Ægte polycytæmi: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Ægte polycytæmi (primær polycytæmi) er en idiopatisk kronisk myeloproliferativ sygdom, der er karakteriseret ved en stigning i antallet af røde blodlegemer (erytrocytose), en stigning i hæmatokrit og blodviskositet, hvilket kan føre til udvikling af trombose. Hepatosplenomegali kan udvikle sig med denne sygdom. For at stille en diagnose er det nødvendigt at bestemme antallet af røde blodlegemer og udelukke andre årsager til erytrocytose. Behandlingen består af periodisk åreladning, i nogle tilfælde anvendes myelosuppressive lægemidler.

Epidemiologi

Polycytæmi vera (PV) er den mest almindelige myeloproliferative lidelse; forekomsten er 5 tilfælde pr. 1.000.000 personer, og mænd er oftere berørt (forhold på ca. 1,4:1). Den gennemsnitlige alder for patienter ved diagnose er 60 år (interval: 15-90 år, sjælden hos børn); 5% af patienterne er under 40 år ved sygdomsdebut.

[ 1 ], [ 2 ]

Årsager ægte polycytæmi

Type	Årsag
Primær	Polycytæmi vera
Sekundær	Nedsat vævsiltning: lungesygdom, store højder, intrakardiale shunts, hypoventilationssyndromer, hæmoglobinopatier, carboxyhæmoglobinæmi hos rygere. Aberrant erythropoietinproduktion: tumorer, cyster.
Relativ (falsk eller Gaisbeck syndrom)	Hæmokoncentration: diuretika, forbrændinger, diarré, stress

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenese

Polycytæmia vera er karakteriseret ved øget proliferation af alle cellelinjer, inklusive erytrocyt-, leukocyt- og blodpladelinjer. En isoleret stigning i erytrocytproliferation kaldes primær erytrocytose. Ved polycytæmia vera forekommer øget produktion af røde blodlegemer uafhængigt af erythropoietin (EPO). Ekstramedullær hæmatopoiese forekommer i milten, leveren og andre steder med hæmatopoietisk potentiale. Livscyklussen for perifere blodlegemer er forkortet. I de sene stadier af sygdommen har cirka 25 % af patienterne en nedsat overlevelse af røde blodlegemer og utilstrækkelig hæmatopoiese. Anæmi, trombocytopeni og myelofibrose kan udvikle sig; røde blodlegemer og leukocytforløbere kan frigives til den systemiske cirkulation. Afhængigt af behandlingen varierer forekomsten af sygdommens transformation til akut leukæmi fra 1,5 til 10 %.

Ved ægte polycytæmi øges blodets volumen og viskositet, hvilket skaber en prædisponering for trombose. Da blodpladernes funktion er nedsat, øges risikoen for blødning. En kraftig intensivering af stofskiftet er mulig. En reduktion i cellernes livscyklus fører til hyperurikæmi.

[ 6 ], [ 7 ]

Symptomer ægte polycytæmi

Ægte polycytæmi er ofte asymptomatisk. Nogle gange ledsages øget blodvolumen og viskositet af svaghed, hovedpine, svimmelhed, synsforstyrrelser, træthed og åndenød. Kløe er almindelig, især efter et varmt brusebad/bad. Ansigtshyperæmi og retinal veneoverflod kan observeres. Underekstremiteterne kan være hyperæmiske, varme at røre ved og smertefulde, nogle gange er der iskæmi i fingrene (erytromelalgi). Leverforstørrelse er karakteristisk, og 75% af patienterne har også splenomegali, som kan være meget udtalt.

Trombose kan forekomme i forskellige kar, hvilket resulterer i slagtilfælde, transitorisk iskæmisk anfald (TIA), dyb venetrombose, myokardieinfarkt, okklusion af nethindearterien eller -venen, miltinfarkt eller Budd-Chiari syndrom.

Blødning (normalt i mave-tarmkanalen) forekommer hos 10-20% af patienterne.

