Rollen af ændringer i subkondral knogle i patogenesen af osteoartritis

Sammen med degenerationen af ledbrusk er det underliggende knoglevæv også involveret i den patologiske proces ved slidgigt. Det antages, at fortykkelse af den subkondrale plade bidrager til progressionen af slidgigt. Efterhånden som slidgigten skrider frem, eroderer ledbrusken, som er udsat for mekanisk og kemisk stress, langsomt på grund af en ubalance i processerne for bruskkatabolisme og reparation. Især mekanisk stress i forhold til de led, der "bærer" kropsvægten, bidrager til dannelsen af et stort antal mikrofrakturer i den subkondrale plade og brusk. Efterhånden som ledbrusken eroderer, skrider sklerose af den subkondrale knogle frem, og knoglevævets stivhed øges, hvilket igen bidrager til yderligere forstyrrelse af ledbruskens struktur. Spørgsmålet om den primære eller sekundære karakter af subkondrale knogleforandringer ved slidgigt er dog stadig uafklaret.

Indtil for nylig blev radiografisk detekterbare ændringer i den svampede substans i den subkondrale knogle, såsom sklerose eller cystedannelse, betragtet som sekundære hos patienter med slidgigt. Resultaterne af kliniske og eksperimentelle undersøgelser indikerer imidlertid en mulig initierende rolle for den subkondrale knogle i patogenesen af slidgigt. En af de mulige mekanismer er en kraftig stigning i stivhedsgradienten af den subkondrale knogle på grund af det faktum, at integriteten af det underliggende bruskvæv afhænger af de mekaniske egenskaber af dets knogle"leje". Undersøgelser af primater har vist, at ændringer i den subkondrale knogle kan gå forud for ændringer i ledbrusken. Beviserne for og imod denne hypotese, der er opstået som følge af undersøgelser i dyremodeller af slidgigt og kliniske undersøgelser, har kun intensiveret debatten. Fortykkelse af trabeklerne i den subkondrale knogle ledsages ikke altid af en stigning i knoglemineraliseringen, eller rettere sagt en stigning i volumenet af osteoid. Dette tegn på unormal mineralisering indikerer, at forstyrrelsen i reguleringen af knogleombygning er en integreret del af slidgigt og understøtter også konceptet om en knoglecelledefekt ved slidgigt. J. Dequekers gruppe (1989) anser sidstnævnte for at være en "generaliseret metabolisk knoglesygdom".

Knoglevæv fornyes konstant. Denne dynamiske proces, kaldet knogleombygning, er en kompleks sekvens af resorption og mineralisering. Osteoklaster resorberer knoglevæv, og osteoblaster udskiller proteiner, der danner den vigtigste organiske komponent for mineralisering. Knogledannelse og resorption forekommer ikke tilfældigt i hele skelettet; det er en programmeret proces, der forekommer i forskellige områder af skelettet, kaldet knogleombygningsenheder. Tidligt i cyklussen optræder osteoklaster på den inaktive overflade; inden for 2 uger danner de en tunnel i den kortikale knogle eller en lakune på overfladen af trabekulærknogle. Hyppigheden af aktivering af nye knogleombygningsenheder bestemmer graden af knoglefornyelse. Hos en rask ung person er processerne for knogledannelse og resorption afbalanceret, og normal knoglemasse opretholdes. I den hormonelle regulering af knoglevævsresorption deltager mindst PTH og PGE2 _, ikke kun osteoklaster, men også osteoblaster, da faktorer, der stimulerer knogleresorption af osteoklaster, frigives under påvirkning af disse hormoner. I øjeblikket kendes mere end 12 lokale og systemiske regulatorer af knoglevævsvækst, der påvirker dets ombygning, især PTH, 1,25(OH)2D3 _,calcitonin, væksthormon, glukokortikoider, skjoldbruskkirtelhormoner, insulin, IGF (1 og 2), østrogener, PGE2 _og androgener.

