer med let reduceret cerebral perfusion, vil det ikke udvikle sig yderligere. Området med mellemliggende perfusionsreduktion, hvor infarkt kan udvikle sig inden for få timer, kaldes den iskæmiske penumbra. Det er det primære mål for akut apopleksibehandling. Realiteten af den iskæmiske penumbra som en hjerneregion, der kan reddes efter udviklingen af apopleksisymptomer, er vanskelig at bevise hos patienter, men dens eksistens følger af resultater opnået i eksperimentelle modeller af iskæmi. Indtil for nylig var der ingen metoder, der kunne studere cerebral perfusion eller den funktionelle status af den menneskelige hjerne under en iskæmisk episode. I øjeblikket undersøges mulighederne for nye magnetiske resonansteknikker - diffusionsvægtet og perfusions-MRI - til at differentiere reversible og irreversible iskæmiske hjernelæsioner.

Slagtilfældegruppen og begrebet "hjerneanfald"

I betragtning af de organisatoriske vanskeligheder forbundet med at bringe en patient til et hospital og mobilisere læger til at udføre akutte diagnostiske og terapeutiske foranstaltninger, bør der organiseres særlige grupper med speciale i behandling af slagtilfælde på medicinske institutioner. Udtrykket "hjerneinfarkt" foreslås som et alternativ til udtrykket "slagtilfælde" for at understrege, at cerebral iskæmi i øjeblikket er en lige så behandlingsbar tilstand som et hjerteanfald.

Efterhånden som akut behandling af apopleksi bliver standardbehandling, bør hospitaler etablere et system til hurtig undersøgelse af patienter med tegn på cerebral iskæmi, ligesom de gør ved hjerteiskæmi. Ligesom ved akut hjerteiskæmi bør patienter med akut cerebral iskæmi kun indlægges på de hospitaler, hvor det er muligt hurtigt at undersøge og påbegynde behandling.

Den eneste tilgængelige specifikke akutte behandling for iskæmisk slagtilfælde er tPA, som bør administreres inden for 3 timer efter symptomdebut. Før tPA administreres, bør der udføres en CT-scanning af hovedet for at udelukke intracerebral blødning. Minimumsressourcekravene til behandling af slagtilfælde omfatter derfor evnen til at udføre en hurtig neurologisk undersøgelse, CT-scanning og tPA.

Terapeutiske strategier til behandling af slagtilfælde

Principperne for akut behandling af slagtilfælde er de samme som dem, der anvendes ved behandling af hjerteiskæmi. Ved hjerteiskæmi anvendes flere strategier til at minimere skader på hjertemusklen, hvoraf den første, reperfusion, er af afgørende betydning. Blodgennemstrømningen skal genoprettes så hurtigt som muligt for at forhindre yderligere skade. Til dette formål udføres trombolyse normalt i den akutte fase for at genoprette perfusionen, som derefter ofte suppleres med strukturel genoprettelse af arterierne, enten ved ballonangioplastik eller ved koronar bypass-transplantation. Cytoprotektiv terapi anvendes også til at øge hjertemusklens modstand mod iskæmi, så den kan overleve længere ved et lavt perfusionsniveau. Farmakologisk intervention reducerer således belastningen på hjertet, hvilket gør det muligt for iskæmisk væv at overleve en periode med lav perfusion. Derudover ordineres patienter med hjerteiskæmi medicin for at forhindre efterfølgende iskæmiske episoder. Antikoagulantia og trombocythæmmende midler anvendes til dette formål, hvilket forhindrer trombedannelse.

Reperfusion og trombolytisk behandling

Da det ikke er muligt hurtigt og pålideligt at måle perfusion hos patienter med symptomatisk cerebral iskæmi, vides der kun lidt om det spontane forløb af iskæmi. Eksisterende data tyder på, at spontan reperfusion ofte forekommer ved cerebral iskæmi. En sådan reperfusion synes dog at forekomme, efter at muligheden for at begrænse mængden af beskadiget væv er gået tabt.

De første erfaringer med trombolytisk behandling ved hjerteiskæmi blev opnået med intraarteriel administration af trombeopløsende enzymer eller deres aktivatorer, såsom urokinase, streptokinase eller tPA. Efter at den praktiske værdi af intraarteriel behandling var blevet demonstreret, blev mulighederne for intravenøs trombolyse under koronarangiografikontrol undersøgt.

Indledende studier af trombolyse ved slagtilfælde involverede også intraarteriel administration af trombolytika. Resultaterne var ofte dramatiske: efter trombeopløsning og hurtig fjernelse af den store karokklusion oplevede mange patienter en betydelig genopretning af neurologisk funktion. Studier har imidlertid vist, at den største komplikation ved trombolytisk behandling er blødning, hvilket er særligt almindeligt, når der blev gjort forsøg på at lysere tromben mange timer efter iskæmiens indtræden.

TPA-forsøget, udført af National Institutes of Health (USA), demonstrerede effektiviteten af intravenøs trombolyse ved slagtilfælde. Der blev observeret en forbedring i resultatet af slagtilfælde efter 3 måneder, målt ved hjælp af 4 graderingsskalaer. tPA-forsøget var veldesignet og bekræftede behovet for at minimere tiden mellem symptomdebut og behandling. Et af målene med forsøget var at teste en klinisk protokol, der kunne bruges på ethvert hospital, hvor hurtig neurologisk undersøgelse og CT-scanning er tilgængelige. Da formålet med forsøget var at evaluere effektiviteten af tPA i et rutinemæssigt klinisk miljø, blev der ikke udført angiografi. Derfor var antagelsen om karokklusion og vurderingen af behandlingseffektivitet kun baseret på kliniske data. Det var ikke formålet med forsøget at afgøre, om lægemidlet faktisk forårsager reperfusion.

