Mangel på protein S

Protein S-mangel er en sjælden lidelse, der er karakteriseret ved nedsat aktivitet af protein S, en plasmaserinprotease med komplekse roller i koagulation, inflammation og apoptose.[ 1 ] Protein S er et antikoagulerende protein, der blev opdaget i Seattle, Washington i 1979 og opkaldt efter byen. Protein S letter virkningen af aktiveret protein C (APC) på aktiveret faktor 5 (F5a) og aktiveret faktor 8 (F8a). Protein S-mangel udviser karakteristisk en manglende evne til at kontrollere blodstørkning, hvilket fører til overdreven dannelse af blodpropper (trombofili) og venøs tromboembolisme (VTE).[ 2 ] Protein S-mangel kan være arvelig eller erhvervet. Erhvervet mangel skyldes normalt leversygdom, nefrotisk syndrom eller vitamin K-mangel. Arvelig protein S-mangel er et autosomalt dominant træk. Trombose observeres i både heterozygot og homozygot genetisk mangel på protein S.

Epidemiologi

Medfødt protein S-mangel er autosomal dominant med variabel penetrans. Den årlige forekomst af venøs trombose er 1,90 % med en gennemsnitsalder på 29 år. Protein S-mangel kan forekomme i homozygot tilstand, og disse individer udvikler purpura fulminans. Purpura fulminans optræder i den nyfødte periode og er karakteriseret ved trombose i små kar med kutan og subkutan nekrose. Forekomsten af mild medfødt protein S-mangel anslås at være 1 ud af 500 individer. Alvorlig protein S-mangel er sjælden, og dens prævalens i den generelle befolkning forbliver ukendt på grund af vanskeligheden ved at diagnosticere denne tilstand.

Protein S-mangel er sjælden hos raske personer uden en historie med venøs tromboemboli. I et studie af raske bloddonorer blev prævalensen af den familiære form for protein S-mangel fundet til at være mellem 0,03 og 0,13%. [ 3 ] Da en udvalgt gruppe patienter med en historie med tilbagevendende trombose eller en familiehistorie med betydning for trombose blev undersøgt, steg forekomsten af protein S-mangel til 3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

Studier, der rapporterer klinisk signifikans af sammenhængen mellem protein S-niveauer og risikoen for venøs tromboembolisme, tyder på en reduktion i det tærskelniveau for protein S, der kræves til diagnose. Dette vil igen ændre sygdommens prævalens. [ 6 ] Data fra amerikanske og europæiske studier afslørede ingen forskelle i prævalensen af protein S-mangel. Prævalensen af protein S-mangel er dog højere i den japanske befolkning: den er 12,7 % hos patienter med VTE og omkring 0,48-0,63 % i den generelle befolkning. [ 7 ]

Protein S-mangel er sjælden i den raske befolkning. I et studie med 3.788 individer var prævalensen af familiær protein S-mangel 0,03 til 0,13 %. Hos patienter med en familiehistorie med trombose eller tilbagevendende trombose stiger forekomsten af protein S-mangel til 3 til 5 %.

Årsager af protein S-mangel

Protein S-mangel kan være medfødt eller erhvervet. Mutationer i PROS1-genet forårsager medfødt protein S-mangel. [ 8 ] De fleste PROS-mutationer er punktmutationer, såsom transversionsmutationer, som producerer et for tidligt stopkodon og dermed resulterer i et forkortet protein S-molekyle. [ 9 ], [ 10 ] Mere end 200 PROS-mutationer er blevet beskrevet, hvilket kan føre til tre forskellige former for protein S-mangel:

• Type 1: En kvantitativ defekt karakteriseret ved lave niveauer af totalt protein S (TPS) og frit protein S (FPS) med reducerede niveauer af protein S-aktivitet.
• Type 2 (også kendt som type 2b): nedsat S-proteinaktivitet med normale niveauer af TPS- og FPS-antigener.
• Type 3 (også kendt som type 2a): en kvantitativ defekt karakteriseret ved normale TPS-niveauer, men reducerede FPS-niveauer og protein S-aktivitet.

Protein S-mangel er en autosomal dominant lidelse. Mutationer i én kopi hos heterozygote individer forårsager mild protein S-mangel, mens individer med homozygote mutationer har alvorlig protein S-mangel.