Komplikationer og konsekvenser

Komplikationer ved hyperurikæmi (f.eks. gigt, nyresten) ses normalt i senere stadier af polycytæmi vera. Hypermetabolisme kan forårsage let feber og vægttab.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnosticering ægte polycytæmi

PV bør udelukkes hos patienter med karakteristiske symptomer (især ved Budd-Chiari syndrom), men den første mistanke om denne sygdom opstår ofte, når der opdages abnormiteter i den generelle blodprøve (f.eks. med Ht > 54% hos mænd og > 49% hos kvinder). Antallet af neutrofiler og blodplader kan være forhøjet, mens den morfologiske struktur af disse celler kan være forstyrret. Da PV er en panmyelose, er diagnosen klar i tilfælde af proliferation af alle 3 perifere blodlinjer i kombination med splenomegali i mangel af årsager til sekundær erytrocytose. Imidlertid er ikke alle ovenstående ændringer altid til stede. Ved myelofibrose kan anæmi og trombocytopeni samt massiv splenomegali udvikle sig. Forstadier til leukocytter og erytrocytter findes i det perifere blod, udtalt anisocytose og poikilocytose observeres, mikrocytter, elliptocytter og dråbeformede celler er til stede. En knoglemarvsundersøgelse udføres normalt og afslører panmyelose, forstørrede og aggregerede megakaryocytter og (nogle gange) reticulinfibre. Cytogenetisk analyse af knoglemarv afslører undertiden den unormale klon, der er karakteristisk for myeloproliferativt syndrom.

Da Ht afspejler andelen af røde blodlegemer pr. volumenhed fuldblod, kan en stigning i Ht-niveauer også skyldes et fald i plasmavolumen (relativ eller falsk erytrocytose, også kaldet stresspolycytæmi eller Gaisbecks syndrom). Som en af de første tests, der hjælper med at skelne mellem ægte polycytæmi og forhøjet hæmatokrit på grund af hypovolæmi, blev det foreslået at bestemme antallet af røde blodlegemer. Det skal tages i betragtning, at ved ægte polycytæmi kan plasmavolumenet også være forhøjet, især i nærvær af splenomegali, hvilket gør Ht falsk normalt, på trods af tilstedeværelsen af erytrocytose. Således er en stigning i røde blodlegemers masse nødvendig for at diagnosticere ægte erytrocytose. Ved bestemmelse af erytrocytmassen ved hjælp af erytrocytter mærket med radioaktivt krom ( ^51Cr ), betragtes en erytrocytmasse på over 36 ml/kg hos mænd (normal 28,3 ± 2,8 ml/kg) og på over 32 ml/kg hos kvinder (normal 25,4 + 2,6 ml/kg) som patologisk. Desværre udfører mange laboratorier ikke blodvolumenundersøgelser.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostiske kriterier for polycytæmi vera

Erytrocytose, fravær af sekundær polycytæmi og karakteristiske ændringer i knoglemarven (panmyelose, forstørrede megakaryocytter med tilstedeværelse af aggregater) i kombination med en af følgende faktorer:

• Splenomegali.
• Plasmaerythropoietinniveau < 4 mIU/ml.
• Blodpladetal > 400.000/µl.
• Positive endogene kolonier.
• Neutrofiltal > 10.000/µL i fravær af infektion.
• Klonale cytogenetiske abnormiteter i knoglemarv

Det er nødvendigt at overveje årsagerne til erytrocytose (hvoraf der er mange). De mest almindelige er sekundær erytrocytose på grund af hypoxi (HbO2-koncentration _i arterielt blod < 92%), rygerpolycytæmi forårsaget af forhøjede carboxyhæmoglobinniveauer og tumorer, der producerer erythropoietin og erythropoietinlignende stoffer. Det er nødvendigt at bestemme den arterielle iltmætning, serum-EPO-niveauer og P (partialtryk af O2, hvor hæmoglobinmætningen når 50%). AP-undersøgelse giver mulighed for at bestemme hæmoglobins affinitet for O2 og udelukker tilstedeværelsen af øget hæmoglobinaffinitet (arvelig sygdom) som årsag til erytrocytose. En alternativ diagnostisk tilgang kan også anvendes - at søge efter årsagen til erytrocytose, før den røde blodlegememasse bestemmes: med Ht større end 53% hos mænd eller større end 46% hos kvinder i fravær af en årsag til sekundær erytrocytose, er sandsynligheden for ægte polycytæmi større end 99%; der er dog i øjeblikket ingen konsensus om berettigelsen af denne tilgang.

