Spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi er ikke en enkelt nosologisk enhed, men en hel gruppe af klinisk og genetisk heterogene arvelige patologier fremkaldt af den stigende degeneration af motorneuroner i de forreste ryghorn. Begrebet omfatter forskellige varianter af genetisk bestemt perifer parese og muskelatrofi som følge af degeneration af spinale motorneuroner og/eller hjernestamme. Den mest almindelige årsag til problemet er en autosomal recessiv mutation på den lange q-skulder på det femte kromosom. Behandlingen er uspecifik og sigter mod at forbedre nervevævets troficitet og yde palliativ støtte for at forbedre livskvaliteten. [ 1 ]

Epidemiologi

Spinal muskelatrofi forekommer i ét tilfælde pr. 6.000 til 10.000 nyfødte (ifølge American Journal of Medical Genetics 2002).

Prævalensen af bærere af SMN-genet exon 7-deletion er 1:50 personer.

Bulbo-spinal muskelatrofi (Kennedy syndrom) forekommer hos ét barn ud af 50.000 og er den mest almindelige type spinal amyotrofi hos voksne.

Det bemærkes, at halvdelen af børnene med denne sygdom ikke overlever den toårige overlevelsesperiode.

Patologien nedarves efter det autosomalt recessive princip. Oftest er hver forælder til et sygt barn bærer af én kopi af det muterede gen. Da mutationen kompenseres af tilstedeværelsen af en anden "normal" genkopi, har forældrene ingen manifestationer af spinal muskelatrofi. Type 2-patologi arver normalt ikke en yderligere kopi fra forælderen. Problemet opstår på grund af en utilsigtet fejl under dannelsen af kønsceller eller direkte på tidspunktet for befrugtning. Ved spinal muskelatrofi af den første type forekommer spontan udvikling af sygdommen kun i 2% af tilfældene (i denne situation er bæreren kun den ene af forældrene). [ 2 ]

Årsager Spinal muskelatrofi

Hovedårsagen til spinal muskelatrofi er en mutation i det gen, der er ansvarligt for produktionen af SMN-protein, lokaliseret på kromosom 5q. Denne lidelse forårsager yderligere gradvis død af motoriske nerveceller i rygmarvens og hjernestammens forhorn. Som et resultat af disse processer falder muskulaturens tonus, og der udvikles atrofi af respirations-, svælg-, ansigts- og skeletmuskler. Den dominerende arvemåde for pædiatriske former for spinal muskelatrofi er autosomal recessiv, hvilket indebærer samtidig bærerskab af defekte gener hos begge forældre. Hvad angår type IV-patologi (voksenform), er der en forbindelse til X-kromosomet, så kun mænd er påvirket.

Udviklingen af spinal muskelatrofi er baseret på de stigende processer med degeneration og død af motorneuroner i spinalforhornene, samt skader på hjernestammens kerner. Patologiske forandringer er mest intense i zonerne med cervikal og lumbal fortykkelse. Celletallet reduceres til et minimum, og der sker erstatning med bindevæv, hvilket skyldes celledødsprogrammets svigt - den såkaldte apoptose. Ændringen påvirker strukturerne af motorkernerne i kranienerver, forreste rødder og motornerver. Der er en klinik for neurogen fascikulær atrofi. Ved et forlænget sygdomsforløb i et sent stadie forekommer der overvækst af bindevæv.

Udseendet af det tilsvarende kliniske billede er forbundet med en mangel på SMN-proteinet, som påvirker den vellykkede funktion af motoriske nerveceller i de forreste ryghorn. Proteinmangel som et af led i udviklingen af spinal muskelatrofi blev opdaget i slutningen af det 20. århundrede. På baggrund af motoriske neuronskader er innervationen af skeletmuskler (primært proksimale sektioner) forringet. [ 3 ]

Risikofaktorer

Mangfoldigheden af kliniske former for spinal muskelatrofi 5q forklares ved tilstedeværelsen af visse modificerende faktorer, der kan opdeles i to kategorier: dem, der påvirker, og dem, der ikke påvirker SMN-proteinscoren.

• I øjeblikket betragtes SMN2-genet som den grundlæggende faktor i udviklingen af spinal muskelatrofi: jo flere kopier af SMN2-genet, desto lavere er intensiteten af sygdomssymptomerne. Den anden faktor, som er direkte relateret til den centromeriske kopi af SMN-genet, er en 1-nukleotidsubstitution c.859G>C i exon 7 af SMN2-genet, hvilket fører til dannelsen af et nyt enhancer-bindings-splejsningssted: resultatet er inkluderingen af exon 7 i transkriptet fra SMN2-genet. Denne variation er forbundet med en stigning i blodniveauet af SMN-protein i fuld længde hos patienter med spinal amyotrofi af den anden eller tredje type.

Andre faktorer, der påvirker antallet af SMN'er:

• Splejsningsregulerende faktorer (Tra2β - inducerer exon-overspringning af exon 7, SF2/ASF - øger exon 7-inklusion, hnRNPA1 - undertrykker exon 7-inklusion af SMN2-genet).
• Transkriptionsregulerende faktorer (CREB1 - øger SMN-transkription, STAT3 - favoriserer axonvækst, IRF1 - øger antallet af SMN, PRL - øger levetiden i svære stadier).
• MRNA-stabiliserende faktorer (U1A-reducerer SMN, HuR/p38).
• Faktorer der påvirker posttranslationel modifikation (RCA - undertrykker SMN-nedbrydning, GSK3 - øger overlevelse).
• Eksogene faktorer (sult, hypoxi, oxidativ stress).

Virkningerne af ovenstående faktorer blev overvejende bestemt in vitro.

• Faktorer, der ikke er forbundet med SMN-genet - især proteiner, der optimerer endocytose ved synapser (laminin 3, coronin, neurocalcin delta, calcium-neurin-lignende protein).