Den væsentligste komplikation ved trombolytisk behandling er hjerneblødning. Forekomsten af intracerebral blødning i tPA-studiet var 6,4 %. Denne rate var meget lavere end i det europæiske streptokinasestudie (21 %), som ikke kunne påvise en terapeutisk effekt af trombolyse. Selvom administration af tPA forårsagede et par tilfælde af fatal intracerebral blødning, var der ingen signifikant forskel i dødeligheden efter 3 måneder mellem behandlings- og kontrolgrupperne.

Behandlingsprotokol for vævsplasminogenaktivator (tPA)

Inklusionskriterier

• Mistanke om akut iskæmisk slagtilfælde
• Mulighed for tPA-administration inden for 3 timer efter de første symptomers opståen
• Ingen nylige ændringer på CT (eksklusive milde, tidlige tegn på iskæmi)

Udelukkelseskriterier

• Intracerebral blødning eller mistanke om spontan subarachnoid blødning
• Hurtig bedring tyder på TIA
• Minimal symptomsværhedsgrad (National Institutes of Health Stroke Scale score, USA - mindre end 5 point)
• Slagtilfælde eller større hovedskade inden for de sidste 3 måneder
• En historie med intracerebral blødning, der kan øge patientens risiko for efterfølgende blødning
• Større operation inden for de foregående 14 dage
• Blødning fra mave-tarm- eller urogenitalkanalen inden for de sidste 3 uger
• Ukomprimeret arteriel punktering i de foregående 7 dage
• Lumbalpunktur inden for de foregående 7 dage
• Systolisk tryk >185 mmHg eller diastolisk tryk >110 mmHg eller behov for aktiv antihypertensiv behandling (f.eks. med nitroprussid)
• Brug af warfarin eller heparin i de foregående 48 timer (brug af aspirin eller ticlopidin er tilladt)
• Koagulopati (med en stigning i partiel tromboplastin- og protrombintid eller et fald i blodpladetallet - under 100.000 i 1 μl)
• Mulighed for graviditet (fertile kvinder skal have en negativ graviditetstest)
• Mistanke om perikarditis
• Tegn på fremskreden leversygdom eller nyresygdom i slutstadiet
• Epileptisk anfald ved starten af et slagtilfælde
• Koma ved indlæggelse
• Symptomatisk hypoglykæmi

Anbefalingerne for klinisk brug af tPA er i overensstemmelse med studieprotokollen. Dosis bør være 0,9 mg/kg og bør ikke overstige 90 mg. Af særlig betydning er kravet om, at der ikke må gå mere end 3 timer fra symptomernes debut (hvis tidspunkt bør være klart defineret) til administration af lægemidlet. Lægemidlet er ikke indiceret til patienter med milde eller hurtigt aftagende symptomer. En kontraindikation for brugen af tPA er tegn på intracerebral blødning på CT-scanning. Det kliniske forsøg inkluderede ikke patienter med systolisk tryk over 185 mm Hg eller diastolisk tryk over 110 mm Hg. I nogle tilfælde blev der anvendt milde antihypertensive midler for at sikre, at blodtrykket opfyldte inklusionskriterierne. Selvom dette krav i protokollen bør følges, skal der udvises forsigtighed for at undgå overdreven reduktion af blodtrykket.

Forsigtighed bør også udvises ved administration af tPA til patienter med tidlige hypodense læsioner på CT-scanning. Selvom sådanne patienter ikke blev ekskluderet fra tPA-forsøget, viste resultaterne, at forekomsten af hypodense læsioner hos patienter med symptomatisk intrakraniel blødning var 9% (4 patienter fik tPA, 2 fik placebo) sammenlignet med 4% i den samlede gruppe. Da tidlige hypodense læsioner på CT kan indikere en fejl i tidspunktet for symptomdebut, og antallet af sådanne patienter er lille, er det sandsynligvis bedst at undlade tPA i denne patientgruppe.

Baseret på resultaterne af tPA-forsøget protesterer nogle eksperter mod brugen af dette lægemiddel med henvisning til en relativt høj risiko for komplikationer. Selv under hensyntagen til disse begrænsninger skal det dog bemærkes, at brugen af lægemidlet samlet set førte til en statistisk signifikant forbedring af slagtilfælde. Det synes sandsynligt, at brugen af lægemidlet vil udvides, efterhånden som erfaring med lægemidlet akkumuleres. Der er i øjeblikket forsøg i gang på at optimere protokollen for at minimere hæmoragiske komplikationer og for at bestemme, om kombinationen af tPA med andre lægemidler, især neurobeskyttende midler, er effektiv.

