Patogenese af systemisk lupus erythematosus

Et karakteristisk træk ved patogenesen af systemisk lupus erythematosus - lidelser i immunregulering, ledsaget af et tab af immunologisk tolerance over for selvantigener og udviklingen af en autoimmun reaktion med brede spektrum produktsirovaniem antistoffer primært til kromatin (nukleosomet) og dets individuelle bestanddele, med native DNA og histoner.

Grundlaget for autoimmune lidelser i systemisk lupus erythematosus er to indbyrdes forbundne processer: polyklonal aktivering af B-lymfocytter i den tidlige fase af sygdommen og antigenspecifik T-afhængig stimulering af syntese af autoantistoffer. Hos patienter med systemisk lupus erythematosus er der konstateret en stigning i antallet af B-celler, der korrelerer med forekomsten af hypergammaglobulinæmi; antigen-specifik proliferation eller medfødt defekt af deres specifikke subtyper, syntetisering af organspecifikke autoantistoffer; fald i antallet af naturlige killere og suppressor-T-celler; en stigning i populationen af CD4 ⁴ T-celler (hjælpere); krænkelse af immuncells signalfunktioner hyperproduktion af Th2-cytokiner (IL-4, IL-6, IL-10); forøget føtal mikrochimerisme.

Det blev fundet, at aktivering og differentiering af B-celler regulerer stimulator af B-lymfocytter (B-lymphcyte stimulator - BLyS). Det antages, at interaktionen mellem respektive receptor og BlyS tilhører superfamilien (TNF), spiller en vigtig rolle i patogenesen af systemisk lupus erythematosus, som vist i eksperimentet (i transgene mus, der overudtrykker BlyS udvikle lupus-lignende syndrom, der ligner systemisk lupus erythematosus i mennesker).

Hovedforbindelsen i patogenesen af systemisk lupus erythematosus er genetisk bestemt eller induceret apoptose defekter (programmeret celledød). Forstyrrelsen af clearance af apoptotiske celler (ofte med nukleare antigener udtrykt på deres overflade) og deres fragmenter bestemmer ophobningen af cellulære antigener i blod og målvæv, som letter indledningen af et immunrespons.

Udviklingen af mange symptomer på systemisk lupus erythematosus er forbundet med vævsskade forårsaget af dannelse af antistoffer og dannelse af immunkomplekser.

Ved nyreskader indeholder immunkomplekser nukleare antigener (herunder DNA), komplementbindende antinucleære antistoffer (IgGl, IgG3) og AT til DNA. Disse komplekser dannes i vaskulærlejet eller dannes in situ, hvor antistofferne binder til nukleare antigener associeret med glomerulære komponenter eller native glomerulære antigener. Formering af forekomster i mesangium- eller subendotheliallaget af den basale membran, immunkomplekser aktiverer komplementsystemet, hvilket fører til dannelsen af kemotaktiske faktorer og migrationen af leukocytter og mononukleære celler. Disse celler fagocytiserer immunkomplekser og frigiver mediatorer (cytokiner og aktivatorer af blodkoagulering), der understøtter glomerulær inflammation. En kronisk inflammatorisk proces kan føre til udvikling af sklerose og nedsættelse af nyrefunktionen.

Med membranøs nefropati dannes der aflejringer i subepitellaget, og komplement aktiveres i regionen adskilt fra de cirkulerende celler i blodet ved hjælp af basalmembranen. Proteinuri i disse patienter udvikler sig som et resultat af skade på epitelceller, snarere end aktiv inflammation.

Immunkomplekser blev også påvist, når immunofluorescens eller elektronmikroskopi i dermo-epidermal hud junction, choroid plexus, og andre. I udviklingen af vaskulitis, trombocytopeni, leukopeni, anæmi, organisk hjerneskade kan spille rollen af antistoffer til forskellige antigener på overfladen af celler (leukocytter, erythrocytter, trombocytter, neuronale celler osv.).

