Patogenese af juvenil kronisk arthritis

Patogenesen af juvenil leddegigt er blevet intensivt undersøgt i de senere år. Sygdommens udvikling er baseret på aktivering af både cellulær og humoral immunitet.

Et fremmed antigen absorberes og bearbejdes af antigenpræsenterende celler (dendritiske celler, makrofager og andre), som igen præsenterer det (eller information om det) for T-lymfocytter. Interaktionen mellem en antigenpræsenterende celle og CD4 ⁺ lymfocytter stimulerer deres syntese af de tilsvarende cytokiner. Interleukin-2 (IL-2), der produceres under aktivering af type 1 T-hjælpere, interagerer med specifikke IL-2-receptorer på forskellige celler i immunsystemet. Dette forårsager klonal ekspansion af T-lymfocytter og stimulerer væksten af B-lymfocytter. Sidstnævnte fører til massiv syntese af immunoglobuliner G af plasmaceller, øget aktivitet af naturlige dræbere og aktiverer makrofager. Interleukin-4 (IL-4), syntetiseret af type 2 T-hjælpere, forårsager aktivering af den humorale komponent af immunitet (antistofsyntese), stimulering af eosinofiler og mastceller og udvikling af allergiske reaktioner.

Aktiverede T-lymfocytter, makrofager, fibroblaster og synoviocytter er i stand til at producere et bestemt sæt proinflammatoriske cytokiner, som spiller en væsentlig rolle i udviklingen af systemiske manifestationer og i opretholdelsen af kronisk inflammation i leddene.

Cytokiner i juvenil leddegigt

Cytokiner er en gruppe polypeptider, der medierer immunresponset og inflammation. De aktiverer cellevækst, differentiering og aktivering. Cytokiner kan produceres af et stort antal celler, og dem, der produceres af leukocytter, kaldes interleukiner. Der er i øjeblikket 18 kendte interleukiner. Leukocytter producerer også interferon-gamma og tumornekrosefaktorer alfa og beta.

Alle interleukiner er opdelt i to grupper. Den første gruppe omfatter IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 og IL-10, de sørger for immunregulering, især proliferation og differentiering af lymfocytter. Den anden gruppe omfatter IL-1, IL-6, IL-8 og TNF-alfa. Disse cytokiner sørger for udviklingen af inflammatoriske reaktioner. Forstadiet til T-lymfocytter (T-lymfocytter) er differentieret i to hovedtyper af T-hjælpere. Graden af polarisering og heterogenitet af T-lymfocytter afspejler arten af antigene stimuli rettet mod bestemte celler. Polarisering af Th1/2 bestemmes i infektionssygdomme: leishmaniasis, listeriose, mycobacteriuminfektion med helminter, såvel som i nærvær af ikke-infektiøse persistente antigener, især i allergier og autoimmune sygdomme. Desuden øges graden af lymfocytpolarisering med kronisk immunrespons. Differentiering af T-hjælpere sker hovedsageligt under påvirkning af to cytokiner - IL-12 og IL-4. Interleukin-12 produceres af monocytiske antigenpræsenterende celler, især dendritiske, og forårsager differentiering af Th0 til Th1, som deltager i aktiveringen af den cellulære forbindelse i immuniteten. Interleukin-4 fremmer differentiering af Th0 til Th2, som aktiverer den humorale forbindelse i immuniteten. Disse to måder at differentiere T-lymfocytter på er antagonistiske. For eksempel hæmmer IL-4 og IL-10, produceret af Th2-typen, aktiveringen af Th1-typen.

Th1 syntetiserer interleukin-2, interferon-gamma og tumornekrosefaktor-beta, som forårsager aktivering af den cellulære komponent af immunitet. Th2-typen syntetiserer IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 og IL-13 - cytokiner, der fremmer aktivering af den humorale komponent af immunitet. Th0 kan producere alle typer cytokiner.

Cytokiner opdeles traditionelt i pro- og antiinflammatoriske eller cytokinhæmmere. Proinflammatoriske cytokiner omfatter IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, antiinflammatoriske cytokiner omfatter IL-4, IL-10 og IL-13, såvel som IL-1-receptorantagonisten, transformerende vækstfaktor-beta-opløselig receptor for tumornekrosefaktorer. Ubalance mellem pro- og α-inflammatoriske cytokiner ligger til grund for udviklingen af den inflammatoriske proces; den kan være akut, såsom ved Lyme-sygdom, hvor der observeres en signifikant stigning i IL-1 og TNF-alfa, og langvarig, såsom ved autoimmune sygdomme. En langvarig cytokinubalance kan være en konsekvens af tilstedeværelsen af et persistent antigen eller en genetisk bestemt ubalance i cytokin-netværket. I tilstedeværelsen af sidstnævnte, efter et immunrespons på et udløsende middel, som kan være en virus eller bakterier, genoprettes homeostasen ikke, og en autoimmun sygdom udvikler sig.

Analyse af træk ved det cellulære respons i forskellige varianter af forløbet af juvenil leddegigt viste, at der i den systemiske variant er et blandet Thl/Th2-1-respons med en overvægt af aktiviteten af type 1-hjælpere. Pauciartikulære og polyartikulære varianter af forløbet af juvenil leddegigt er i højere grad forbundet med aktiveringen af det humorale immunitetsled og produktionen af antistoffer, derfor med den dominerende aktivitet af type 2-hjælpere.