Vævsplasminogenaktivator og reperfusion

Cerebrale vaskulaturer blev ikke undersøgt under tPA-forsøget. Forsøget var opdelt i to dele. Den første del sluttede med, at patienten blev undersøgt 24 timer efter administration af tPA, på et tidspunkt hvor behandlingseffekten endnu ikke kunne påvises ved hjælp af kliniske skalaer. Den terapeutiske effekt blev mere tydelig i løbet af anden del af undersøgelsen, 3 måneder efter lægemidlet blev administreret. Nogle undersøgelser, der anvendte intraarteriel tPA, omfattede identifikation af okkluderede arterier, hvilket gjorde det muligt at korrelere arteriel åbenhed med kliniske manifestationer. Da genoprettelse af blodgennemstrømning i nogle tilfælde ledsages af en dramatisk regression af symptomer, kan det antages, at effekten af tPA kan være forbundet ikke kun med en direkte effekt på den okkluderede arterie, men også med dens effekt på primære kollateraler, som er udsat for sekundær okklusion på grund af lav blodgennemstrømning. På den anden side er der ingen tvivl om, at tPA fremmer reperfusion af det berørte område af hjernen, da en forsinkelse i administration af lægemidlet er forbundet med udvikling af blødninger, der indikerer reperfusion.

Andre strategier til at fremme reperfusion

I en model af reversibel okklusion af den midterste cerebrale arterie hos rotter reducerede blokering af leukocytadhæsion størrelsen af den iskæmiske læsion. Efter iskæmi øgede endotelceller i den berørte hjerneregion ekspressionen af leukocytadhæsionsmolekylet ICAM-1. Da størrelsen af den iskæmiske zone blev reduceret i den eksperimentelle model ved hjælp af monoklonale antistoffer mod ICAM-1 administreret under reperfusion, kan det antages, at endotelresponsen på iskæmi forsinker genoprettelsen under reperfusion. Således kan perfusionsgenoprettelsen være mere fuldstændig med hæmning af leukocytadhæsion.

En anden faktor, der kan reducere cerebral blodgennemstrømning under reperfusion, er trombose i små kollaterale kar. Det er muligt, at opløsning af disse tromber er en vigtig komponent i tPA's virkning. Antitrombotiske midler såsom aspirin eller heparin kan også være nyttige i disse tilfælde.

Andre strategier kan anvendes til at forbedre perfusion efter iskæmi, og deres effektivitet er blevet undersøgt i både dyremodeller og patienter. Af disse er hypertension og hæmodilution blevet undersøgt mest intensivt. Potentialet for at inducere hypertension er blevet grundigt undersøgt ved traumatisk hjerneskade, hvor øget intrakranielt tryk begrænser cerebral perfusion. Hypertension anvendes ofte i behandlingen af subarachnoidal blødning, hvor cerebral vasospasme reducerer perfusion og kan føre til sekundær iskæmisk hjerneskade.

Endotelial nitrogenoxid spiller også en vigtig rolle i reperfusion af hjernevæv. Nitrogenoxid produceres i forskellige væv, herunder endotelet, hvor det fungerer som en intracellulær og intercellulær mediator. Nitrogenoxid, en kraftig vasodilatator, opretholder normalt arteriel blodgennemstrømning, men kan også være en mediator af iskæmisk neuronal skade. Effekter på nitrogenoxidniveauer i eksperimentelle modeller af cerebral iskæmi har givet modstridende resultater, da resultatet afhænger af forholdet mellem dets effekt på cerebral perfusion og dets neurotoksiske effekt.

I klinisk sammenhæng er det ikke altid nødvendigt at sigte mod streng kontrol af blodtrykket inden for et snævert område i den akutte fase af et slagtilfælde, med undtagelse af den allerede nævnte situation, hvor patienter får tPA. Selvom hypertension er en risikofaktor for slagtilfælde på lang sigt, kan det forbedre perfusionen i den akutte fase af et slagtilfælde. Intervention bliver kun nødvendig, når blodtrykket stiger til farlige niveauer. Antihypertensive lægemidler seponeres ofte i den akutte fase af et slagtilfælde, men dette er kontraindiceret hos patienter, der tager betablokkere, da deres seponering kan fremkalde myokardieiskæmi, så der foretrækkes midler, der reducerer symptomerne på arteriel okklusion. De farmakodynamiske virkninger af sådanne lægemidler bør påvirke blodkarrenes kontraktile respons, cerebral blodgennemstrømning og blodets reologiske egenskaber.

Halidor (benzyclan) øger pålideligt niveauet af cerebral blodgennemstrømning i det iskæmiske område, når det administreres intravenøst, uden at forårsage en "stjælende" effekt. I denne forbindelse er det værd at nævne de data, ifølge hvilke bencyclan kan afslappe sklerotisk ændrede kar. Under iskæmi øges sandsynligheden for undertrykkelse af erytrocytternes evne til at bevæge sig. Brugen af bencyclan forårsager to patogenetiske effekter: undertrykkelse af osmotisk plasmolyse og viskositeten af erytrocytcytosolen, og eliminerer også den inhomogene fordeling af membranprotein.

Hyppigheden af reokklusion af stenoserede kar efter kateterisationsdeobliteration ved hjælp af Dotter-metoden kan reduceres betydeligt ved brug af bencyclan. I et dobbeltblindet studie fandt Zeitler (1976), at bencyclan i en dosis på 600 mg dagligt oralt reducerer hyppigheden af retrombose i karrene med genoprettelse af åbenhed i samme grad som ASA.