Årsagerne til erhvervede udsving i protein S-niveauer kan være:

• Behandling med vitamin K-antagonister.
• Kroniske infektioner.
• Alvorlig leversygdom.
• Systemisk lupus erythematosus.
• Myeloproliferative sygdomme.
• Nefritisk syndrom.
• Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). [ 11 ]
• Risikoen for venøs tromboembolisme (VTE) er også øget hos patienter, der tager p-piller, og hos gravide kvinder. [ 12 ], [ 13 ]

Patogenese

Protein S er en ikke-enzymatisk cofaktor for protein C i inaktiveringen af faktorerne Va og VIIIa og har sin egen antikoagulerende aktivitet uafhængigt af protein C.

Protein S er, ligesom protein C, afhængigt af vitamin K og syntetiseres i leveren. I blodbanen findes det i to former: frit protein S og protein S bundet til komplementkomponenten C4. Normalt er 60-70% af protein S bundet til komplementkomponenten C4, en regulator af den klassiske komplementvej. Niveauet af protein S, der binder til komplementkomponenten C4, bestemmer indholdet af frit protein S. Kun den frie form af protein S fungerer som en cofaktor for aktiveret protein C (APC).

Normalt er niveauet af protein S i plasma 80-120%. Under graviditet er niveauet af både frit og bundet protein S reduceret og er 60-80% og lavere i den postoperative periode.

Protein S-mangel nedarves autosomalt dominant. Bærere af genmutationen er ofte heterozygote, homozygote bærere er sjældne. Det er blevet fundet, at protein S-genet er placeret på kromosom 3. I øjeblikket kendes op til 70 mutationer af protein S-genet. Arvelig protein S-mangel kan være af 2 typer:

• Type I - et fald i niveauet af frit protein S forbundet med komplementets C4-komponent inden for normale grænser;
• Type II - nedsatte niveauer af frit og bundet protein S. Ifølge forskere er hyppigheden af graviditetstab 16,5%. Dødfødsler er mere almindelige end tidlige graviditetstab.

Heterozygot mangel på plasmaprotein S prædisponerer for venøs tromboemboli og ligner protein C-mangel i genetik, prævalens, laboratorietest, behandling og forebyggelse. Homozygot protein S-mangel kan forårsage neonatal purpura fulminans, som klinisk ikke kan skelnes fra homozygot protein C-mangel. Erhvervet protein S- (og protein C-) mangel opstår ved dissemineret intravaskulær koagulation, warfarinbehandling og administration af L-asparaginase. Diagnosen stilles ved påvisning af totalt og frit protein S-antigen. (Frit protein S er den form, der ikke er forbundet med C4b-protein.)

Symptomer af protein S-mangel

Symptomer hos patienter med heterozygot protein S-mangel og let reduceret protein S-aktivitet kan variere i sværhedsgrad. Næsten halvdelen af alle personer med protein S-mangel udvikler symptomer før 55-årsalderen.[ 14 ] Venøse trombotiske hændelser (VTE), herunder parenkymale tromber, dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) og en prædisposition for DIC, er almindelige kliniske manifestationer, hvor nogle patienter også oplever cerebral, splanchnisk eller aksillær venetrombose. Hos nogle kvinder kan fostertab være den eneste manifestation af protein S-mangel. Omkring halvdelen af disse tilbagevendende VTE-episoder forekommer i fravær af generelle risikofaktorer for trombose. Variabilitet i risikoen for trombotiske hændelser hos bærere af protein S-mutationer kan skyldes forskellige funktionelle konsekvenser af PROS1-mutationer, ufuldstændig penetrans af genet, eksponering for trombotiske risikofaktorer og miljømæssige eller andre genetiske påvirkninger. [ 15 ] En familiehistorie med trombose tyder på arvelig trombofili. Trombose før 55-årsalderen eller tilbagevendende trombose tyder på en arvelig trombofil tilstand såsom protein S-mangel.

Alvorlig protein S-mangel, som skyldes medfødte homozygote mutationer, manifesterer sig hos nyfødte kort efter fødslen og har et karakteristisk purpura fulminans-mønster. Berørte individer overlever sjældent ind i barndommen uden tidlig diagnose og behandling.

Diagnosticering af protein S-mangel

Diagnostisk testning for protein S-mangel udføres ved hjælp af funktionelle assays, herunder koagulationstest og enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), for at bestemme protein S-aktivitetsniveauer.[ 16 ]

S-antigenprotein

Protein S-antigen kan detekteres som totalt antigen eller frit protein S-antigen. Den frie form af protein S er funktionelt aktiv. Både frit og totalt protein S kan måles ved ELISA.

Funktionelt protein S

Funktionelle assays for protein S er indirekte og er afhængige af forlængelsen af blodkoagulation på grund af dannelsen af aktiveret protein C (APC) og dets funktion i assayet.