I betragtning af at cytokiners biologiske effekt afhænger af deres koncentration og forhold til deres inhibitorer, er der udført en række undersøgelser for at identificere en korrelation mellem aktiviteten af forskellige varianter af juvenil leddegigt og cytokiner. Resultaterne opnået i løbet af undersøgelserne var tvetydige. De fleste undersøgelser har vist, at den systemiske variant af sygdommen korrelerer med en stigning i niveauet af opløselig IL-2-receptor, såvel som IL-6 og dens opløselige receptor, hvilket forstærker aktiviteten af selve cytokinet, en IL-1-antagonist, hvis syntese stimuleres af IL-6. Syntesen af IL-6 forstærkes også af TNF-alfa. Analyse af niveauerne af opløselige TNF-receptorer af type 1 og 2 viste deres stigning og korrelation med aktiviteten af den systemiske variant af juvenil leddegigt.

Hos patienter med pauciartikulær juvenil leddegigt og spondyloartropati blev der overvejende påvist forhøjede niveauer af IL-4 og IL-10, hvilket er forbundet med fraværet af udvikling af henholdsvis signifikante erosive forandringer i leddene, patientens invaliditet og et bedre resultat af denne variant af sygdommen i modsætning til polyartikulær og systemisk juvenil leddegigt.

Immunopatogenese af juvenil kronisk arthritis

Det ukendte antigen opfattes og bearbejdes af dendritiske celler og makrofager, som igen præsenterer det for T-lymfocytter.

Interaktionen mellem antigenpræsenterende celler (APC) og CD4+ lymfocytter stimulerer syntesen af de tilsvarende cytokiner. Interleukin-2, der produceres under aktiveringen af Thl, binder sig til specifikke IL-2-receptorer, som udtrykkes på forskellige celler i immunsystemet. Interaktionen mellem IL-2 og specifikke receptorer forårsager klonal ekspansion af T-lymfocytter og forstærker væksten af B-lymfocytter. Sidstnævnte fører til ukontrolleret syntese af immunoglobuliner G (IgG) af plasmaceller, øger aktiviteten af naturlige dræberceller (NK) og aktiverer makrofager. Interleukin-4, syntetiseret af Th2-celler, fører til aktivering af den humorale komponent af immuniteten, manifesteret ved syntese af antistoffer, samt til aktivering af eosinofiler, mastceller og udvikling af allergiske reaktioner.

Aktiverede T-lymfocytter, makrofager, fibroblaster og synoviocytter producerer også proinflammatoriske cytokiner, som spiller en ledende rolle i udviklingen af systemiske manifestationer og vedligeholdelsen af kronisk inflammation i leddene.

De forskellige kliniske og biologiske manifestationer af systemisk juvenil leddegigt, herunder feber, udslæt, gigt, lymfadenopati, muskelsvind, vægttab, anæmi, akutfaseproteinsyntese, aktivering af T- og B-celler, fibroblaster, synovialceller og knogleresorption, er forbundet med øget syntese og aktivitet af interleukin-1 (IL-1) alfa og beta, tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa) og interleukin-6 (IL-6).

Proinflammatoriske cytokiner bestemmer ikke kun udviklingen af ekstraartikulære manifestationer, men også aktiviteten af reumatoid synovialvæske.

Reumatoid synovitis har fra de første manifestationer en tendens til at blive kronisk med efterfølgende udvikling af ødelæggelse af blødt væv, brusk og knoglevæv. Årsagerne til ødelæggelse af brusk og knoglevæv tiltrækker særlig opmærksomhed. Ødelæggelse af alle ledkomponenter forårsages af dannelsen af pannus, der består af aktiverede makrofager, fibroblaster og aktivt prolifererende synovialceller. Aktiverede makrofager og synoviocytter producerer et stort antal proinflammatoriske cytokiner: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulocytomakrofag-kolonistimulerende faktor og IL-b. Proinflammatoriske cytokiner spiller en ledende rolle i at opretholde kronisk inflammation og ødelæggelse af brusk og knogle ved juvenil leddegigt. Interleukin-1 og TNF-alfa stimulerer proliferationen af synoviocytter og osteoklaster, forstærker syntesen af prostatandiner, kollagenase og stromelysin af synovialmembranceller, chondrocytter og osteoblaster, og inducerer syntesen og udskillelsen af andre cytokiner af synovialmembranceller, især IL-6 og IL-8. Interleukin-8 forstærker kemotaksi og aktiverer polymorfonukleære leukocytter. Aktiverede leukocytter producerer et stort antal proteolytiske enzymer, hvilket forstærker processen med brusk- og knogleresorption. Ved juvenil leddegigt kan ikke kun brusk, men også knogle blive ødelagt i en afstand fra pannus på grund af påvirkningen af cytokiner produceret af immunkompetente celler og synovialmembranceller.

T-lymfocytter stimuleret under immunreaktionen producerer osteoklastaktiverende faktor, som øger osteoklastfunktionen og derved øger knogleresorptionen. Frigivelsen af denne faktor forstærkes af prostaglandiner. Deres produktion ved juvenil leddegigt øges signifikant af forskellige celletyper: makrofager, neutrofiler, synoviocytter, chondrocytter.

Således fører ukontrollerede reaktioner fra immunsystemet til udvikling af kronisk inflammation, undertiden irreversible forandringer i leddene, ekstraartikulære manifestationer og invaliditet hos patienter. I betragtning af at den ætiologiske faktor for juvenil leddegigt er ukendt, er etiotropisk behandling umulig. Heraf følger den logiske konklusion, at kontrol over forløbet af denne alvorlige invaliderende proces kun kan opnås gennem patogenetisk behandling, der målrettet påvirker mekanismerne for dens udvikling, især undertrykker unormale reaktioner fra immunsystemet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]