Systemisk immun inflammation i systemisk lupus erythematosus kan også være forbundet med tsitokinzavisimym (IL-1 og TNF-a) endotelskade, aktivering af leukocytter og komplementsystemet, hvilket er af stor betydning i de påvirkede organer er ikke tilgængelige for immunkomplekser, f.eks CNS.

De seneste år er præget af øget opmærksomhed på en anden gruppe af autoantistoffer - antiphospholipidantistoffer såvel som antineutrofile cytoplasmiske antistoffer. Sidstnævnte betragtes som en af de potentielle mekanismer for vævsskader sammen med antistoffer mod DNA. De reagerer med forskellige cytoplasmatiske enzymer, primært med proteinase og myeloperoxidase. Når der interagerer med sidstnævnte, øges nedbrydning af neutrofiler, hvilket fører til skade på endotelceller, produktion af nitrogenoxid. Immunkomplekser, fastsættelse væv, forårsager aktivering af komplementsystemet, neutrofil migration, fremme frigørelsen af kininer, prostaglandiner og andre stoffer skadelige væv. Disse processer, igen fører til en række lidelser i hæmostase, udvikling af dissemineret intravaskulær koagulation, immun trombocytopeni, multipel microthrombogenesis syndrom, der er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus.

Patienter med systemisk lupus erythematosus øget hyppighed af spontane apoptose blodlymfocytter kombineret med reduceret evne til at reparere og højere baggrundsniveauer for defekter i DNA- og DNA typen defekter kan blive resistente over for apoptose signal; med energi usikkerhed (ATP tømt celler) apoptose passerer ind i nekrose. Det vises, at en topoisomeraseinhibitor (etoposid) induceret i ustimulerede humane lymfocytter dobbeltstrengede DNA-brud, lymfocytapoptose udløsningsmekanisme.

Klinisk overholdes ikke den overvejende huddiscoide (begrænset, formidlet) og systemisk (akut, subakut, sjældent kronisk) form, som hovedsageligt rammer de indre organer, og hudændringer observeres ikke altid. Mellem dem er overgangsformer mulige.

[1], [2], [3],

Discoid lupus erythematosus

De vigtigste symptomer på sygdommen er erytem, follikulær hyperkeratose og hudatrofi. Foretrukken placering - en person, hvor udbrudene i deres konturer ofte ligner en "sommerfugl". Kliniske arter: centrifugalkraften erytem, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seborrheic, verrucous, Papillomatous, diskhromicheskaya, pigment, hæmoragisk, tumor, tuberculoid. BM Pashkov et al. (1970) identificerede tre former for lupus erythematosus på mundslimhinden: typisk, exudativ-hyperemisk og erosiv-ulcerativ.

[4], [5], [6], [7]

Patomorfologi af discoid lupus erythematosus

De vigtigste histologiske kendetegn ved discoid lupus erythematosus er hyperkeratose, atrofi Malpighian lag, hydropisk degenerering af de basale lagceller, ødem med vasodilation, undertiden ekstravasation af erythrocyter øvre dermis og tilstedeværelsen af fokale, hovedsagelig lymfocytter, infiltrere, som ligger primært omkring hududvækster. Det skal bemærkes, at tilstedeværelsen af alle disse funktioner er ikke altid muligt i øvrigt få nogen af dem fører til fremkomsten af kliniske sorter af en vis form for lupus.