Mange tilstande reducerer niveauet af protein S i blodet, både i antigen- og funktionelle tests. Disse omfatter:

• K-vitaminmangel.
• Leversygdom.
• Antagonisme med warfarin reducerer protein S-niveauer.
• Akut trombose.
• Graviditet.

Plasmaprotein S-niveauer varierer med alder, køn og genetiske eller erhvervede faktorer såsom hormonel status eller lipidmetabolisme.[ 17 ] Total og fri protein S-niveauer er lavere hos kvinder end hos mænd, selvom total protein S-niveauer stiger med alderen, og dette er mere udtalt hos kvinder på grund af hormonelle abnormiteter. Fri protein S-niveauer påvirkes ikke af alder. Vigtigst af alt kan falsk lave funktionelle protein S observeres hos patienter med faktor V Leiden, en lidelse, der forringer protein C-funktionen. Adskillige nye kommercielle assays er tilgængelige til præcist at detektere protein S-mangel i faktor V Leiden efter fortynding af testplasmaet.[ 18 ],[ 19 ]

Protein S-mangel klassificeres af International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) i tre fænotyper baseret på frit og totalt protein S-antigen og funktionel S-proteinaktivitet, som diskuteret i afsnittet om ætiologi.

Type 2-mangel er sjælden. Type 1 og 3 er de mest almindelige.

Total protein S-tests giver fremragende resultater, men kan ikke påvise protein S-mangel type 2 og 3. Frie protein S-analyser kan være et nyttigt alternativ, selvom de mangler reproducerbarhed. Måling af APC-cofaktoraktivitet kan bruges som en indirekte indikator for protein S-mangel, selvom disse analyser har en høj falsk positiv rate.

Mutationsanalyse af PROS1-genet kan være vigtig i diagnosen af protein S-mangel, og ISTH vedligeholder et register over dokumenterede mutationer.

Hæmostaseanalyse (ifølge ISTH): Diagnose af PROS1-mutationer udføres ved hjælp af DNA-sekventering eller polymerasekædereaktion (PCR)-amplifikation og -analyse efterfulgt af gelelektroforese.

Behandling af protein S-mangel

Patienter med protein C- og S-mangel er refraktære over for natriumheparin og antitrombotiske midler. Ved akutte trombotiske komplikationer er brugen af natriumheparin og derefter lavmolekylære hepariner dog berettiget. Friskfrossen plasma i kombination med natriumheparin anvendes som kilde til protein C og S. Warfarin anvendes i lang tid uden for graviditet ved trombofili.

Protein S-mangel behandles for akut venøs tromboembolisme. Hos asymptomatiske bærere uden trombotiske hændelser kan profylakse anvendes. Behandling af akut trombose er den samme som for alle akutte episoder med venøs tromboembolisme, afhængigt af sygdommens sværhedsgrad og hæmodynamisk stabilitet. Behandling af VTE består af antikoagulerende behandling såsom heparin (lavmolekylær heparin eller ufraktioneret heparin), en vitamin K-antagonist eller en direkte oral antikoagulant (DOAC). Indledende heparinbehandling kan omfatte intravenøs ufraktioneret heparin eller subkutan lavmolekylær heparin (LMWH). Heparin bør gives i mindst fem dage, efterfulgt af en vitamin K-antagonist eller en direkte oral antikoagulant (DOAC). [ 20 ]

Patienter med medfødt protein S-mangel modtager normalt antikoagulationsbehandling i en længere periode, indtil koagulationsaktiviteten har stabiliseret sig i mindst to på hinanden følgende dage. Profylaktisk antikoagulation med warfarin fortsættes i 3-6 måneder efter den trombotiske hændelse og bør forlænges hos patienter med samtidige blødningsforstyrrelser.[ 21 ] Livslang behandling anbefales, hvis den første trombotiske episode er livstruende eller forekommer på flere eller usædvanlige steder (f.eks. cerebrale vener, mesenteriske vener). Livslang antikoagulation anbefales ikke, hvis den trombotiske hændelse udløses af en større hændelse (traume, kirurgi), og trombosen ikke er livstruende eller involverer flere eller usædvanlige steder.

Profylaktisk behandling bør også gives til patienter med protein S-mangel, som er udsat for risikofaktorer for trombotiske hændelser, såsom flyrejser, kirurgi, graviditet eller længere perioder med immobilisering. Under graviditet bør patienter i første trimester eller efter 36 uger behandles med lavmolekylært heparin i stedet for warfarin for at reducere risikoen for blødning hos fosteret og moderen.[ 22 ]