Serum-EPO-niveauer er normalt lave eller normale hos patienter med polycytæmi vera, forhøjede ved hypoxi-associeret erytrocytose og normale eller forhøjede ved tumorassocieret erytrocytose. Patienter med forhøjede EPO-niveauer eller mikrohæmaturi bør undersøges med CT for at detektere nyrepatologi eller andre tumorer, der udskiller EPO, hvilket fører til sekundær erytrocytose. I modsætning til knoglemarv fra raske individer kan knoglemarvskultur fra patienter med polycytæmi vera danne erytrocytkolonier uden tilsætning af EPO (dvs. positive endogene kolonier).

Selvom andre laboratorietests kan være unormale ved polycytæmi vera, er de fleste unødvendige: vitamin B12-niveauer og B12-bindingskapacitet er ofte forhøjede, men disse tests er ikke omkostningseffektive. Knoglemarvsbiopsi er normalt også unødvendig: det afslører typisk hyperplasi af alle blodcellelinjer, megakaryocytklynger, nedsatte jernlagre (bedst vurderet ved knoglemarvsaspirat) og forhøjede reticulinniveauer. Hyperurikæmi og hyperurikosuri forekommer hos mere end 30% af patienterne. Nye diagnostiske tests er for nylig blevet foreslået: øget PRV-1-genekspression i leukocytter og nedsat C-Mpl (trombopoietinreceptor) ekspression på megakaryocytter og blodplader.

[ 16 ], [ 17 ]

Behandling ægte polycytæmi

Da polycytæmi vera er den eneste form for erytrocytose, hvor myelosuppressiv behandling kan være indiceret, er det meget vigtigt at stille en præcis diagnose. Terapien bør individualiseres under hensyntagen til patientens alder, køn, almentilstand, kliniske manifestationer af sygdommen og hæmatologiske parametre.

Flebotomi. Flebotomi reducerer risikoen for trombose, forbedrer symptomer og kan være den eneste behandlingsmetode. Åreladning er den foretrukne behandling hos kvinder i den fødedygtige alder og patienter under 40 år, da den ikke har en mutagen effekt. Som regel er en indikation for flebotomi et Ht-niveau over 45% hos mænd og over 42% hos kvinder. Ved behandlingens begyndelse eksfunderes 300-500 ml blod hver anden dag. En mindre mængde eksfusioner (200-300 ml to gange om ugen) udføres hos ældre patienter samt patienter med samtidig hjerte- og cerebrovaskulær patologi. Efter at hæmatokrit er reduceret til under tærskelværdien, bør den bestemmes en gang om måneden og opretholdes på dette niveau ved hjælp af yderligere åreladning (efter behov). Før planlagte kirurgiske indgreb bør antallet af røde blodlegemer reduceres ved hjælp af flebotomier. Om nødvendigt kan det intravaskulære volumen opretholdes ved infusioner af krystal- eller kolloidopløsninger.

Aspirin (81-100 mg oralt én gang dagligt) reducerer forekomsten af trombotiske komplikationer. Patienter, der gennemgår flebotomi alene eller flebotomi i kombination med myelosuppressiv behandling, bør tage aspirin, medmindre det er kontraindiceret.

Myelosuppressiv behandling. Myelosuppressiv behandling kan være indiceret for patienter med trombocyttal større end 1/μl, ubehag på grund af forstørrede viscerale organer, trombose på trods af Ht mindre end 45%, symptomer på hypermetabolisme eller ukontrolleret kløe, samt for patienter over 60 år eller patienter med hjerte-kar-sygdomme, som ikke tolererer åreladning.

Radioaktivt fosfor ( ^32P ) er effektivt i 80-90% af tilfældene. Remissionsvarigheden varierer fra 6 måneder til flere år. P tolereres godt, og hvis sygdommen er stabil, kan antallet af besøg på klinikken reduceres. P-behandling er dog forbundet med en øget forekomst af leukæmisk transformation, og hvis leukæmi udvikler sig efter behandling med fosfor, er den ofte resistent over for induktionskemoterapi. P-behandling kræver derfor omhyggelig patientudvælgelse (f.eks. udføres den kun hos patienter med høj sandsynlighed for død på grund af andre lidelser inden for 5 år).