Der lægges yderligere vægt på DNA-methylering, den mest stabile modifikation, der påvirker genekspressionens natur. Metyleringen af en gruppe gener, der muligvis er involveret i patogenetiske processer, viste sig at være korreleret med sværhedsgraden af spinal muskelatrofi. [ 4 ]

Patogenese

Spinal muskelatrofi er en genetisk patologi, hvor enhver form for arv - både autosomal dominant og autosomal recessiv eller X-bundet - er iboende. Oftest taler vi om autosomal recessiv patologi i tidlig barndom. Ansvaret for dannelsen af en sådan spinal amyotrofi er SMN-genet, lokaliseret i locus 5q13. Deletion af exon 7 i SMN-genet resulterer i patologi med mulig involvering af de nærliggende gener p44 og NAIP.

SNM-genomet koder for et protein, der indeholder 294 aminosyrer og har en MM på ~38 kDa. Proteinet har følgende funktioner:

• Er en del af RNA-proteinkomplekset;
• Deltager i dannelsen af spliceosomstedet, der katalyserer præ-RNA-splejsning;
• Involveret i processer, der kontrollerer proteinproduktion og proteinisoformer;
• Sørger for axonal transport af mRNA;
• Fremmer nervecellevækst og sørger for neuromuskulær kommunikation.

Et par typer SMN-gener er kendte:

• Telomerisk SMNt (SMN1);
• Centromer SMNc (SMN2).

Langt de fleste tilfælde af spinal muskelatrofi skyldes ændringer i SMN1-genet.

Kennedy spinal muskelatrofi har en kobling til Xq12-locuset, der indeholder NR3C3-genet, som koder for et androgenreceptorprotein. Den har en X-bundet arvevariant. Når antallet af CAG-gentagelser i et genexon stiger, udvikles patologien.

Undertrykkelse af SNM-proteinproduktion ledsages af følgende ændringer:

• På grund af nedsat axonkoordination forekommer overdreven forgrening af axoner;
• Axonernes vækst aftager, og deres størrelse falder;
• Der er ukorrekt klyngning af calciumkanaler i vækstkeglen;
• Uregelmæssige præsympatiske terminaler af motoriske nervecelleaxoner dannes.

Rygmarven begynder aktivt at miste motorneuroner i forhornene, hvilket forklarer udviklingen af atrofi af de proximale ekstremitetsmuskler. [ 5 ]

Symptomer Spinal muskelatrofi

Symptomerne på Werdnig-Hoffman spinal muskelatrofi debuterer oftest i perioden fra nyfødte og op til seks måneder og manifesterer sig ved syndromet af en "træg" baby. Der ses klokkeformet brystkasse, intens hypotoni, mangel på reflekser, muskeltrækninger i tungen og åndedrætsbesvær. Syge spædbørn dør oftere, før de fylder to år: dødelig udgang skyldes øget respirationssvigt på baggrund af vedvarende infektiøse processer.

Den mellemliggende form for spinal muskelatrofi af den anden type opdages fra seks måneders alderen. Ud over syndromet hos et "trægt" barn er der lavt blodtryk, manglende reflekser, luftvejsforstyrrelser og tungetrækninger. Selv hvis børn er i stand til at sidde op, udvikles der flere kontrakturer i de store led.

Kugelberg-Wielander spinal muskelatrofi starter også i den tidlige barndom, hvor børn kan bevæge sig selvstændigt. Der er svækkelse af iliac-, quadriceps- og adductormusklerne, lavt blodtryk, nedsatte reflekser og tungetrækninger. Mange patienter mister evnen til at bevæge sig (gå) selvstændigt med årene.

Spinal muskelatrofi type 4 starter i en ældre alder. Den er karakteriseret ved langsom progression og en relativt godartet prognose. [ 6 ]

Kennedy-atrofi manifesterer sig oftest i middelalderen (kan generelt debutere hos patienter i alderen 15-60 år). Symptomatologien omfatter muskelømhed og svaghed, gynækomasti, distal svaghed, sløvhed, tungetrækninger og atrofi. Tegn på bulbær dysfunktion er til stede:

• Synkebesvær;
• Aspiration;
• Svækkelse af tyggemusklerne;
• Dysartri;
• Posturale og motoriske rystelser i hænderne.

Første tegn på androgenmangel:

• Gynækomasti (hos omkring 60% af patienterne), ofte asymmetrisk;
• Forringelse af seksuel funktion (oligospermi, testikelatrofi, erektil dysfunktion).

Første tegn

Spinal amyotrofi manifesterer sig ved muskelsvaghed og generel impotens. Alle sensoriske og intellektuelle evner påvirkes ikke.

Vigtigste indikatorer for neuromuskulær patologi:

• Muskulatur "doven", svækket, slaphed og slaphed i musklerne bemærkes;
• Muskeltonus er lav, senereflekser er minimerede eller fraværende;
• Normale eller fraværende plantarreflekser;
• Korte trækninger i individuelle muskelgrupper bemærkes (kan ses under huden, på tungen);
• Der er tegn på muskelatrofi.

Werdnig-Hoffman syndrom manifesterer sig ved udtalt hypotoni i musklerne, generel sløvhed, manglende evne hos barnet til at holde hovedet, vende sig og sætte sig op. Når man forsøger at støtte barnet i maveregionen i en ophængt tilstand, synes kroppen at "hænge". Hoste-, synke- og sugerefleksen er utilfredsstillende, mad kommer ofte ind i luftvejene, vejrtrækningen er problematisk. Der kan være ledforvrængning forbundet med intrauterin hypotoni. Anamnestiske oplysninger indsamlet under graviditeten indikerer ofte lav fosteraktivitet.

Grundlæggende tegn på spinal muskelatrofi type I:

• Alvorlig hæmning i motorisk udvikling;
• Hurtig indsættende ledkontrakturer og thorakal krumning;
• Tiltagende luftvejs- og bulbærforstyrrelser, problemer med at synke (både mad og spyt) og ophostning af sputum;
• Øget risiko for aspirationsinflammation;
• Infektion, progressiv respirationssvigt.

Spinal muskelatrofi type II manifesterer sig ved en tydelig hæmning af den motoriske udvikling. Selvom mange patienter kan sidde uden hjælp, og nogle gange endda kravle og stå, går disse evner ofte tabt med tiden. Fingertremor, muskel- og led- (knogle-) forvridninger og respirationsproblemer observeres. Mulig lægpseudohypertrofi.