Individuelle komponenter i fuldblodets viskositet - blodpladeaggregering og elasticitet, koagulerbarhed - ændrer sig med en bestemt farmakologisk effekt. Korrelationsanalyse viste en lineær sammenhæng mellem koncentrationen af bencyclan og et fald i spontan blodpladeaggregering. Lægemidlet reducerer blodpladernes optagelse af adenosin, samtidig med at det hæmmer den serotonin-inducerede reaktion på frigivelse af blodpladeindhold. Dette vedrører primært beta-thromboglobulinproteinet (P-TG). Ifølge de seneste data bør beta-TG-indholdet korrelere med AG. Ved brug af bencyclan faldt beta-TG-niveauet i blodplasma signifikant.

Bencyclan blokerer Ca-kanaler, reducerer den intracellulære koncentration af Ca2 ⁺, aktiverer NO-syntase og øger NO-produktionen. Samtidig hæmmer det fosfodiesterase og blokerer selektivt 5-HT-serotoninreceptorer i erytrocytter og blodplader, hvilket fører til akkumulering af cyklisk AMP, som indirekte påvirker reduktionen af leukocytadhæsion og dermed genopretter blodgennemstrømningen i mikrokarrene.

Således bliver det forståeligt, at Galidor anvendes til patienter med slagtilfælde. Den anbefalede dosis af lægemidlet bør være mindst 400 mg dagligt. Varigheden af lægemidlets brug afhænger af sværhedsgraden af vaskulær patologi og varierer fra 3 uger til 3 måneder, med efterfølgende gentagelse af kure efter seks måneder.

Samtidig bør man ikke glemme, at brugen af bencyclan hos patienter med alvorlig hjertepatologi kan forårsage en stigning i takyarytmi, men det er blevet bevist, at 90% af patienterne ikke oplever bivirkninger og komplikationer ved brug af bencyclan.

Kontraindikationer for ordination af lægemidlet er takyarytmi, nyre- eller leverinsufficiens, alder under 18 år.

Halidor er kompatibel med lægemidler fra andre farmakologiske grupper, men når det kombineres med hjerteglykosider og diuretika, er det nødvendigt at overvåge kaliumniveauet i blodserumet på grund af den mulige udvikling af hypokaliæmi. Når det kombineres med disse lægemidler og lægemidler, der hæmmer myokardiet, reduceres dosis af Halidor til 200 mg pr. dag.

Forebyggelse af tilbagevendende iskæmiske episoder

Studier har konsekvent vist en høj risiko for iskæmisk forstørrelse over tid eller for tilbagevendende slagtilfælde i en anden del af hjernen. Dette er i overensstemmelse med den opfattelse, at de fleste iskæmiske slagtilfælde er emboliske af natur, hvor embolien stammer fra hjertet eller ateromatøse plakker i store kar. Derfor menes tidlig behandling med antitrombotiske midler at reducere risikoen for tilbagevendende iskæmiske hændelser. Effektiviteten af denne tilgang er dog ikke bevist, fordi de fleste offentliggjorte studier har vurderet forekomsten af sent recidiv hos patienter, der er indskrevet uger eller måneder efter slagtilfældet. Adskillige kliniske forsøg er i øjeblikket i gang for at evaluere effektiviteten af tidlig antitrombotisk behandling til at forebygge iskæmisk forstørrelse og forebygge efterfølgende iskæmiske hændelser.

Dannelsen og forstørrelsen af en trombe involverer blodplader og trombin. Selvom den ene eller den anden kan være vigtigere i én sammenhæng, bidrager begge sandsynligvis til tidlig tilbagefald af slagtilfælde. De fleste offentliggjorte undersøgelser har evalueret effekten af trombocythæmmende midler og har været baseret på langvarig brug af aspirin eller ticlopidin for at forhindre tilbagefald af slagtilfælde hos patienter uden klar ætiologi for slagtilfælde. Sådanne undersøgelser skal være store, fordi risikoen for slagtilfælde, selv i denne population, er relativt lav. I de senere år har adskillige forsøg evalueret effekten af lægemidler i den mellemliggende periode efter slagtilfælde, hvor risikoen for tilbagefald af slagtilfælde er særlig høj.

Aspirin

Aspirin (acetylsalicylsyre) hæmmer irreversibelt cyclooxygenase ved at acetylere enzymets funktionelt vigtige serinrest. Cyclooxygenase fremmer omdannelsen af arachidonsyre til mange eicosanoider, herunder prostaglandiner og thromboxaner. Selvom aspirin kan have andre virkninger, er hæmning af cyclooxygenase afgørende for at forebygge trombose. Da blodplader ikke har en cellekerne, er de ikke i stand til at syntetisere nyt enzym, efter at den eksisterende cyclooxygenase er hæmmet af aspirin. Til dette formål behøver lægemidlet derfor kun at tages én gang dagligt, selvom dets halveringstid ikke overstiger 3 timer, men varigheden af dets virkning svarer til blodpladernes levetid.

Aspirin er det lægemiddel, der oftest anvendes til at reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde. Mindst fire store kliniske forsøg har vist aspirins effektivitet hos patienter, der har haft en transfire overfølsomhedsreaktion (TIA) eller slagtilfælde. En begrænsning ved disse forsøg er, at vurderingen af lægemidlets effektivitet generelt ikke kun omfattede tilbagevendende slagtilfælde, men også andre hændelser, såsom død. Aspirins forebyggende effekt på hjerteiskæmi har således kompliceret fortolkningen af resultaterne af nogle af disse undersøgelser af tilbagevendende slagtilfælde. Ikke desto mindre anbefales aspirin til alle patienter, der ikke tager andre trombocythæmmende eller antikoagulerende lægemidler.