I den akutte periode af sygdommen er der et skarpt ødem af dermis, en udvidelse af blodet og lymfekarrene, som danner de såkaldte lymfesøer. Væggene i kapillarerne er edematiske, nogle gange kan de afsløre fibrin, ekstrakter af erytrocytter, nogle gange signifikante, er mulige. Inflammatoriske infiltrater og hovedsagelig lymphohistiocytic karakter med en blanding af neutrofile granulocytter, som ligger både perivaskulær og perifollicular ofte gennemtrænge epitelskede af hår. Dette ledsages af vakuolisering af basale celler, såvel som talgkirtler, kollagen og elastiske fibre i infiltrationssteder, som regel ødelagt. Ændringer i epidermis af sekundær karakter og i indledende faser er ikke særlig udtalt; der er kun en lille hyper- og parakeratose. Edematøse ændringer i form af vakuolisering af celler i basallaget, tværtimod, udtrykkes signifikant og er det prognostiske tegn på denne sygdom selv i de indledende stadier af processen.

I de kroniske stadier af discoid lupus erythematosus er ændringerne mere udtalte og typiske. Puffiness af dermis falder; Infiltrater, bevarelse af perpvaskulær og perifollikulær placering består hovedsagelig af lymfocytter. Blandt hvilke plasmocytter findes. Hårfollikler er atrofiske, der er ikke noget hår i dem, i deres sted er der kåtmasser. Væggene i kapillærerne fortykkes, homogeniseres. PAS-positiv. Kollagenfibre i området infiltrerer også. Som i den akutte form destrueres plastfibre med kondensationsfænomener i de subepidermale regioner. I epidermis - hyperkeratose med tilstedeværelsen af liderlige stikpropper i fordybningerne og mundingerne af hårsækkene (follikulær hyperkeratose), samt hævelse og vakuolisering af de basale lag celler, der patognomoniske for sygdommen. Det malpighiske lag kan være af forskellig tykkelse, men for det meste tyndes det med udglatning af de epidermale udvækst. De fleste epidermale celler ser edematøst ud med blegede farvede kerner; som regel markant udtrykt hyperkeratose, med vorte former - papillomatose. Find ofte to typer af hyaline eller kolloide kroppe (corpuscle Sivatta) runde eller ovale, eosinofile, med en diameter på 10 mikron. Tau første type er dannet af degenerative forandringer af de epidermale celler findes i sin skål basale lag eller papilla dermis af den anden type kalv opstår ved ændring af basalmembranen. Begge typer hyalinkel CHIC-positive, diastase-resistente, giver en direkte immunofluorescensreaktion, indeholder IgG, IgM, IgA, komplement og fibrin.

Sorter discoid lupus erythematosus afhænger af sværhedsgraden af en særlig sygdom træk. Således i erytematøse hyppigere udbrud hydropisk degeneration af basale lag celler og dermal ødem, blødning giver hæmoragisk foci karakter, udseende i de øvre dermis en stor mængde af melanin resultat i inkontinens det påvirkede de basale epitelceller forårsager pigmentering, etc.

Når tumorformen er histologisk, er hyperkeratose fundet med fokal parakeratose og horny stik i de øgede flodmundinger af hårsækkene. Malpighian lag er atrofisk, i basale celler - vacuolær dystrofi. I dermis - et udtalt ødem og telangiektasi, infiltrerer tætte lymfocytiske infiltrater, der ligger i tykkelsen af dermis og subkutant væv. I denne tætte infiltration er der altid såkaldte reaktive centre, der ligner lymfeknude strukturer, der består af celler med store, fattige chromatinkerner. I disse centre kan der være gigantiske celler og mitosefigurer. Infiltrere med fænomenet epidermotropisme invaderer follikulære strukturer. Den basale membran er fortykket, det elastiske netværk er fortyndet. Med direkte immunofluorescens i basalmembranzonen bestemmes aflejringer IgG, IgM. C3 og C1q komponenter af komplementet.