Hovedtræk ved type II patologi:

• Udviklingsforsinkelser, herunder at stoppe og vende udviklingen af allerede erhvervede færdigheder og evner;
• Øget svaghed i de interkostale muskler;
• Overfladisk diafragmatisk vejrtrækning, svækket hosterefleks, gradvis forværring af respirationssvigt;
• Krumning af thorax og rygsøjle, kontrakturer.

Ved Kugelberg-Wielander syndrom er manifestationerne mildere og udvikler sig langsomt. Patienten er i stand til at bevæge sig rundt, men der er problemer med at jogge eller gå på trapper. Forsinkede symptomer omfatter ofte synke- og tyggebesvær.

Spinal muskelatrofi type IV viser sig allerede i ældre (voksen) alder og er karakteriseret ved det mest "milde" og gunstige forløb. Hovedtegnene: gradvist tab af evnen til at bevæge sig. [ 7 ]

Forms

Spinal muskelatrofi er en del af en gruppe af arvelige patologier, der er karakteriseret ved degenerative forandringer, død af motoriske nerveceller i de forreste ryghorn og ofte motorkernerne i hjernestammen. Processen kan vise sig i forskellige livsperioder, det kliniske billede er ikke altid det samme. Arvemåderne og forløbet kan også variere.

Pædiatrisk spinal muskelatrofi blev først beskrevet så tidligt som i slutningen af det 19. århundrede. Omkring midten af det 20. århundrede blev sygdommens hovedformer identificeret:

• Medfødt (manifesterer sig næsten umiddelbart efter fødslen af spædbarnet);
• Tidlig infantil form (forekommer på baggrund af babyens tidligere normale udvikling);
• Sen infantil form (viser sig fra 2 år og opefter).

Nogle specialister kombinerer den anden og tredje form i én pædiatrisk type spinal amyotrofi.

Det er generelt accepteret at opdele patologi i pædiatrisk og voksen. Spinal muskelatrofi hos børn klassificeres i tidlig (med debut i de første par måneder efter barnets fødsel), sen og adolescent (adolescent eller juvenil). De mest almindeligt forekommende syndromer er:

• Werdnig-Hoffman atrofi;
• Kugelberg-Wielander-formen;
• Kronisk infantil spinal muskelatrofi;
• Vialetto-van Lare syndrom (bulbospinal type med fravær af hørelse);
• Fazio-Londe syndrom.

Spinal muskelatrofi hos voksne debuterer over 16-årsalderen og indtil cirka 60-årsalderen og er kendetegnet ved en relativt godartet klinik og prognose. Voksne patologier omfatter:

• Kennedys bulbospinale atrofi;
• Scapuloperoneal atrofi;
• Ansigts-skød-skulder og okulo-faryngeale former;
• Distal spinal atrofi;
• Monomelisk spinal atrofi.

Separat adskilles isoleret og kombineret spinal atrofi. Isoleret patologi er karakteriseret ved overvejende skade på spinale motorneuroner (hvilket ofte er det eneste tegn på problemet). Kombineret patologi er sjælden og repræsenterer et kompleks af neurologiske og somatiske lidelser. Der er beskrivelser af tilfælde af kombineret syndrom med medfødte koronarmisdannelser, manglende auditiv funktion, oligofreni, cerebellar hypoplasi.

Spinal muskelatrofi hos ældre er oftest repræsenteret af Kennedy bulbospinal amyotrofi. Denne patologi er arvet recessivt X-bundet. Sygdomsforløbet er langsomt, relativt godartet. Det begynder med atrofi af den proximale muskulatur i underekstremiteterne. Mulig tremor i hænder, hoved. Samtidig opdages også endokrine problemer: testikelatrofi, gynækomasti, diabetes mellitus. På trods af dette forløber patologien hos voksne i en mildere form end hos børn.

En variant af spinal muskelatrofi.	Patologiens debut	Detekterbart problem	Dødens alder	Karakteristisk symptomatologi
Spinal muskelatrofi type 1 (andet navn Verding-Hoffman spinal muskelatrofi)	Fra fødsel til seks måneder	Babyen kan ikke sidde op	Op til to år	Svær muskelsvaghed, hypotoni, problemer med at holde hovedet oppe, nedsat gråd og hoste, synke- og spytproblemer, udvikling af respirationssvigt og aspirationspneumoni
Spinal muskelatrofi type 2	Seks måneder til halvandet år	Babyen kan ikke holde ud	Mere end to år	Motorisk retardering, vægttab, hostesvaghed, håndrystelser, rygkrumning, kontrakturer
Spinal muskelatrofi type 3 (andet navn: Kugelberg-Welander spinal muskelatrofi)	Efter halvandet år.	Kan i starten stå og gå, men i en vis alder kan denne evne gå tabt	I voksenalderen.	Svækkede muskler, kontrakturer, hypermobilitet i leddene
Spinal muskelatrofi type 4.	Ungdomsår eller voksenalder	Kan i starten stå og gå, men i en vis alder kan denne evne gå tabt	I voksenalderen.	Tiltagende proksimal muskelsvaghed, nedsatte senereflekser, muskeltrækninger (fascikulationer)

Om distal spinal atrofi tales der om læsioner i motoriske nerveceller i rygmarven, som innerverer den nedre del af kroppen. Karakteristiske tegn på en sådan patologi er:

• Atrofi af lårmusklerne;
• Svaghed i knæ, fodstrækkere og hofteadduktorer.

Ingen ændring i senereflekser.

Distal spinal muskelatrofi er repræsenteret af to alleliske variationer med en overlappende fænotype:

• Scapulo-perineal spinal muskelatrofi;
• Arvelig motorisk-sensorisk neuropati af Charcot-Marie-Tooth type 2C.

Proksimal spinal muskelatrofi 5q er karakteriseret ved stigende symptomer på slap lammelse og muskelatrofi, som skyldes degenerative forandringer i alfa-motorneuronerne i de forreste ryghorn. Medfødt sygdom med postpartum asfyksi er den mest alvorlige form: Fra det øjeblik barnet er født, er motorisk aktivitet praktisk talt fraværende, der er kontrakturer, synkeproblemer og respirationsproblemer. I de fleste tilfælde dør et sådant barn.

