Spytkirtel-tumor

Epidemiologiske og statistiske data vedrørende en sygdom som spytkirteltumor er ikke blevet registreret før for nylig. Hovedårsagerne til dette var: mangel på separate statistiske optegnelser; sammenhæng med andre maligne neoplasmer i den øvre fordøjelseskanal, samt statistiske fejl, demografiske forskelle og andre lokale faktorer.

Ifølge konsoliderede data fra Oxford University forekom spytkirteltumorer således i 1963-1980 med en hyppighed på 0,4 til 13,5 pr. 100.000 indbyggere i Uganda, Malaya, Malawi, Skotland og Grønland. Maligne spytkirteltumorer varierer fra 0,4 til 2,6 pr. 100.000 indbyggere. I USA tegner maligne spytkirteltumorer sig for op til 6% af alle tilfælde af hoved- og halskræft og op til 0,3% af alle maligne neoplasmer.

Den primære morfologiske form blandt godartede neoplasmer er en godartet tumor i spytkirtlen - pleomorf adenom (85,3%), hvor 86% af pleomorfe adenomer er lokaliseret i parotis, 6% - i submandibulærkirtlen, 0,1% - i sublingualkirtlen, 7,8% - i de mindre kirtler. Andenpladsen i hyppighed indtages af adenolymfomer (9,2%), andelen af andre morfologiske typer adenomer tegner sig for 5,5%. Blandt karcinomer tilhører den dominerende rolle adenoid cystisk (33,3%), hvor 59,4% udvikler sig i minorkirtlen, 29% - i parotiskirtlen, 10% - i submandibulærkirtlen og 1,6% - i den sublinguale kirtel.

Ifølge det amerikanske nationale kræftregister tegner ondartede tumorer i spytkirtlen sig for 6 tilfælde pr. 1.000.000 indbyggere.

Hvad forårsager spytkirteltumorer?

Årsagerne til spytkirteltumorer er ukendte, men som med andre neoplasmer tages rollen af skadelige miljøfaktorer og genetiske abnormiteter i betragtning. Spytkirteltumorer er i øjeblikket forbundet med inflammatoriske sygdomme, fordøjelsesfaktorer, hormonelle og genetiske lidelser. Der er data om rollen af epidemisk parotitis, faktorer, der bekræfter transmissionen af arvelige ændringer i spytkirtelparenkym, samt ændringer i embryogeneseprocessen, er blevet identificeret.

Blandt de skadelige miljøfaktorer, der påvirker spytkirteltumorer, spiller højdosisstråling en velkendt rolle. Hyppige røntgenundersøgelser, radioaktiv jodbehandling og overdreven ultraviolet stråling har en negativ effekt. Effekten af stråling blev undersøgt hos beboere i Hiroshima og Nagasaki 13-25 år efter atomeksplosionen. En højere frekvens af godartede og ondartede spytkirteltumorer blev observeret i denne population, især såsom mucoepidermoid karcinom. Undersøgelser udført for at undersøge årsagerne til lymfoepiteliom viste, at 11,4% af patienterne tidligere havde været udsat for stråling, og hos 9,8% af patienterne var spytkirteltumoren inden for strålingsfeltet. Mange forfattere peger på den potentielle risiko ved ultraviolet stråling. En stigning i forekomsten af spytkirteltumorer er blevet observeret hos personer, der tidligere havde modtaget ioniserende stråling for forskellige hoved- og halstumorer, herunder i barndommen for dermatomykose i hovedet, og hos personer, der blev behandlet med radioaktivt jod for hypertyreose. Hyppig røntgenundersøgelse af hoved- og halsorganerne bidrager også til udviklingen af tumorer.