Hydroxyurea, en hæmmer af enzymet ribonukleosiddiphosphatreduktase, har længe været anvendt til myelosuppression; dets leukæmiske potentiale undersøges fortsat. Ht reduceres til mindre end 45% ved åreladning, hvorefter patienterne modtager hydroxyurea i en dosis på 20-30 mg/kg oralt én gang dagligt. Patienterne overvåges ugentligt med en komplet blodtælling. Når en stabil tilstand opnås, forlænges intervallet mellem kontrolblodprøver til 2 uger og derefter til 4 uger. Når leukocytniveauet falder til mindre end 4000/μl eller blodplader til mindre end 100.000/μl, suspenderes hydroxyureaindtaget; når indikatorerne vender tilbage til det normale, genoptages det med en 50% reduceret dosis. Hos patienter med dårlig sygdomskontrol, der kræver hyppige flebotomier, eller med trombocytose (blodpladetælling > 600.000/μl), kan dosis øges med 5 mg/kg månedligt. Akut toksicitet er sjælden, men kan omfatte udslæt, gastrointestinale symptomer, feber, negleforandringer og hudsår, hvilket kan kræve seponering af hydroxyurea.

Interferon a2b blev anvendt, når hydroxyurea ikke kunne kontrollere blodlegemet, eller når lægemidlet var dårligt tolereret. Den sædvanlige startdosis er 3 E subkutant 3 gange om ugen.

Anagrelid er et nyt lægemiddel, der har en mere specifik effekt på megakaryocytproliferation sammenlignet med andre lægemidler, og det bruges til at reducere blodpladeniveauet hos patienter med myeloproliferative sygdomme. Sikkerheden af dette lægemiddel under langvarig brug undersøges i øjeblikket, men ifølge tilgængelige data bidrager det ikke til sygdommens overgang til akut leukæmi. Vasodilatation med hovedpine, hjertebanken og væskeretention kan udvikle sig ved brug af lægemidlet. For at minimere de angivne bivirkninger startes lægemidlet med en initialdosis på 0,5 mg to gange dagligt, hvorefter dosis øges ugentligt med 0,5 mg, indtil blodpladetallet falder til under 450.000/mcL, eller indtil dosis er 5 mg to gange dagligt. Den gennemsnitlige dosis af lægemidlet er 2 mg/dag.

De fleste alkylerende stoffer og i mindre grad radioaktivt fosfor (som tidligere blev anvendt til myelosuppression) har en leukæmisk effekt og bør undgås.

Behandling af komplikationer ved polycytæmi vera

I tilfælde af hyperurikæmi, hvis det er ledsaget af symptomer, eller hvis patienten modtager myelosuppressiv behandling, er allopurinol 300 mg oralt én gang dagligt nødvendigt. Kløe kan lindres ved at tage antihistaminer, men dette er ikke altid tilfældet; myelosuppressiv behandling er ofte den mest effektive behandling af denne komplikation. Kolestyramin 4 g oralt tre gange dagligt, cyproheptadin 4 mg oralt 3-4 gange dagligt, cimetidin 300 mg oralt 4 gange dagligt, paroxetin 20-40 mg oralt én gang dagligt kan også bruges til at lindre kløe. Efter et bad bør huden tørres forsigtigt. Aspirin lindrer symptomerne på erytromelalgi. Elektive kirurgiske indgreb ved polycytæmi vera bør kun udføres, når Ht-niveauet er faldet til < 42%, og blodpladetallet er mindre end 600.000/μl.

Vejrudsigt

Uden behandling dør 50 % af patienter med symptomer på sygdommen inden for 18 måneder efter diagnosen. Med behandling overstiger den gennemsnitlige overlevelse 10 år, og unge patienter kan leve i flere årtier. Den mest almindelige dødsårsag hos patienter er trombose, efterfulgt af komplikationer af myeloid metaplasi og sygdommens overgang til leukæmi.

[ 18 ]