Komplikationer og konsekvenser

Yderligere progression af spinal amyotrofi fører til svaghed og reduktion af muskelmasse i lemmerne (især benene). Barnet mangler i starten eller mister gradvist erhvervede færdigheder - det vil sige mister evnen til at gå og sidde uden støtte. Motoraktiviteten i de øvre lemmer falder, leddene bliver stive, med tiden opstår der kontrakturer, og rygsøjlen bliver krum.

For at bevare motoriske evner så længe som muligt og forhindre udvikling af komplikationer anbefales det:

• Øv dig i korrekt kropsholdning (tyngdekraftsmodstand), både i sengen og når du sidder, går osv.;
• Regelmæssig fysioterapi, strækøvelser, massage, fysioterapi, uanset typen af spinal muskelatrofi;
• Brug specielle senge, stole (kørestole), madrasser og puder;
• Vælg og brug støttende ortoser, korsetter;
• Øv dig i hydroterapi og kinesioterapi, som har en gunstig effekt på åndedræts-, muskuloskeletale og fordøjelsesapparatet, nervesystemet og det kardiovaskulære system;
• Udfør regelmæssige diagnostiske undersøgelser, herunder kliniske tests, røntgenbilleder af rygsøjlen og bækkenet;
• Konsulter systematisk en fysioterapeut og ortopæd med erfaring i at arbejde med lignende patienter;
• Justér korsetter, ortoser, ortopædiske hjælpemidler, kørestole osv. Afhængigt af dynamikken.

Pårørende til en patient med spinal muskelatrofi bør være bekendt med:

• Med det grundlæggende i sikker adfærd, fysioterapi, massage, fysioterapi;
• Med reglerne for at opretholde patientens uafhængige aktivitet, brug af ortopædiske apparater;
• Med reglerne for pleje, hygiejne.

Spinal amyotrofi kompliceres ofte af nedsat tygning, synkning og fødeledning, hvilket truer aspiration og udvikling af aspirationsbetændelse i lungerne eller obstruktion af luftvejene, hvilket er mest karakteristisk for patologien af den første type. Synkeproblemer viser sig ved symptomer som betydelig og vedvarende forlængelse af spiseperioden, modvilje mod at spise, mad der falder ud af munden, regelmæssig gagging og forværret vægttab.

Forstyrrelser i fordøjelsesmotiliteten viser sig ved forstoppelse, svag peristaltik, forlænget ophold af mad i maven (gastrisk stase) og udvikling af gastroøsofageal refluks. For at forhindre sådanne komplikationer er det nødvendigt:

• Overvåg patientens korrekte position under spisning;
• Brug om nødvendigt en mavesond eller gastrostomi for at sikre tilstrækkeligt væske- og næringsindtag og reducere risikoen for aspiration;
• Overhold reglerne for tilberedning af mad og drikke, vær opmærksom på deres ensartethed og måltidernes hyppighed;
• Afhængigt af lægens ordination, brug medicin, massage, fysioterapi osv.

En af de mest alvorlige komplikationer ved spinal amyotrofi er dysfunktion i åndedrætssystemet forbundet med svaghed i åndedrætsmusklerne. Åndedrætsforstyrrelser kan være fatale, både hos spædbørn med type 1-patologi og hos unge og voksne patienter med type 2 eller 3-sygdom. De vigtigste problemer er som følger:

• Hosterefleksen er forstyrret, der er problemer med opspyt af sputum fra luftvejene;
• Stigende underskud i mængden af luft, der kommer ind i lungerne, nedsat udskillelse af kuldioxid fra lungerne;
• Forvrænger brystkassen, komprimerer og deformerer lungerne;
• Infektiøse processer i form af bronkopneumoni.

For at forebygge sådanne komplikationer anbefales det ofte, at patienter udfører vejrtrækningsøvelser ved hjælp af en Ambu-pose. [ 9 ]

Diagnosticering Spinal muskelatrofi

Hos patienter med mistanke om spinal amyotrofi er undersøgelser som disse af diagnostisk værdi:

• Blodkemi;
• Genetisk DNA-analyse;
• Elektroneuromyografi.

Blandt yderligere metoder er det muligt at udpege en biopsi af muskelfibre, ultralyd og resonansbilleddannelse af muskulaturen og hjernen.

Blodprøver kan indikere, at kreatinphosphokinase er fysiologisk normal, men i nogle tilfælde kan den være forhøjet til omkring 2,5 gange.

Elektroneuromyogrammet afslører ændringer på grund af tabet af motoriske spinale neuroner. Dette detekteres ved et fald i interferenskurvens amplitude og forekomsten af spontane aktive potentialer, som er fibrilleringer og fasciokulationer, der danner en specifik "frekvensrytme". Hastigheden af impulssignalet, der passerer gennem perifere motorfibre, er normal eller nedsat på grund af sekundære denervationsforstyrrelser. [ 10 ]

Instrumentel diagnose repræsenteres ofte også ved ultralyd eller MR-scanning af muskulaturen, hvilket muliggør detektion af muskeludskiftning med fedtvæv. MR afslører et typisk patologisk procesmønster, der er unikt for spinal muskelatrofi. Dette er dog kun muligt i de sene stadier af læsionen.

I forbindelse med morfologisk analyse af muskelbiopsi hos patienter bestemmes et uspecifikt billede i form af bundtatrofi og gruppering af muskelfibre. Det overvældende antal berørte muskelfibre tilhører type 1, immunhistologiske og kemiske egenskaber er inden for normale grænser. Det ultrastrukturelle billede er uspecifikt.

Den vigtigste diagnostiske procedure for mistanke om spinal muskelatrofi er testning, der kan påvise SMN-genmutationen. Ved direkte DNA-analyse er det muligt at påvise tilstedeværelsen eller fraværet af den syvende og ottende exon af SMNc- og SMNt-generne. Den mest informative metode er kvantitativ analyse, som kan bestemme genkopitallet og belyse formen for spinal muskelatrofi. Den kvantitative metode er også vigtig for at vurdere patientens status. Det er en nødvendig foranstaltning, der udføres med henblik på yderligere medicinsk og genetisk familierådgivning.