Selvom beviserne for aspirins evne til at reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde er klare, er det vigtigt at forstå den kontekst, hvori disse undersøgelser udføres. Risikoen for tilbagevendende slagtilfælde er generelt lav, 5-10 % om året. Med aspirin reduceres denne risiko med omkring 25 %. Det store antal patienter, der er nødvendige til sådanne undersøgelser, fortolkes undertiden fejlagtigt som et tegn på aspirins lave effektivitet. Store grupper af patienter bør undersøges, selvom forsøgspersonerne har høj risiko for tilbagevendende slagtilfælde, da sandsynligheden for sådanne hændelser stadig er lav. På den anden side er der undertiden en misforståelse om, at trombocythæmmende lægemidler fuldstændigt forhindrer slagtilfælde. Disse lægemidler reducerer dog kun risikoen for slagtilfælde, og sandsynligheden for tilbagevendende slagtilfælde reduceres med mindre end halvdelen. Derfor bør slagtilfældeoverlevere informeres om den fortsatte risiko for slagtilfælde og den relative effektivitet af aspirin. Patienter med høj risiko for tilbagevendende slagtilfælde bør informeres om aktuelle behandlingsmuligheder, der kan anvendes, hvis et nyt slagtilfælde opstår. I de senere år har aspirin givet i den akutte fase af et slagtilfælde (inden for 48 timer efter symptomdebut) vist sig at reducere dødelighed og tidligt tilbagevendende slagtilfælde, men det synes ikke at have en signifikant effekt på niveauet af resterende defekter.

Der er en del debat om den optimale dosis aspirin til sekundær forebyggelse af slagtilfælde. Kliniske data tyder på, at aspirin 75 mg/dag effektivt kan reducere risikoen for slagtilfælde og mindske risikoen for død som følge af myokardieinfarkt. Eksperimentelle laboratoriedata viser, at lave doser aspirin fuldstændigt kan hæmme cyclooxygenase. Da gastrointestinale bivirkninger er dosisafhængige, synes lavere doser at foretrække. Spørgsmålet er dog, om højere doser giver yderligere beskyttelse, der opvejer risikoen for bivirkninger. I de senere år har der været enighed blandt eksperter om, at lave doser aspirin er effektive til behandling af hjerte-kar-sygdomme, men der er ingen sådan enighed om brugen af aspirin til behandling af slagtilfælde.

Der er uenighed om den dosis aspirin, der er nødvendig for at reducere risikoen for slagtilfælde, fordi der ikke findes undersøgelser, der endeligt har løst dette problem. Det har vist sig, at højere doser aspirin kan være effektive hos nogle patienter, der er resistente over for den antitrombotiske effekt af lave doser aspirin. Det er muligt, at hæmning af cyclooxygenaseaktivitet ikke er den eneste virkningsmekanisme for aspirin ved cerebrovaskulær sygdom, da aspirin også acetylerer en række andre proteiner. Da lave doser aspirin er effektive til at forebygge død på grund af koronar hjertesygdom, og der ikke findes data, der bekræfter, at cerebral vaskulær okklusion adskiller sig i mekanisme fra kardial vaskulær okklusion, synes det sandsynligt, at lave doser aspirin burde være ret effektive hos patienter med slagtilfælde.

Nuværende praksis er at ordinere lavdosis aspirin (75 mg/dag) for at reducere risikoen for karsygdomme i den generelle befolkning og mellemdoser (325 mg/dag) til patienter med højere risiko, hvor dosis reduceres, hvis der opstår betydelige bivirkninger. Højdosis aspirin (1300 mg/dag) er kun indiceret, når der opstår cerebrovaskulære hændelser under standardbehandling.

Den mest almindelige bivirkning ved aspirin er gastrointestinale lidelser, der forekommer hos 2-10% af patienter, der tager standard smertestillende doser. Denne procentdel stiger signifikant (op til 30-90%), når aspirin ordineres til personer med en historie med mavesår eller gastritis. Gastrointestinale bivirkninger omfatter halsbrand, kvalme og epigastrisk ubehag. Disse virkninger er dosisafhængige og forklares (i det mindste delvist) af lægemidlets lokale irriterende virkning på maveslimhinden. Generelt tolereres enterisk overtrukne lægemidler bedre af de fleste patienter, inklusive dem med en historie med mavesår eller gastritis. Derudover anbefales det for at forhindre bivirkninger at tage aspirin sammen med mad eller sammen med syreneutraliserende midler.

Aspirin bør anvendes med forsigtighed til patienter med aktive gastrointestinale lidelser (såsom gastritis eller mavesår) eller med en historie med disse lidelser. Hos disse patienter anbefales regelmæssig overvågning, lavdosis aspirin og test for okkult gastrointestinal blødning. Forsigtighed bør også udvises ved ordination af aspirin til patienter, der indtager alkohol eller tager kortikosteroider. Den eneste absolutte kontraindikation for aspirin er sjælden overfølsomhed over for salicylater.

Maveirritation forårsaget af langvarig brug af aspirin kan føre til skjult, smertefri gastrointestinal blødning. Hvis der opstår betydeligt blodtab, kan der udvikles jernmangelanæmi.