Virusser

Rapporterne vedrørende onkogene virussers rolle vidner overbevisende kun om Epstein-Barr-virussets rolle. Cytomegalovirussets og human herpesvirussets rolle er også blevet undersøgt. I tumorer med lymfoid stroma er der en korrelation mellem mængden af Epstein-Barr-virus og udifferentieret karcinom i nasopharynx. Dette forhold blev registreret blandt beboere i Nordamerika, Grønland og det sydlige Kina. Lymfoepitelialt karcinom og udifferentieret karcinom i spytkirtlerne i disse populationer havde lignende patogenetiske forbindelser med Epstein-Barr-virus. Virussets virkning består i at introducere produktet af dets vitale aktivitet (onkoprotein) i disse tumorers epiteliale neoplastiske celler. Den høje frekvens af disse tumorer hos eskimoer og sydkinesere er et resultat af en stigning i virussets onkogene potentiale eller genetisk modtagelighed. Sammenhængen mellem udifferentieret parotiskarcinom og virus hos kaukasiske patienter er også blevet bekræftet. Data om virussets effekt på forekomsten af godartede neoplasmer er også blevet bekræftet. Under virussens påvirkning sker der ændringer i spytkirtlernes epitelceller i form af lymfoepitelproliferation og inflammatoriske forandringer, især i duktale celler og B-lymfocytter. Spytkirteltumorer, især adenolymfomer, som er karakteriseret ved lymfoepitelproliferation, udvikles som følge af virusset. I 87% af tilfældene med multiple eller bilaterale adenolymfomer blev det ændrede genom af Epstein-Barr-virusset fundet i cytoplasmaet af neoplastiske oxyfile celler, sammenlignet med solitære adenolymfomer, hvor virusgenomet blev detekteret i 17% af tilfældene (Epstein-Barr-virusgenomet blev detekteret i cytoplasmaet af duktale celler af bilaterale adenolymfomer i 75% af tilfældene, i 33% af tilfældene med solitære adenolymfomer, og en lille mængde blev fundet i acinære celler). Adenolymfomer kombineres ofte med nogle autoimmune sygdomme, der fører til udvikling af infektion og en tilstand af immundepression. Undersøgelser viser et højt niveau af O-antistoffer mod kapsidet og tidlige antigener af Epstein-Barr-virusset; forholdet mellem H1-A-DR6-antigener er også af statistisk betydning. En betydelig prævalens af infektion forårsaget af virusset er kendt i den kinesiske befolkning med en høj frekvens af Epstein-Barr-lymfoepiteliomer (25% blandt tumorer i parotiskirtlen). De præsenterede data bekræfter Epstein-Barr-virussets rolle i patogenesen af adenolymfomer.

Rygning

Rygningens indflydelse på ætiologien bekræftes af mange forfattere. For eksempel peger italienske og amerikanske forskere på sammenhængen mellem rygning og adenolymfomer. De bemærker tilstedeværelsen af adenolymfomer hos 87% og pleomorf adenom hos 35% af langtidsrygere og storrygere. Rygning forårsager dog ikke ondartede tumorer i spytkirtlen.

Erhverv

Indflydelsen fra visse erhverv på spytkirteltumorer er blevet påvist. Det drejer sig om arbejdere inden for gummi-, metallurgi-, træbearbejdnings-, bilindustrien, asbestminer, kemiske laboratorier, skønhedssaloner og frisører. De udsættes for komponenter som bly, nikkel, silicium, krom, asbest og cementstøv under produktionsprocessen.

Ernæring

Potentielle risikofaktorer for spytkirteltumorer omfatter brugen af petroleum i madlavning, højt kolesteroltal og lavt vitaminindtag. Lavt indtag af gule grøntsager, frugter og plantebaserede fødevarer har en skadelig effekt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormoner

Endogen hormonel aktivitet er blevet påvist i normalt og tumorvæv i spytkirtlen. I normalt spytkirtelvæv er østrogenreceptorer blevet fundet i 80% af tilfældene hos kvinder og mænd, og i halvdelen af tilfældene af spytkirteltumorer hos kvinder er østrogenekspression blevet påvist, som i hormonafhængig brystkræft. Publikationer indikerer tilstedeværelsen af et lille antal østrogenreceptorer i acinærcelle- og mucoepidermoidkarcinom; de findes i adenoid cystisk karcinom og er fraværende i tumorer fra spytkirtelkanalerne. Progesteronreceptorer er blevet påvist i normalt spytkirtelvæv i nogle pleomorfe adenomer; denne kendsgerning har dog ingen prognostisk betydning. Androgenreceptorer findes i mere end 90% af duktale karcinomer. Androgenreceptorimmunreaktivitet er karakteristisk for alle spytkirtelkanalkræftformer, pleomorfe adenomkarcinomer og basalcelleadenokarcinomer. Omkring 20% af mucoepidermoid-, acinærcelle- og adenoid cystisk karcinom er positive for androgenreceptorer.

Genmutationer af spyt-onkogener

Cytogenetiske og molekylære undersøgelser af kromosomale og genmutationer i godartede og ondartede spytkirteltumorer, der er udført i de senere år, har udvidet mulighederne for vellykket diagnostik, behandling og prognose af tumorprocessen. Specifikke strukturelle kromosomale ændringer i forskellige histologiske typer af spytkirteltumorer er resultatet af flytning af genetisk materiale, der involverer kromosom 8 i pleomorf adenom, kromosom 11 i mucoepidermoid carcinom og translokation på kromosom 6 i adenoid cystisk carcinom.

Det mest undersøgte af de alternerende kromosomer er Y-kromosomet i adenocarcinomer. Ved mucoepidermoid karcinom i tungeroden er trisomi 5-genet blevet beskrevet som en unormal karyotype. Polysomiske kromosomer 3 og 17 er signifikante for adenoid cystisk karcinom; tumorsuppressorgenet, der er placeret på dette kromosom, er også af interesse.

Analyse af genetiske abnormiteter afslører mikrosatellitduplikering af de fleste kromosomale regioner og en situation, hvor der er en stigning i reaktionen med polymerasekædereaktion (PCR). Dette er en følsom markør, der detekterer replikationsfejl og genomiske mutationer. Der er et tab af det alleliske gen i kromosom 12p (35% af tilfældene) og kromosom 19q (40% af tilfældene) i pleomorf adenom, adenoid cystisk karcinom. Mucoepidermoid karcinom viser 50% og et større tab af 2q, 5p, 1, 2p, 16q. De fleste pleomorfe adenomer mister det alleliske gen på kromosom 8, hvilket observeres i 53% af maligne og 41% af godartede tumorer. Maligne tumorer, der har mistet det heterozygote gen, får aggressive egenskaber, og transformationen af godartet pleomorf adenom til en malign tumor er forbundet med ændringer på overfladen af kromosom 17.

Tab af allelgenet og heterozygot gen (LOH) forårsager således ændringer i kromosomerne 1, 2p og 19q ved mucoepidermoid karcinom, kromosom 8 ved adenoid cystisk karcinom og LOH i mange kromosomale zoner af maligne tumorer, hvilket bekræfter vigtigheden af genetiske ændringer i tumordannelsen for spytkirtlerne. Moderne studier har gjort det muligt at isolere gener, der involverer spytkirtlerne i tumorprocessen. Onkogener aktiveres, og suppressorgener inaktiveres.

Det bedst kendte tumorsuppressorgen p53 er placeret på kromosom 17 (p13) og detekteres ofte i nogle godartede og især maligne tumorer i spytkirtlen. Mutationsproduktet af p53-genet akkumuleres i kernen af den neoplastiske celle og blev fundet i 3 (11%) ud af 26 godartede og i 31 (67%) ud af 46 maligne tumorer i parotis spytkirtlen. Rapporter indikerer, at p53-afvigelser var forbundet med regionale og fjerne metastaser. Mutationer i p53- og/eller p53-proteinekspression er til stede i de fleste spytkirteltumorer, herunder adenoidcystiske carcinomer, spytkirtelgangadenokarcinomer og -carcinomer, pleomorfe adenomer og -carcinomer, såvel som i mucoepidermoid- og pladecellecarcinomer. Transformation af GC-celler til tumorceller forekommer. Øget p53-ekspression påvirker faktorer, der fremmer angiogenese. Fravær eller fald i E-cadherin-ekspression er en følsom prognostisk markør for adenoid cystisk carcinom, hvilket bekræfter rollen af tumorsuppression af genet.