Yderligere diagnostiske tests udføres kun efter et negativt resultat af SMN-gendeletion. Hvis detektion af punktmutationer er påkrævet, kan direkte automatiseret sekventering af SMNt-genet anvendes.

Differential diagnose

Differentialdiagnosen udføres ved patologiske processer, der afslører symptomkomplekset hos en "træg patient", med medfødt muskeldystrofi, strukturel eller mitokondriel myopati. Især bør tilstedeværelsen af sådanne patologier udelukkes:

• Motorneuronsygdom;
• Primær lateral myosklerose;
• Muskelsvind;
• Medfødte myopatier;
• Sygdomme forbundet med glykogophobning;
• Polio;
• Autoimmun myasthenia gravis.

Den diagnostiske algoritme udvikles afhængigt af de særlige symptomatologiske forhold hos et bestemt barn. Derfor anvendes en særlig klassificering af patienter afhængigt af den funktionelle status (Europrotokol TREAT-NMD):

1. Kan ikke sidde op uden støtte (sengeliggende).
2. Kan sidde, men kan ikke gå (stillesiddende).
3. I stand til at bevæge sig selvstændigt (gå patienter).

Følgende diagnostiske algoritme anbefales til patienter i den første gruppe:

• Fysisk undersøgelse (påvisning af brystkrumning, vurdering af respirations- og hostefunktion samt hudtilstand);
• Hjerte- og respirationsmonitorering, polysomnografi og identifikation af symptomer på pulmonal ventilationsunderskud;
• Pulsoximetri for at bestemme graden af iltning;
• Vurdering af hyppigheden af infektiøse-inflammatoriske patologier og antibiotikakure i løbet af den ekstreme seksmånedersperiode;
• Røntgenbilleder af brystkassen med gentagne dynamiske undersøgelser;
• Vurdering af synkefunktion.

For patienter i den anden gruppe gælder følgende algoritme:

• Fysisk undersøgelse;
• Hjerte- og respirationsmonitorering, polysomnografi til at detektere pulmonalt ventilationsunderskud;
• Pulsoximetri;
• Vurdering af hyppigheden af infektiøse-inflammatoriske processer og antibiotikakure i løbet af den ekstreme seksmånedersperiode;
• Undersøgelse af rygsøjlen, røntgenbilleder af rygsøjlen, vurdering af krumningsgraden.

Patienter i den tredje gruppe er indiceret til sådanne undersøgelser:

• Fysisk undersøgelse;
• Test af respirationsfunktion (omfatter spirometri, beregning af lungevolumen, vurdering af respirationsmuskelfunktionen);
• At finde ud af hyppigheden af infektiøse og inflammatoriske patologier og antibiotikakure i den ekstreme årsperiode.

Differentialdiagnosticering kan kompliceres af ligheden mellem SMN1- og SMN2-generne. For at undgå fejl anbefales det at bruge MLPA-metoden, som gør det muligt at detektere kopitallet af exon 7 i SMN1-genet.

I de fleste tilfælde af spinal muskelatrofi er der en homozygot deletion af exon 7 og/eller 8 i SMN1-genet. Imidlertid kan andre gener (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS osv.) også være "syndere", hvilket man bør være opmærksom på, hvis SMN1-testen er negativ.

Biomaterialet til undersøgelsen kan være perifert blod eller føtalt blod, tørre blodpletkort. Diagnose er obligatorisk:

• Ved forværret spinal muskelatrofi i anamnesen;
• Når der opdages mistænkelige symptomer, uanset arvelig historie.

Derudover anbefales forskning også til alle par, der er ansvarlige i planlægningen af en graviditet.

Behandling Spinal muskelatrofi

Patienter med spinal muskelatrofi har brug for omfattende behandling, der omfatter:

• Omsorg, hjælp, støtte;
• Diætmad;
• Lægemiddelbehandling;
• Ikke-medicinske rehabiliteringsforanstaltninger, herunder kinesioterapi og fysioterapi.

Et terapeutisk regime, der involverer en polymodal effekt på alle kropssystemer, ikke kun bevægeapparatet, er standard.

Desværre er det umuligt at helbrede spinal muskelatrofi radikalt. Men det er ofte muligt at forbedre patientens livskvalitet gennem kompetent brug af aminosyrer og multivitaminkomplekser, neurotrofiske midler, calciumkanalblokkere, vasodilatorer, kardiotrofiske og cytostatiske lægemidler, proteasehæmmere, steroide lægemidler, antioxidanter, immunoglobuliner og immunsuppressive midler osv. Det er eksperimentelt bevist, at behandling med stamceller, neurobeskyttende forbindelser og muskelstyrkende molekyler kan føre til uforudsigelige systemiske lidelser. Samtidig er der hidtil ikke bevist positiv dynamik efter anvendelse af en sådan behandling.

Da problemet skyldes mangel på normalt SMN-protein, kan patienternes tilstand forbedres ved at øge SMN-proteinniveauet med 25 % eller mere. Af denne grund forskes der aktivt i lægemidler, der kan aktivere produktionen af dette protein, herunder Gabapentin, Riluzole, Hydroxyurea, Albuterol, valproinsyre og natriumphenylbutyrat.

Moderne medicin tilbyder også kirurgisk behandling af spinal muskelatrofi. Den består af kirurgisk justering af rygsøjlen - korrektion af neuromuskulær krumning. Kirurger udfører flerniveaufiksering af rygsøjlen ved hjælp af specielle konstruktioner. Korsbenet, bækkenet og ryghvirvlerne i den øvre thorakale eller andre ryghvirvler bruges som støttepunkter. Kirurgien hjælper med at justere rygsøjlen, fordele belastningen jævnt på den, eliminere ubehag ved ændring af kroppens stilling og undgå negative virkninger på indre organer (inklusive lungerne).

Medicin

I øjeblikket findes der ingen ætiologisk behandling for spinal muskelatrofi: videnskabelig medicin arbejder fortsat med denne opgave. Tidligere er det lykkedes forskere at isolere lægemidler, der kan øge produktionen af mRNA fra SMN2-genet. Men der er endnu ikke udført store internationale kliniske forsøg med personer med spinal muskelatrofi.