De fleste tilfælde af aspirinforgiftning skyldes doser, der er betydeligt højere end dem, der anvendes til at forebygge slagtilfælde. De første symptomer på akut eller kronisk forgiftning er ofte tinnitus og høretab. Disse symptomer forsvinder normalt, når aspirindosis reduceres. Akut aspirin-overdosis forårsager metabolisk acidose, som omfatter døsighed, forvirring, kvalme og hyperventilation. Aspirin-overdosis kan være dødelig på grund af multiorgansvigt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ticlopidin

Lægemidlet blokerer blodpladeaggregering ved at hæmme adenosindifosfat-signalvejen. Ligesom aspirin er virkningen af ticlopidin irreversibel.

Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) sammenlignede effekten af aspirin og ticlopidin i forebyggelsen af tilbagevendende slagtilfælde. Resultaterne viste, at ticlopidin var bedre end aspirin i sin effektivitet. Studiet omfattede 3.069 patienter - forekomsten af tilbagevendende slagtilfælde med eller uden dødelig udgang efter 3 års behandling var 10 % for ticlopidin og 13 % for aspirin, således at den beskyttende effekt af ticlopidin var 21 % højere. Fordelen ved ticlopidin blev opretholdt gennem hele den 5-årige studieperiode.

Diarré, ofte ledsaget af mavekramper, er den mest almindelige bivirkning ved ticlopidin. Den forbedres normalt med en midlertidig dosisreduktion. Blå mærker, petekkier, epistaxis og mikroskopisk hæmaturi blev også rapporteret i det kliniske forsøg, men gastrointestinal blødning var sjælden. Ligesom aspirin bør ticlopidin seponeres en uge før planlagt kirurgi.

Hos en lille procentdel af patienterne forårsager ticlopidin blodforandringer, normalt i de første 3 måneder af behandlingen. Neutropeni er mest almindelig (2,4%). Agranulocytose observeres sjældnere, og endnu sjældnere komplikationer omfatter aplastisk anæmi, pancytopeni, trombocytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura og immun trombocytopeni. En klinisk blodprøve med blodpladetælling og hvide blodlegemer bør udføres hver 2. uge i de første 3 måneder af behandlingen med ticlopidin. Ticlopidin bør straks seponeres, hvis der opdages blodforandringer, eller hvis der udvikles infektion eller blødning.

Derudover er hududslæt og kløe mulige ved indtagelse af ticlopidin, men de er sjældent alvorlige. I et klinisk forsøg med ticlopidin blev der observeret udslæt hos 5% af patienterne. De forekom normalt i de første 3 måneder af behandlingen. I nogle tilfælde kan ticlopidin ordineres igen efter en pause med medicinen, der er tilstrækkelig til, at udslættet forsvinder - denne bivirkning udvikler sig muligvis ikke igen.

Ligesom aspirin bør ticlopidin anvendes med forsigtighed til patienter med mavesår eller gastritis i den akutte fase. Da ticlopidin i modsætning til aspirin ikke irriterer maveslimhinden, bør det dog foretrækkes frem for aspirin hos denne patientkategori. Ticlopidin bør også anvendes med forsigtighed til patienter med øget blødning. Sikkerheden ved kombinationen af lægemidlet med aspirin, warfarin og trombolytika er ikke undersøgt.

Da ticlopidin metaboliseres i leveren, skal der udvises forsigtighed ved ordination til patienter med leversygdom. Det er kontraindiceret ved leversvigt.

Clopidogrel

Lægemidlet, der er kemisk beslægtet med ticlopidin, har en lignende virkningsmekanisme. Undersøgelsen viste dets effektivitet som et middel til sekundær forebyggelse af iskæmiske episoder. Ved sammenligning af resultaterne af studier hos patienter med slagtilfælde, myokardieinfarkt og perifer vaskulær sygdom blev det vist, at i gruppen, der tog clopidogrel, blev slagtilfælde, myokardieinfarkt eller død forbundet med vaskulære sygdomme observeret hos 9,78% af patienterne, mens lignende episoder forekom hos 10,64% af patienterne i gruppen, der tog aspirin. I modsætning til ticlopidin forårsager clopidogrel ikke blodforandringer. I øjeblikket er brugen af lægemidlet til sekundær forebyggelse af slagtilfælde godkendt af FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamol

ESPS2-forsøget viste, at dipyridamol 200 mg to gange dagligt (som depottabletter) var lige så effektivt som aspirin (25 mg to gange dagligt) til at forebygge slagtilfælde, myokardieinfarkt og vaskulær død hos patienter med TIA eller mindre slagtilfælde. Sammenlignet med placebo var den relative risikoreduktion for slagtilfælde eller død 13 % for aspirin og 15 % for dipyridamol. Kombinationen af dipyridamol (som depottabletter) og aspirin viste sig også at være mere effektiv til at reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde (37 %) end placebo og aspirin alene (22 %). En doseringsform indeholdende 200 mg dipyridamol (depottabletter) og 25 mg aspirin er i øjeblikket FDA-godkendt til brug i forebyggelse af sekundær slagtilfælde.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

Det er en naturligt forekommende familie af molekyler, der findes i mastceller. Lægemidlet udvindes normalt fra lunge- eller mave-tarmvævet hos kvæg. Heparin er en glycosaminoglycan. Dens gennemsnitlige molekylvægt er omkring 12.000. Fordi heparin administreres intravenøst og derfor har en hurtigt indsættende virkning, anvendes det, når en hurtig antikoagulerende effekt er nødvendig, f.eks. til øjeblikkelig sekundær forebyggelse af slagtilfælde. Heparin anvendes til patienter med den højeste risiko for slagtilfælde under laboratorieovervågning. Warfarin, et oralt antikoagulant, anvendes til langvarig behandling.

