Lungesarkoidose - årsager og patogenese

Årsager til pulmonal sarkoidose

Årsagerne til sarkoidose er ukendte. I lang tid var der en opfattelse af, at sarkoidose var en specifik form for tuberkulose og derfor var forårsaget af Mycobacterium tuberculosis. I øjeblikket er dette synspunkt dog upopulært og deles kun af individuelle forskere. Tre vigtige omstændigheder taler imod sarkoidoses tuberkuløse natur - negative tuberkulinreaktioner hos de fleste patienter med sarkoidose, manglende effekt af behandling med antituberkulosemedicin og den høje effektivitet af behandling med glukokortikoidmedicin.

Det er dog muligt, at sarkoidose i nogle tilfælde er forårsaget af usædvanlige, ændrede mykobakterier, hvilket fremgår af ligheden mellem sarkoid og tuberkuløst granulom, samt påvisningen af meget små former for mykobakterier hos mange patienter med sarkoidose.

I øjeblikket undersøges rollen af følgende mulige ætiologiske faktorer for sarkoidose: yersiniose, virus- og bakterieinfektioner, svampe, parasitinvasion, fyrrepollen, beryllium, zirconium og visse lægemidler (sulfonamider, cytostatika).

Den mest almindelige antagelse handler om sygdommens polyetiologiske oprindelse. Medfødt prædisposition for sarkoidose er ikke udelukket (familiære former for sarkoidose er blevet beskrevet, såvel som hyppigere påvisning af HLA-A1-, B8-, B13-antigener hos patienter med sarkoidose sammenlignet med den generelle befolkning).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenese af pulmonal sarkoidose

I øjeblikket betragtes sarkoidose som en primær immunsygdom, der opstår som reaktion på en ukendt ætiologisk faktor og er karakteriseret ved udviklingen af alveolitis, dannelsen af granulomer, der kan fibrosere eller forsvinde.

I en vis grad ligner patogenesen af sarkoidose patogenesen af idiopatisk fibroserende alveolitis.

Som reaktion på virkningen af den ætiologiske faktor udvikler sygdommens indledende fase - ophobning af alveolære makrofager og immunkompetente celler i alveolerne, lungernes interstitielle væv. Alveolære makrofager spiller en stor rolle. Deres funktionelle aktivitet stiger kraftigt. Alveolære makrofager hyperproducerer en række biologisk aktive stoffer:

• interleukin-1 (stimulerer T-lymfocytter og tiltrækker dem til betændelsesstedet, dvs. det interstitielle væv i lungerne og alveolerne);
• plasminogenaktivator;
• fibronektin (fremmer en stigning i antallet af fibroblaster og forbedrer deres biologiske aktivitet);
• mediatorer, der stimulerer aktiviteten af monocytter, lymfoblaster, fibroblaster, B-lymfocytter (for yderligere oplysninger, se “Idiopatisk fibroserende alveolitis”).

Som følge af aktivering af alveolære makrofager akkumuleres lymfocytter, fibroblaster og monocytter, og T-lymfocytter aktiveres betydeligt. Aktiverede T-lymfocytter udskiller interleukin-2, under hvis indflydelse T-effektorlymfocytter aktiveres og producerer et antal lymfokiner. Samtidig producerer T-lymfocytter, ligesom alveolære makrofager, et antal stoffer, der stimulerer proliferationen af fibroblaster og dermed udviklingen af fibrose.

Som følge af udviklingen af de ovennævnte cellulære relationer udvikles sygdommens første morfologiske stadium - lymfoid-makrofag-infiltration af det berørte organ (i lungevævet - dette er udviklingen af alveolitis). Derefter, under påvirkning af mediatorer produceret af aktiverede T-lymfocytter og makrofager, opstår epiteloidcelle-granulomer. De kan dannes i forskellige organer: lymfeknuder, lever, milt, spytkirtler, øjne, hjerte, hud, muskler, knogler, tarme, centralt og perifert nervesystem, lunger. Den mest almindelige lokalisering af granulomer er de intrathorakale lymfeknuder og lunger.

Granulomer har følgende struktur. Den centrale del af granulomet består af epiteloide og kæmpe multinukleære Pirogov-Langenghans-celler, de kan dannes fra monocytter og makrofager under påvirkning af aktiverede lymfocytter. Lymfocytter, makrofager, plasmaceller og fibroblaster er placeret langs granulomets periferi.

Granulomer ved sarkoidose ligner tuberkuløse granulomer, men i modsætning til sidstnævnte er de ikke karakteriseret ved kaseøs nekrose; dog kan der i nogle sarkoidgranulomer observeres tegn på fibrinoid nekrose.

Granulomer producerer en række biologisk aktive stoffer. I 1975 fastslog Liebermann, at granulomer ved sarkoidose producerer angiotensin-konverterende enzym. Det produceres af endotelet i lungekarrene, såvel som af alveolære makrofager og epiteloide celler i sarkoidgranulomet. Det er blevet fastslået, at et højt niveau af angiotensin-konverterende enzym korrelerer med høj aktivitet af den patologiske proces ved sarkoidose. Det er muligt, at produktionen af angiotensin-konverterende enzym af granulomceller spiller en vis rolle i dannelsen af fibrose. Et højt niveau af angiotensin-konverterende enzym fører til øget dannelse af angiotensin-II, hvilket stimulerer processerne for fibrosedannelse. Det er blevet fastslået, at sarkoidgranulomer også producerer lysozym, hvilket korrelerer med aktiviteten af den patologiske proces og produktionen af angiotensin-konverterende enzym.

Ved sarkoidose er der også konstateret en calciumstofskifteforstyrrelse, som manifesterer sig som hypercalcæmi, calciumuri, calciumaflejring og dannelse af forkalkninger i nyrer, lymfeknuder, væv i underekstremiteterne og andre organer. Det antages, at øget produktion af D-vitamin, hvori alveolære makrofager og granulomceller deltager, er vigtig for udviklingen af hypercalcæmi. Ved granulomer er alkalisk fosfataseaktivitet også øget, hvilket normalt går forud for granulomets fibrosestadium.

Sarkoidose-granulomer er hovedsageligt placeret i de subpleurale, perivaskulære og peribronkiale dele af lungerne, i det interstitielle væv.

Granulomer kan være fuldstændigt resorberet eller fibroserede, hvilket fører til udvikling af diffus interstitiel lungefibrose (stadie III af pulmonal sarkoidose) med dannelse af en "bikagelunge". Udvikling af interstitiel lungefibrose observeres hos 5-10% af patienterne, men Basset (1986) fandt udvikling af fibrose i 20-28% af tilfældene.

Granulomer, der udvikler sig ved sarkoidose, skal differentieres fra granulomer ved eksogen allergisk alveolitis.

Fraværet af transformation af det granulomatøse stadie til fibrose kan forklares med den øgede produktion af faktorer fra alveolære makrofager og lymfocytter, der hæmmer fibroblastvækst og fibrosedannelse.