De fleste lægemidler, der indgår i standardbehandlingsregimet, har et generelt virkningsprincip med relativt lav evidens for effekt.

L-carnitin

En naturligt forekommende aminosyre, en "slægtning" til B-vitaminerne. Den produceres i kroppen, findes i leveren og de tværstribede muskler, tilhører en række vitaminlignende stoffer. Deltager i metaboliske processer, understøtter CoA-aktivitet, bruges til at normalisere stofskiftet. Den har anabolsk, antithyroid, antihypoksisk evne, stimulerer lipidmetabolisme og vævsreparation, optimerer appetitten. L-carnitin ordineres i en mængde på ca. 1000 mg pr. dag. Behandlingsforløbet kan vare op til 2 måneder.

Coenzym Q10 (ubiquinon)

En coenzymbenzoquinongruppe, der indeholder en række isoprenylgrupper. Disse er fedtopløselige coenzymer, der hovedsageligt findes i mitokondrier i eukaryote cellestrukturer. Ubiquinon er inkluderet i elektrontransportkæden og deltager i oxidativ fosforylering. Stoffets største tilstedeværelse findes i energirige organer - især i lever og hjerte. Blandt andet har coenzym Q10 antioxidante egenskaber og kan genoprette alfa-tocopherols antioxidante kapacitet. Normalt ordineres der fra 30 til 90 mg af lægemidlet pr. dag, et to-måneders forløb.

Cerebrolysin

Et nootropisk lægemiddel med neurotrofiske egenskaber. Det anvendes ofte i terapeutiske behandlinger af neurologiske patologier, herunder vaskulær demens og slagtilfælde. Den aktive fraktion indeholder peptider med en begrænsende molekylvægt på 10 tusind dalton. Lægemidlet administreres som en intravenøs injektion på 1-2 ml. Behandlingsforløbet består af 10-15 injektioner.

Actovegin

Lægemidlets sammensætning er repræsenteret af lavmolekylære peptider og aminosyrederivater. Actovegin er et hæmoderivat: det isoleres ved dialyse med ultrafiltrering. Takket være lægemidlets anvendelse øges absorptionen og udnyttelsen af ilt, og energimetabolismen accelereres. Lægemidlet anvendes i form af intravenøse injektioner på 1-2 ml, og kuren kræver 10-15 injektioner.

Solkoseryl

Det er et deproteiniseret hæmodialysat, der er i stand til at optimere præcellulær ilt- og glukosetransport, forbedre intracellulær ATP-produktion, stimulere regenerative vævsreaktioner, aktivere fibroblastproliferation og kollagenproduktion i vaskulære vægge. Behandlingsforløbet består af 10-15 intramuskulære injektioner af lægemidlet (1-2 ml dagligt).

Neuromultivit (vitamin B-kompleks)

Multivitamin, der aktivt anvendes ved mangel på B-vitamin. Det kan ofte være en god erstatning for injektioner af vitaminpræparater. Aktiverer metaboliske processer i hjernen, fremmer genoprettelsen af nervesystemets væv og har en smertestillende effekt. Neuromultivit tages 1-2 tabletter dagligt i et forløb på 4 eller 8 uger.

E-vitamin

En velkendt antioxidant, fedtopløselig vitamin. Det ordineres i kure af 1-2 måneders varighed i en mængde på 10-20 IE dagligt.

Valproat

De har beroligende og afslappende virkning, udviser antikonvulsiv evne og øger niveauet af GABA i centralnervesystemet. Anvendes kun til behandling af børn over et år, 10 til 20 mg pr. kg pr. dag.

Salbutamol

En bronkodilatator, som tilhører gruppen af selektive beta2-adrenoreceptoragonister. Regelmæssig brug af lægemidlet forårsager øget produktion af mRNA og SMN-protein, hvilket påvirker det kliniske billede af spinal muskelatrofi positivt. Salbutamol anvendes med forsigtighed, 2-4 mg fire gange dagligt (den maksimale mængde er 32 mg pr. dag).

Et af de nyeste lægemidler, der anvendes ved spinal muskelatrofi, er det genoterapeutiske lægemiddel Zolgensma, som sikrer aktiviteten og den korrekte funktion af transducerede motoriske nerveceller. Lægemidlet administreres i kombination med immunmodulerende lægemidler i henhold til en særlig protokol og administreres én gang intravenøst, baseret på en nominel dosis på 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Vg/kg (det samlede administrationsvolumen bestemmes afhængigt af patientens vægt).

Før behandling med Zolgensma påbegyndes, er det obligatorisk at bestemme niveauet af antistoffer mod AAV9 ved hjælp af en valideret diagnostisk metode, vurdere leverfunktionen (ALAT, ASAT, total bilirubin), udføre en generel klinisk blodprøve og troponin I-test, bestemme kreatininniveauet. Hvis der påvises akutte og kroniske aktive infektiøse tilstande, udskydes administrationen af lægemidlet, indtil helbredelse eller afslutning af tilbagefaldsfasen af den infektiøse proces.

Den hyppigste bivirkning af lægemidlet anses for at være leversvigt, som kan være dødelig.

Andre godkendte lægemidler, som din læge kan ordinere til spinal muskelatrofi:

• Spinraza er et præparat af nusinersen-natrium, et antisense-oligonukleotid, der er specielt udviklet til behandling af spinal amyotrofi. Det er beregnet til intratekal administration ved lumbalpunktur. Den anbefalede dosis er 12 mg. Behandlingsregimet bestemmes af den behandlende læge.
• Risdiplam er et lægemiddel, der modificerer splejsning af mRNA-forløberen for motornervecelleoverlevelsesgen 2. Risdiplam tages oralt én gang dagligt. Doseringen bestemmes individuelt af lægen under hensyntagen til patientens alder og vægt. Brug af lægemidlet til børn under 2 måneder er kontraindiceret. Embryofetal toksicitet af dette lægemiddel er bemærket, så reproduktive patienter bør anvende omhyggelig prævention både under og i en periode efter behandlingen.