Mens antitrombotiske midler blokerer blodpladeaggregering og bremser dannelse og vækst af tromber, hæmmer heparin og warfarin direkte blodstørkning. Når heparin administreres i tilstrækkelige doser, kan det fuldstændigt blokere blodstørkningsprocessen.

Heparin fungerer som en katalysator, der fremskynder den reaktion, hvorved antitrombin III neutraliserer trombin, det enzym, der hjælper med at omdanne fibrinogen til fibrin. Da fibrin er det primære blodpropdannende protein i plasma, forhindrer blokering af dets produktion trombedannelse. Ved lavere doser forhindrer heparin omdannelsen af faktor X til protrombin og derefter til trombin.

Selvom der ikke er direkte klinisk evidens, der understøtter heparins effekt i den akutte fase af et slagtilfælde, understøttes dets anvendelse af data, der indikerer warfarins terapeutiske effekt, da begge lægemidler hæmmer koagulation, omend gennem forskellige mekanismer. Da warfarins antikoagulerende effekt manifesterer sig langsomt, anvendes heparin i nødsituationer, hvor en hurtig effekt er nødvendig (for eksempel når der er risiko for tilbagevendende embolisk slagtilfælde i de første par dage efter en cerebrovaskulær hændelse). Heparin er et hurtigtvirkende antikoagulant, der anvendes, indtil warfarins fulde terapeutiske effekt har manifesteret sig.

Fordi lavdosis heparin blot forhindrer trombinaktivering, er det sandsynligvis mest nyttigt til at forhindre trombedannelse og kan have en analog virkning som antitrombocytmidler til at forhindre trombocytaggregation (Internastional Stroke Trial, 1996). Højdosis heparin inaktiverer trombin og er derfor mere nyttigt i tilfælde, hvor trombinaktivering allerede er sket, og målet med behandlingen er at forhindre trombevækst. Fra et teoretisk synspunkt er hovedformålet med heparin således at forhindre udviklingen af fuldstændig okklusion af en delvist tromboseret arterie eller at forhindre spredning af en trombe fra en arterie til en anden.

Da heparin bør være særligt nyttigt i situationer, hvor der opstår trombedannelse, anvendes det normalt til patienter med cerebral iskæmi med progressive eller flimrende symptomer, når kun en del af det berørte arteriebassin er involveret. Heparin er derfor indiceret, hvis symptomerne på cerebral iskæmi, er forbigående, konstant vender tilbage eller øges ("TIA crescendo") eller, efter at være blevet vedvarende, har tendens til at progrediere (slagtilfælde under udvikling). Hvis symptomerne på iskæmi har stabiliseret sig, og slagtilfældet betragtes som fuldstændigt, anvendes heparin ikke. Da det er vanskeligt at forudsige, hvordan en bestemt vaskulær episode vil udvikle sig i fremtiden, giver det mening at ordinere heparin i den akutte fase af iskæmisk slagtilfælde. Efter symptomernes indtræden øges symptomerne ofte, og slagtilfældet, som synes at være ophørt, kan faktisk progrediere. Det kan være for sent at påbegynde behandling, der sigter mod at forhindre spredning af slagtilfælde efter en pludselig udvidelse af den iskæmiske zone på grund af involvering af en yderligere del af vaskulærlejet.

Brugen af lavmolekylært heparin udvider de terapeutiske muligheder betydeligt. Et forsøg med en lavmolekylær heparinfraktion hos patienter med dyb venetrombose i underekstremiteterne viste, at det i denne tilstand er et mere effektivt og bekvemt middel end standard heparinpræparatet.

I et lille randomiseret klinisk forsøg blev lavmolekylært heparin givet til patienter med slagtilfælde. Resultaterne viste, at det kunne forbedre det neurologiske resultat efter 6 måneder (sammenlignet med placebo) med en lav risiko for blødningskomplikationer. Behandlingen blev påbegyndt inden for 48 timer efter symptomdebut og fortsatte i 10 dage, hvorefter aspirin blev givet (selvom aspirin normalt ikke udskydes til dag 10-12). Da tidlig aspirinbehandling er anerkendt som effektiv, er det vigtigt at sammenligne effekten af lavmolekylært heparin med aspirin i denne situation.

Bivirkningerne af heparin er kun relateret til dets antikoagulerende virkning. Den primære bivirkning er blødning, som kan variere i sværhedsgrad fra mindre blå mærker til større blødninger. Af særlig bekymring er heparins evne til at forårsage intrakraniel blødning og fremme hæmoragisk transformation af infarkt. Dette kræver forsigtighed ved administration af antikoagulant behandling til patienter med kardioembolisk slagtilfælde. Risikoen for hæmoragisk transformation er højest i de første 3 dage efter infarktet. I denne henseende anbefales det at udsætte administrationen af antikoagulantia hos patienter med større kardioembolisk slagtilfælde. Der er intet generelt accepteret kriterium for omfanget af slagtilfælde, men det er generelt accepteret, at ethvert infarkt, der involverer mere end en tredjedel af hjernehalvdelen, bør inkluderes i denne kategori.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved ordination af heparin til patienter med høj risiko for hæmoragiske komplikationer. Denne kategori omfatter postoperative patienter og patienter med gastrointestinale sygdomme, såsom mavesår, diverticulitis eller colitis. Manglen på pålidelig information om heparins terapeutiske effekt hos patienter med slagtilfælde gør det vanskeligt at vurdere risiko-fordel-forholdet ved heparin. Det foreslås, at antitrombocytmidler eller lave doser warfarin kan anvendes i stedet for heparin, hvis risikoen for blødning er betydelig.