Knogleceller frigiver en række proteiner og cytokiner, der udfører endokrin regulering og signaltransduktion. Proteiner produceret af osteoblaster omfatter knoglematrixproteiner såsom kollagen, osteopontin, osteocalcin og knoglesialoproteiner. Derudover frigiver disse celler proteaser i både aktiv og latent form, der deltager i processen med knoglevævsombygning - MMP'er, komponenter i plasminogenaktivator (PA)/plasmin-systemet. Cytokiner frigivet af osteoblaster kan virke både gennem autokrine mekanismer og parakrine veje på lokale celler (andre osteoblaster, osteoklaster).

Det vides endnu ikke, om disse signaler reguleres af mekanisk stress eller andre kemiske signaler induceret af mekanisk stress. Det er dog kendt, at gentagen mekanisk stress forårsager lokal proliferation af knogleceller og/eller proteiner. In vivo kan mekanisk belastning aktivere osteoblaster, øge niveauet af cykliske nukleotider, prostaglandinproduktion og forårsage morfologiske ændringer forbundet med knogleombygning. In vitro forårsager mekanisk stress proliferation af osteoblastkulturer, ekspression af mRNA fra knogleproteiner involveret i osteoiddannelse og mineralisering, frigivelse af lokale vækstfaktorer såsom IGF-1 og IGF-2 samt adhæsionsmolekyler. Transmission af det mekaniske stresssignal kan udføres gennem mekanosensitive ionkanaler.

Der er indirekte tegn på osteoblastdysfunktion ved slidgigt. G. Gevers og J. Dequeker (1987) påviste en stigning i serumosteocalcinniveauer hos kvinder med håndslidgigt, såvel som i kortikale knogleeksplantater, hvilket indikerer, at knoglepatologi kan være en del af slidgigt. Obduktion afslørede ikke kun fortykkelse af den subkondrale knogle, men også unormalt lav mineralisering af lårbenshovedet. Hos marsvin med kirurgisk induceret slidgigt afslørede computertomografi en signifikant fortykkelse af knoglefraktionen i den subkondrale zone. En ubalance mellem kollagen og ikke-kollagene (osteocalcin osv.) proteiner kan føre til en stigning i knoglevolumen, men påvirker ikke dens mineraltæthed. Ifølge M. Shimizu et al. (1993) er progressionen af degenerative forandringer i ledbrusk forbundet med mere intensiv ombygning af den subkondrale knogle og en stigning i dens stivhed, hvilket også indikerer en defekt i knoglevævsceller ved slidgigt. Ifølge hypotesen fremsat af B. Lee og M. Aspden (1997) kan proliferation af defekte knogleceller føre til en øget stivhed i knoglevævet, men forårsager ikke en stigning i dets mineraltæthed.

CI Westacott et al. (1997) fremsatte en hypotese om, at unormale osteoblaster direkte påvirker bruskmetabolismen. Ved dyrkning af osteoblaster fra patienter med slidgigt med kondrocytter fra personer uden ledsygdomme observerede forfatterne en signifikant ændring i frigivelsen af glycosaminoglycaner fra normalt bruskvæv in vitro, men niveauet af cytokinfrigivelse forblev uændret. G. Hilal et al. (1998) viste, at dyrkning af osteoblaster fra subkondral knoglevæv hos patienter med slidgigt in vitro har en ændret metabolisme - aktiviteten af AP/plasmin-systemet og niveauet af IGF-1 i disse celler er forhøjet. Observationen af CI Westacott et al. (1997) kan forklares med en stigning i aktiviteten af proteaser i subkondrale knogleceller.

Det er fortsat ukendt, om ændringer i den subkondrale knogle initierer slidgigt eller bidrager til dens progression. DK Dedrick et al. (1993) viste, at hos hunde med kirurgisk induceret slidgigt er fortykkelse af den subkondrale knogle ikke en nødvendig betingelse for udvikling af slidgigtlignende ændringer i ledbrusken, men bidrager til progressionen af degenerative processer i brusken. Resultaterne af undersøgelsen foretaget af A. Sa'ied et al. (1997) modsiger dataene fra den tidligere undersøgelse. Ved at bruge 50 MHz ekkografi til at vurdere de indledende morfologiske ændringer og deres progression i ledbrusk og knogle ved eksperimentel slidgigt induceret ved injektioner af monoiodeddikesyre i rotters kvælled, demonstrerede forfatterne en samtidig proces med ændringer i knogle og brusk i løbet af de første tre dage efter injektionen.