Fysioterapeutisk behandling af spinal muskelatrofi

Fysioterapi bruges som et led i kompleks terapi og rehabilitering af patienter med spinal muskelatrofi. Hovedpunkterne i en sådan behandling er:

• Brug af aflastning ved hjælp af ophængningssystemer, aktiv-passiv træning, brug af perkutan elektrisk stimulering af rygmarven;
• Åndedrætsøvelser og fysioterapi;
• Halvtimes vertikaliseringssessioner;
• Translingual elektrostimulationsbehandling (20-minutters sessioner kombineret med øvelser til forbedring af finmotorikken);
• Manuelle teknikker;
• Paraffinpåføringer på forskellige grupper af artikulationer;
• Darsonval for at forbedre muskelpræstationen.

Darsonvaliseringsmetoden er baseret på effekten på væv ved hjælp af en alternerende højfrekvent pulsstrøm med høj spænding og lav styrke. Efter et procedureforløb ses en stigning i muskelydelsen, styrkelse af mikrocirkulationen, udvidelse af arterioler og kapillærer, eliminering af iskæmi, forbedring af ernæring og iltforsyning til musklerne, hvilket har en positiv effekt på forløbet af regenerative og atrofiske processer.

Et af de mest betydelige problemer hos patienter med spinal amyotrofi er svaghed i respirationsmusklerne, hvilket ofte fører til respirationsdysfunktion og patientens død.

Ved spinal amyotrofi er hele skeletmuskulaturen, inklusive den, der er ansvarlig for vejrtrækning, underpræsteret. Svaghed og gradvis muskelatrofi påvirker kvaliteten af åndedrættet negativt, fører til udvikling af komplikationer og øget respirationssvigt. Derfor er det nødvendigt at træffe foranstaltninger til at styrke musklerne, forebygge respiratoriske komplikationer og luftvejsinfektioner. En særlig rolle i dette spiller gymnastik med Ambu-posen, som udføres i forbindelse med fysioterapi, strækøvelser og massage. Brugen af Ambu-posen giver dig mulighed for at "udvide" volumen af brystkassen og lungerne. Til børneaktiviteter er en pose med et volumen på mindst halvanden liter egnet, udstyret med en ventil til at frigive for højt tryk (for at forhindre barotraume).

Øvelser bør ikke udføres på fuld mave. Kropsstilling - siddende, halvsiddende, liggende på siden eller ryggen (hvis der ikke er problemer med slim): det er optimalt at udføre procedurerne i forskellige positioner hver gang. Det er vigtigt, at patientens ryg er rettet. Om nødvendigt anvendes et korset. Før proceduren påbegyndes, skal det sikres, at luftvejene er fri for slim.

Massage til behandling af spinal muskelatrofi

Massage til behandling af spinal amyotrofi bør være let og blid. I områder med muskulær modstand anvendes generelle effekter, herunder bankning, og i områder med bevaret innervation anvendes dybe strøg (longitudinel, tværgående) og æltning.

Generelt praktiseres forskellige typer massage, afhængigt af de individuelle karakteristika ved sygdomsforløbet og patientens alder. Disse kan være:

• Æltning for at stimulere dybtliggende muskler;
• Gnidninger for at optimere blod- og lymfecirkulationen;
• Punktbehandling af triggerpunkter;
• Af den fiberstyrkende dunkning.

Det er vigtigt, at effekten spredes over hele problemområdet.

Kontraindikationer for massage ved spinal muskelatrofi:

• Akut inflammation, forhøjet kropstemperatur;
• Blodforstyrrelser, blødningstendenser;
• Purulente processer;
• Infektiøse, svampelignende dermatologiske sygdomme;
• Vaskulære aneurismer, trombangiitis, endarteritis, lymfadenitis;
• Godartede og ondartede neoplasmer.

Forløbet af enhver massage til en patient med spinal muskelatrofi ordineres strengt individuelt. Forkert udførelse af proceduren, for hård og forkert påvirkning kan skade patientens tilstand.

Forebyggelse

Direkte og indirekte DNA-diagnostik samt prænatal DNA-diagnostik forfølges nu aktivt. Dette reducerer sandsynligheden for, at et sygt barn bliver født, betydeligt, hvilket er særligt vigtigt for par, der allerede har oplevet fødslen af børn med spinal muskelatrofi.

Forebyggende foranstaltninger repræsenterer en vigtig medicinsk tendens og er kategoriseret i primære, sekundære og tertiære foranstaltninger.

Primære foranstaltninger sigter mod direkte at forhindre påvirkningen af en ugunstig faktor og forhindre udviklingen af sygdommen. Sådan forebyggelse består i at korrigere kost og daglig rutine og føre en sund livsstil.

Sekundær forebyggelse består i at eliminere åbenlyse risikofaktorer og omfatter tidlig diagnose af patologier, etablering af dynamisk overvågning og målrettet behandling.

Tertiær forebyggelse udføres i forhold til en syg person, der er berøvet visse motoriske evner. I denne situation taler vi om medicinering, psykologisk, social og arbejdsmæssig rehabilitering.

Ifølge oplysninger fra Verdenssundhedsorganisationen fødes mere end 2% af alle babyer i verden med en eller anden form for udviklingsforstyrrelse. Samtidig er 0,5-1% af sådanne lidelser af genetisk oprindelse. Forebyggelse af sådanne problemer reduceres til medicinsk genetisk rådgivning og prænatal diagnostik af høj kvalitet, hvilket minimerer risikoen for at føde et barn med genetisk patologi.

En persons risiko for at få spinal muskelatrofi eller en anden genetisk sygdom afhænger af de gener, man har arvet fra mor og far. Tidlig identifikation af arvelige faktorer og beregning af individuelle risici for genetisk bestemt patologi kan kaldes en metode til målrettet forebyggelse.

Prænataldiagnostiske foranstaltninger omfatter direkte og indirekte forskningsmetoder. I første omgang identificeres kvinder, der har brug for indirekte prænatal diagnostik. Disse kan omfatte:

• Gravide kvinder på 35 år og derover;
• Som har haft 2 eller flere tidligere spontane aborter;
• Som har børn med genetiske udviklingsdefekter;
• Med en ugunstig arvelig historie;
• Som har haft virusinfektioner eller været udsat for stråling (også under planlægningsfasen af graviditeten).