Epidermale ændringer på discoid lupus erythematosus form skulle differenpirovat fra dem i lichen planus, især udtalt vakuolære dystrofi banale lag af epidermis og er dannet subepidermal blister. I disse tilfælde bør du være opmærksom på de karakteristiske ændringer af epidermis i lichen planus, epidermale udvækster, hvor tage form af "sav-tand". Ændringer i dermis kan ligne lymfocytter Mordechai Spiegler-Fendt og lymfocytinfiltration Esnera-Kanofa. Men med lymfatisk infiltration og limfotsitomy infiltrere ingen tendens placeret rundt hårsækkene, desuden, når disse sygdomme i infiltratet hyppige umodne celler, mens limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt blandt lymfocyt mange histiocyter, nogle gange i infiltrat fundet lyse centre ligner germenativnye centre for lymfe hårsække. Når den lymfoide infiltration Esnera-Kanofa dermal infiltrat er forskellig fra sådan i de tidlige stadier af lupus. I disse tilfælde differentialdiagnosen immunofluorescensmikroskopi anvendes til at detektere immunoglobuliner og cirkulerende påvisning test LE-celler.

[8], [9],

Dissemineret lupus erythematosus

Dissemineret lupus erythematosus er karakteriseret ved flere læsioner, der ligner dem i discoidformen. Oftere end i tilfælde af discoid form afsløres tegn på involvering af indre organer, der er stor sandsynlighed for udvikling af den systemiske proces.

Pathomorphology

Ændringerne er meget mere udtalte end i discoid form. Specielt stærkt afslørende atrofi af epidermis, vakuolær degenerering af basalcellerne og dermisødem, hvilket i nogle tilfælde fører til dannelsen af subepidermale slidser og endda blærer. Inflammatorisk infiltrat har en diffus karakter, dens sammensætning ligner den i kronisk discoid form. Mere signifikante fibrinoidændringer i kollagenfibre.

Histogenese

Immunhistokemisk undersøgelse af lymfocytisk infiltration med discoid lupus erythematosus med monoklonale antistoffer viste, at de fleste patienter er OKT6-positive epidermale makrofager og HLA-DP-positive aktiverede T-lymfocytter. Dybest set -populyatsii påvise CD4 + T-lymfocytter, CD8 + -celler blev påvist primært i epidermis i området af beskadigede basale keratinocytter. Det peger på genetiske faktorer i patogenesen af discoid lupus erythematosus. Således beskriver V. Voigtlander et al. (1984) konstaterede, at der i familieformer af denne sygdom blev påvist en mangel på C4 både hos patienter og hos raske slægtninge.

Deep Lupus Erythematosus

Deep lupus erythematosus (sinus lupus panniculitis) er sjælden, har ikke tendens til at overgå til en systemisk form. Klinisk præget af tilstedeværelsen af en eller flere dybtliggende tætte knobbyformationer, hvor huden over som ikke ændres eller stagnerende cyanotisk farve. Foci er hovedsageligt placeret i skuldrene, kinderne, panden, skinkerne, der er lang tid, forkalkning er mulig. Efter regression forbliver dyb atrofi af huden. Normalt registrerer de samtidigt typiske foci af discoid lupus erythematosus. Det udvikler sig hovedsageligt hos voksne, men det kan også forekomme hos børn.

Pathomorphology

Epidermis sædvanligvis uden ændringer i det papillære lag af dermis infiltrerer små perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater. På nogle områder er fedtholdene næsten fuldstændig nekrotiske, homogenisering og hyalinose af stromalkollagenfibrene noteres. Derudover er der foci af mucoidtransformation og tætte fokal lymhohistiocytiske infiltrater, blandt hvilke der er et stort antal plasmaceller, undertiden eosinofile granulocytter. Identificerede områder bestående af rester af nekrotiske celler. Skibene infiltreres af lymfocytter og histiocytter, individuelle arterioler med fænomenet fibrinoid nekrose. Metoden til direkte immunofluorescens afslørede aflejringer af IgG- og C3-komplementkomponenterne i epidermis og follikulære epitheliums basale membranzone.