Undersøgelsen af onkogener c-erbB-2 (HER-2, pei) bekræfter den analogi, der eksisterer mellem spytkirteltumorer og brysttumorer. Øgede protoonkogener, kompleksitet af deres struktur og ekspression af deres proteiner blev påvist hos 35% af patienter med spytkirteltumorer og korreleret med tumoraggressivitet, især i adenoidcystiske karcinomer og adenokarcinomer med stor SG. Overekspression af c-erb-B2 påvises i 47% af Warthin-tumorer og i 33% af pleomorfe adenomer.

Ekspression af proto-onkogenet C-Kit, der koder for en transmembran tyrosinkinasereceptor, blev påvist i adenoid cystisk og myoepitelial kræft i GS og var fraværende i andre morfologiske typer af carcinomer. Ingen af de tumorer, der udtrykte dette gen, havde genmutationer i exon 11 og 17. Resultaterne af undersøgelserne understreger den mulige vigtige rolle, som genaktiveringsmekanismer og andre genetiske lidelser spiller. Yderligere undersøgelser af dette gen afslørede dets høje ekspression i nogle andre spytkirteltumorer (herunder monomorfe typer af adenomer). 

Spytkirteltumorer: typer

Spytkirteltumorer er en forskelligartet og kompleks gruppe af tumorer, så deres klassificering er vanskelig. Morfologiske tegn på malignitet afspejles ikke altid i den kliniske manifestation af neoplasmen. Det er næsten umuligt at udtrykke de kliniske og morfologiske træk ved hver nosologisk enhed og præsentere dem i en enkelt klassifikation. Derfor er spytkirteltumorer, der er undersøgt af patologer, blevet forbedret i takt med at moderne data er blevet akkumuleret og formaliseret til en international histologisk klassifikation, der blev vedtaget af WHO i 1972, og som blev suppleret og godkendt af WHO i 1991. Dette betyder dog ikke, at tumorers patomorfologi er blevet grundigt undersøgt. Moderne ultrastrukturelle undersøgelser hjælper ikke kun med at forestille sig tumorens morfologiske natur, men også med at bestemme graden af malignitet og responsen på behandling.

Klassificeringen anvendt af indenlandske onkologer omfattede tre grupper af tumorer:

1. Godartet tumor i spytkirtlen:
   • epitel (adenom, adenolymfom, blandet tumor);
   • bindevæv (fibrom, hæmangiom, kondrom osv.);
2. Lokalt destruktiv tumor i spytkirtlen:
   • mucoepidermoid tumor, cylindrom.
3. Ondartet tumor i spytkirtlen:
   • epitel (kræft);
   • bindevæv (sarkom osv.);
   • ondartet, udviklet fra godartede neoplasmer;
   • sekundær (metastatisk).

Hvad er prognosen for en spytkirteltumor?