Til forebyggende formål anvendes metoder som ultralyd og hormontests (biokemisk screening). Nogle gange anvendes også invasive procedurer som korionbiopsi, fostervandsprøve, placentocentese og kordocentese. Pålidelig information om genetiske risici giver dig mulighed for at justere din livsstil og graviditet for at forhindre fødslen af et sygt barn.

Vaccine mod spinal muskelatrofi

Selvfølgelig vil alle forældre til børn med spinal amyotrofi gerne kurere dem fuldstændigt for sygdommen. Der findes dog ingen vaccine, der kan udrydde problemet, selvom forskning i optimering af behandlingen er i gang.

Især godkendte amerikanske forskere i 2016 det unikke lægemiddel Spinraza (nusinersen), som efterfølgende blev godkendt til brug i europæiske lande.

Specialister undersøger problemet med behandling af spinal muskelatrofi på disse måder:

• Reparation eller udskiftning af det "forkerte" SMN1-gen;
• Potensering af funktionen af det normale SMN2-gen;
• Beskyttelse af motoriske nerveceller påvirket på grund af SMN-proteinmangel;
• Beskyttelse af muskler mod atrofiske forandringer for at forhindre eller genoprette tabt funktion på baggrund af patologiudvikling.

Genterapi involverer målretning af det beskadigede gen ved hjælp af virale vektorer, der passerer gennem blod-hjernemembranen og når det relevante område i rygmarven. Derefter "inficerer" virussen den berørte celle med en sund DNA-del, som om den "suturerer" genfejlen. Dermed korrigeres funktionen af motoriske nerveceller.

En anden retning er småmolekyleterapi, hvis essens er at forbedre funktionen af SMN2-genet. Spædbørn med diagnosticeret spinal muskelatrofi har mindst én kopi af SMN2-genet. Denne retning er blevet aktivt undersøgt af amerikanske forskere, og i øjeblikket gennemgår adskillige lægemidler, der sigter mod at forbedre syntesen af et komplet protein fra SMN2-genet, kliniske forsøg.

En anden mulig terapeutisk interventionsmulighed er at undersøge neurobeskyttelse for at reducere motorneurondød, øge deres tilpasningsevne og forbedre funktionaliteten.

Den tredje retning involverer beskyttelse af musklen mod atrofiske processer. Da SMN-proteinmangel påvirker motoriske nerveceller og muskelfunktion negativt, bør målet med denne behandling være at beskytte musklerne mod atrofi, øge muskelmassen og genoprette muskelfunktionen. Denne type terapi vil ikke påvirke det genetiske apparat, men den kan bremse eller endda blokere forværringen af spinal muskelatrofi.

Screening for spinal muskelatrofi

Nyfødtscreening anvendes i stigende grad i lægepraksis og spiller ofte en afgørende rolle. Tidlig opdagelse af spinal muskelatrofi kan forbedre prognosen for det syge barn betydeligt. Screeningdiagnostik omfatter følgende punkter, der er skitseret i tabellen:

En form for spinal muskelatrofi	Symptomatologi
Spinal muskelatrofi type I (barnet kan ikke sidde oprejst, gennemsnitlig levealder - op til 2 år)	Det manifesterer sig fra fødslen til seks måneders alderen. Der registreres utilstrækkelig muskeltonus, gråden er svag, muskelsvagheden (herunder tygge- og synkemuskler) øges. Der er problemer med at holde hovedet på plads, og babyen indtager en "frø"-stilling, når den ligger ned.
Spinal muskelatrofi type II (barnet er i stand til at sidde oprejst, forventet levetid er normalt mere end 2 år, og mere end halvdelen af patienterne lever til de bliver 20-25 år gamle)	Det debuterer fra 7 måneders alderen og op til halvandet års alderen. Synkeproblemer, åndedrætsproblemer og hosteproblemer ses undertiden. Permanente tegn omfatter muskelspasmer, begrænset ledmobilitet, krumning af rygsøjlen, lavt blodtryk og muskelsvaghed.
Spinal muskelatrofi type III (barnet kan sidde og bevæge sig, men ovenstående evner går gradvist tabt, forventet levealder er normal)	Debuterer i en alder af halvandet år. Der ses krumning af rygsøjle og thorax, muskelatrofi af bækkenet og de proximale ben samt øget ledmobilitet. Synkning er vanskelig.
Spinal muskelatrofi type IV	Henviser til den voksne form. Symptomatologien har meget til fælles med spinal muskelatrofi type III. Svagheden tiltager gradvist, tremor og muskelfasciokulationer optræder med debut i alderen 16-25 år.

Vejrudsigt

Ved Werdnig-Hoffman syndrom er den gennemsnitlige levealder 1,5-2 år. Dødelig udgang skyldes i de fleste tilfælde tiltagende respirationssvigt og udvikling af inflammation i lungerne. Med rettidig respiratorisk støtte i form af kunstig ventilation er det muligt at øge barnets levetid en smule. Der er et særligt behov for kontinuerlig palliativ pleje, hvilket også er påkrævet ved spinal amyotrofi type II. Patologier af den tredje og fjerde type er karakteriseret ved en mere gunstig prognose.

Enhver form for spinal muskelatrofi er en alvorlig sygdom. Alle familiemedlemmer til patienten har brug for konstant psykologisk, informativ og social støtte. Det er vigtigt for patienten at sikre tilstrækkelig diagnose og professionel støtte fra specialister såsom børnelæge, neurolog, pulmonolog, kardiolog, ortopæd, fysioterapeut osv. Trods manglen på specifik behandling af sygdommen udføres symptomatisk behandling, der ordineres særlig ernæring (både parenteral og enteral), og forskellige rehabiliteringsforanstaltninger bidrager til at bremse patologiens progression og forhindre fremkomsten af komplikationer.

Mange patienter får tildelt et handicap, og der udarbejdes en individuel rehabiliteringsplan.

Naturligt forekommende spinal muskelatrofi uden brug af specielt udstyr til at understøtte vejrtrækning og spisning ender i omkring halvdelen af tilfældene med det syge barns død før toårsalderen (for det meste type I sygdom).