Osteoblaster udskiller vækstfaktorer og cytokiner involveret i lokal knogleombygning, hvilket kan fremme ombygning af korrekt brusk i "vægtbærende" led efter deres penetration gennem mikrorevner i det forkalkede lag af ledbrusk. Derudover findes knoglecellesekretoriske produkter i synovialvæsken. De mest sandsynlige produkter udskilt af unormale osteoblaster, der kan starte processen med lokal bruskombygning, er TGF-b og knoglemorfometriske proteiner (BMP'er). Begge medlemmer af TGF-familien udskilles af både chondrocytter og osteoblaster, og begge er i stand til at modificere både knogle- og bruskombygning. J. Martel Pelletier et al. (1997) observerede en stigning i niveauet af TGF-β i subkondrale knogleeksplantater fra patienter med slidgigt sammenlignet med raske individer, hvilket indikerer en sandsynlig rolle for denne vækstfaktor i patogenesen af slidgigt. IGF'er produceres også af osteoblaster. I en kultur af osteoblastlignende celler fra patienter med slidgigt fandt man en stigning i niveauet af IGF'er, som ændrer bruskmetabolismen.

TGF-b, IGF, BMP og cytokiner produceret af osteoblaster i den subkondrale knogle kan påvirke produktionen af kollagenase og andre proteolytiske enzymer i brusk, hvilket igen kan fremme ombygning/nedbrydning af bruskmatrixen. Det er fortsat uklart, om osteoblaster ved artrose producerer mindre makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF - en stimulator af knogleresorption) end normale celler. Resultaterne af undersøgelser foretaget af AG Uitterlinden et al. (1997) viste, at vitamin D-receptorer, som udtrykkes af osteoblaster og regulerer ekspressionen af en række faktorer syntetiseret af disse celler, kan spille en vis rolle i dannelsen af osteofytter, hvilket delvist forklarer osteoblasternes rolle i patogenesen af denne sygdom.

Under hensyntagen til resultaterne af ovenstående undersøgelser fremsatte G. Hilal et al. (1998) og J. Martel-Pelletier et al. (1997) følgende arbejdshypotese om forholdet mellem subkondral knogleombygning og korrekt ledbrusk ved slidgigt. I et tidligt eller fremskredent stadium af artrosepatogenesen intensiveres processen med knoglevævsombygning i den subkondrale knogle. Samtidig fører gentagen belastning til lokale mikrofrakturer og/eller forekomsten af en ubalance i IGF/IGF-bindende protein (IGFBP)-systemet på grund af en unormal respons fra subkondrale knogleosteoblaster, hvilket bidrager til dens sklerose. Sidstnævnte kan igen bidrage til forekomsten af mikrofrakturer i korrekt brusk og beskadigelse af dens matrix.

Under normale forhold repareres denne skade ved lokal syntese og frigivelse af IGF-1 og IGF-bindende protein, som stimulerer dannelsen af ledbrusk (ECM). Samtidig fremmer GF-systemet væksten af subkondrale knogleceller og dannelsen af knoglematrix. IGF-systemets anabolske aktivitet er øget i det subkondrale knoglevæv hos patienter med slidgigt, mens lokal aktivering af AP/plasmin-systemet (en lokal regulator af IGF-systemet) i ledbrusk forårsager lokale ændringer. I osteoblaster ved slidgigt forstyrrer IGF-1 reguleringen af AP med plasmin via positiv feedback, og kan derfor begrænse ombygning i knoglevæv, hvilket i sidste ende fører til subkondral sklerose. I knogle- og bruskvæv fører lokal induktion af IGF-1 og proteaser således på den ene side til bruskskade, på den anden side til subkondral knoglefortykkelse, hvor sidstnævnte igen bidrager til yderligere bruskskade. Ubalancen mellem bruskskader forbundet med subkondral sklerose og dens reparerende evner fører til progressive ændringer i brusk-ECM og til udvikling af slidgigt. Ifølge forfatterne forklarer denne hypotese også sygdommens langsomme progression.