De vigtigste prognostiske og prædiktive faktorer er dem, der påvirker overlevelse. De omfatter morfologiske kriterier (histologisk type og grad af tumormalignitet), ætiologi, lokalisering, prævalens af tumorprocessen og metoder til terapeutisk intervention. Undersøgelsen af objektive kriterier til vurdering af behandlingens effektivitet gør det muligt at forudsige sygdommens udfald. De vigtigste af disse kriterier er hyppigheden af tilbagefald og metastaser. Den mest udtalte korrelation er prognosen med det kliniske stadie af tumorprocessen, hvilket understreger vigtigheden af at stille en diagnose så tidligt som muligt. Det har vist sig, at den mikroskopiske grad af differentiering ("grad") og tumortypen er uafhængige prognostiske faktorer og ofte spiller en vigtig rolle i optimeringen af behandlingsprocessen. Tendensen hos mange neoplasmer til tilbagefald, regional og fjern metastase indikerer behovet i mange tilfælde for at ty til mere aggressive initiale behandlingstaktikker. Forholdet mellem sygdommens kliniske stadie og graden af differentiering ("grad") af tumoren indikerer tumorens biologiske træk, gør det muligt at forudsige stadierne i sygdomsudviklingen (klinisk forløb) og responsen på behandlingsmetoderne. Indflydelsen af prognostiske faktorer for hver morfologisk tumortype har sine egne karakteristika. En godartet tumor i spytkirtlen har et tilstrækkeligt kirurgisk indgreb som den vigtigste faktor, der bestemmer prognosen. Imidlertid manifesterer det biologiske træk ved nogle tumorer sig ved en tendens til tilbagefald og malignitet. Således får en spytkirteltumor, basalcelleadenom, normalt ikke tilbagefald, med undtagelse af den membranøse type, som opstår igen i omkring 25% af tilfældene. Der er rapporter om malign transformation af basalcelleadenom, selvom dette er ekstremt sjældent. Tilbagefald efter kirurgisk behandling (parotidektomi eller enukleation) forekommer i 2-2,5% af tilfældene, hvilket hovedsageligt skyldes tumorvækstens multifokale karakter. Med hensyn til prognostiske og prædiktive faktorer i relation til adenolymfomer skal det siges, at malignitet af adenolymfomer er sjælden - omkring 1% af observationerne. Malignitet kan vedrøre epitel- eller lymfoide komponent. Nogle patienter har en historie med strålingseksponering. Adenolymfomer forekommer undertiden i kombination med andre godartede tumorer i spytkirtlen, især ofte ved pleomorf adenom. Der findes undersøgelser, der indikerer en stigning i hyppigheden af "ekstrasalivare" tumorer ved adenolymfomer. Her forklarer rygning sandsynligvis den fælles ætiologi for adenolymfomer og kræft i lunge, strubehoved, blære, mens andre neoplasmer (nyrekræft, brystkræft osv.) tilsyneladende repræsenterer en tilfældig kombination.

For adenoid cystisk karcinom er den histologiske type, tumorlokalisering, klinisk stadium, tilstedeværelsen af knoglelæsioner og tilstanden af kirurgiske resektionsmarginer afgørende. Generelt har tumorer bestående af cribriforme og rørformede strukturer et mindre aggressivt forløb end dem med solide områder, der optager 30% eller mere af tumorarealet. Sygdommens kliniske stadium har en betydelig indflydelse på prognosen. I andre undersøgelser mislykkedes forsøg på at bekræfte den prognostiske værdi af "graden", og den prognostiske værdi af det kliniske stadium og tumorstørrelse som de mest konstante faktorer for klinisk udfald hos disse patienter blev revideret. Femårsoverlevelse er 35%, men mere fjerntliggende resultater er betydeligt dårligere. Fra 80 til 90% af patienterne dør efter 10-15 år. Lokale tilbagefald forekommer ifølge forskellige data i 16-85% af tilfældene. Tilbagefald er et alvorligt tegn på uhelbredelighed. Lymfeknudeinvolvering er usædvanlig og spænder fra 5% til 25% og forekommer normalt i tumorer placeret i den submandibulære SG på grund af direkte udbredelse til en lymfeknude snarere end metastase. Fjernmetastaser forekommer i 25% til 55% af adenoidcystiske karcinomer; de mest almindelige steder for metastase er lunger, knogler, hjerne og lever. Kun 20% af patienter med fjernmetastaser overlever 5 år eller mere. Effekten af perineural invasion på overlevelse er kontroversiel. Bred radikal lokal excision efterfulgt af strålebehandling er den foretrukne behandling. Strålebehandling alene eller i kombination med kemoterapi har begrænset succes i behandlingen af tilbagefald eller metastatisk sygdom, men forbedrer resultaterne, når den anvendes lokalt til at kontrollere mikroskopisk residual sygdom. Værdien af kemoterapi ved acinærcellekarcinom er begrænset og kræver yderligere undersøgelse.