Heparin kan også forårsage akut reversibel trombocytopeni ved direkte at påvirke blodpladerne eller ved at stimulere produktionen af antistoffer, der fremmer heparinafhængig blodpladeaggregering. Da trombocytopeni kan være mild, selv ved langvarig behandling, bør heparinbehandling kun seponeres, hvis blodpladetallet falder signifikant (under 100.000/mm3 ⁾. Selvom allergiske reaktioner er mulige, er de sjældne.

Warfarin

Adskillige blodkoagulationsfaktorer undergår carboxylering under aktivering, en enzymatisk reaktion, der involverer vitamin K. Ved at forstyrre vitamin K-metabolismen reducerer warfarin produktionen af disse faktorer og hæmmer derfor trombedannelse.

Det er vigtigt at bemærke, at warfarin ikke direkte påvirker blodets koagulationsproces og ikke inaktiverer allerede fungerende koagulationsfaktorer, så dets virkning afhænger af den tid, det tager for de aktiverede faktorer at blive metaboliseret. Det tager normalt flere dage med regelmæssig brug at opnå den maksimale effekt af warfarin. Indtagelse af en højere dosis i de første par dage af behandlingen fremskynder ikke virkningens indtræden, men kan gøre det vanskeligere at opnå en stabil dosis.

Warfarins evne til at reducere risikoen for kardioembolisk slagtilfælde er veletableret. Dets effekt er blevet påvist over mange år hos patienter med hjerteklapsygdom og kunstige klapper, som har den højeste risiko for slagtilfælde. Indtil for nylig blev atrieflimren, der ikke var forbundet med hjerteklapsygdom, ikke betragtet som en indikation for warfarin. Imidlertid har flere nylige kliniske forsøg vist, at warfarin i denne patientkategori reducerer risikoen for slagtilfælde med 68 % uden at øge sandsynligheden for større hæmoragiske komplikationer. To af disse undersøgelser sammenlignede warfarin med aspirin. I det ene studie havde aspirin i en dosis på 75 mg/dag ingen signifikant gavnlig effekt, mens aspirin i en dosis på 325 mg/dag i det andet reducerede risikoen for slagtilfælde i denne patientkategori, hvor effekten var særligt udtalt hos patienter med arteriel hypertension.

Warfarin har vist sig at være mere effektivt end aspirin, og risikoen for hæmoragiske komplikationer ved brugen er ikke så høj, som man almindeligvis tror. Warfarin kan derfor betragtes som det foretrukne lægemiddel hos patienter med atrieflimren, der følger skemaet. Undtagelsen er yngre personer, der ikke har andre risikofaktorer for slagtilfælde (f.eks. forhøjet blodtryk, diabetes, rygning, hjertesygdom). Risikoen for slagtilfælde hos disse patienter med isoleret atrieflimren er ikke så høj, at det berettiger brugen af warfarin.

Warfarin forårsager sjældent signifikante bivirkninger, der ikke er relateret til dets antikoagulerende virkning. Ligesom med heparin er blødning, lige fra mindre blå mærker til episoder med massiv blødning, den primære bivirkning af warfarin.

Sikkerheden ved langvarig brug af warfarin er blevet bekræftet i mange undersøgelser på tværs af en bred vifte af indikationer. Hæmoragiske komplikationer er normalt forbundet med forhøjede niveauer af antikoagulantia i plasmaet, hvilket kræver regelmæssig overvågning af patientens tilstand. Hæmoragiske komplikationer kan dog forekomme selv med terapeutiske koncentrationer af lægemidlet i blodet - i tilfælde af mavesår eller -skade.

Warfarin kan forårsage nekrose, men denne komplikation er sjælden. De fleste tilfælde forekommer hos kvinder og opstår tidligt i behandlingen, dog ikke altid efter den første dosis. Nekrose involverer huden og det subkutane væv i områder, hvor der er mest subkutant fedt - maven, brystet, balderne og lårene.

I sjældne tilfælde forekommer allergiske reaktioner og dermatitis under behandling med warfarin. En række mave-tarmlidelser (kvalme, opkastning, diarré) er også blevet beskrevet.

Andre behandlinger for slagtilfælde

Kirurgisk behandling af slagtilfælde

Det nordamerikanske symptomatiske carotid endarterektomistudie (NASCET) demonstrerede effekten af endarterektomi hos patienter med carotisstenose på over 70 % på den berørte side. Det er vigtigt at bemærke, at undersøgelsen ikke skelnede mellem læsioner i store og små kar eller mellem slagtilfælde og transfacial traumatisk infektion (TIA). Undersøgelsen viste, at denne gruppe har en høj risiko for tilbagevendende slagtilfælde, især i de første par uger efter den iskæmiske episode. Dette understøtter ideen om, at den maksimale fordel ved endarterektomi opnås, når operationen udføres så hurtigt som muligt - inden for få dage efter den første iskæmiske episode.