[10], [11], [12], [13],

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus er en alvorlig sygdom med nederlaget for forskellige indre organer og systemer (lupus-nefritis, polyserositis, arthritis osv.). Polymorfe hudforandringer: typen centrifugal erythema rozhepodobnoy rødmen i ansigtet, erythematøse, urticaria, eritemato, eritemato-squamous, marmoreret, nodulær elementer. Den udslæt kan ligne scarlet, psoriasis, seborrhea, toksikodermicheskie, ofte hæmorrhagisk komponent undertiden dannes bobler som ved exudativ erythema multiforme. Kapillaritis på hændernes hud, især ved hånden, er karakteristisk. Markerede leukopeni, hypergammaglobulinæmi, trombocytopeni, forringet cellulær immunitet, afslører LE-celler, antinuclear faktor. De børn, hvis mødre led af systemisk lupus erythematosus, i den neonatale periode kan være begrænset eller sammenflydende erytematøse pletter i ansigtet, sjældent på andre dele af kroppen, som regel forsvinder ved udgangen af det 1. Leveår og forlader dyschromia eller atrofiske hudforandringer. Med alderen kan sådanne børn udvikle systemisk lupus erythematosus.

Pathomorphology

I de indledende faser af processen er ændringer i huden uspecifik og mild. Senere i de mere udviklede centre for histologi ligner, at når discoid lupus erythematosus, men med mere udtalte forandringer i kollagen og grundsubstans af dermis. Atrofi af epidermis, moderat hyperkeratose og vakuolær degeneration af basale lagceller, ødem skarpe øvre dele af dermis ofte set ekstravaserer erythrocytter perivaskulær lymphohistiocytic infiltrater. I skarpt ødematøse og erytematøse foci fibrinaflejring i form af en homogen eosinofile masser, som er placeret i grundsubstansen, og omkring kapillærer (fibrinoid). Lignende masser kan være placeret dybere blandt svulmede og homogeniserede kollagenfibre. Diffus proliferation af histiocytter og fibroblaster er noteret. For systemisk lupus erythematosus er mucoid hævelse af dermis hovedstof, kollagenfibre og karvægge karakteristiske. I trin mucoide hævelse kollagenfibre tykkere, bliver basofil farvestoffer picrofucsin farvet i gult, toluidinblåt - pink (metachromasi). Efterfølgende kommer dybere bindevæv desorganisering - fibrinoid hævelse, som er baseret på destruktion af kollagen og intercellulær materiale, ledsaget af pludselige brud på vaskulær permeabilitet. Modificeret fiber Azan malet i rød farve på grund af imprægnering af plasmaproteiner, undertiden blandet med fibrin, de skarpt argyrophilic og give udtryk for PAS-reaktionen. Fibrinoidændringer kan også forekomme i karrets vægge. Lignende ændringer findes i det subkutane fedtlag, hvor fokalmucoiddystrofi udvikles med reaktiv lymfocytisk infiltration. Trabeculae, der adskiller lobula af fedtvæv, fortykket, edematøst, med fænomenerne af fibrinoidophør. Ændringer i subkutant væv ligner dem i dybe rød lupus erythematosus og kaldes "lupus-panniculitis". Pagmonognomichnymi er ændringer i hudens kar, som ligner dem i indre organer. Nogle forskere har observeret i systemisk lupus erythematosus proliferative og destruktiv vasculitis med infiltration af karvæggen af lymfocytter, plasmaceller og histiocytter, nogle af dem - fænomenet multipel sklerose og pyknose. VV Serov et al. (1974) undersøgte nyre fartøjer ved elektronmikroskopi, og fundet væsentlige ændringer i den glomerulære basalmembran af kapillærer ( "membranøs transformation") i forbindelse med tilstedeværelsen af subendotheliale aflejringer af immunkomplekser. I nogle tilfælde er et histologisk billede af leukoclastisk vaskulitis noteret. Især i urticaro-lignende foci. Fænomen forekommer undertiden atrofi i systemisk lupus erythematosus er meget ens klinisk og histologisk med malign papulosis Lego atrofi.

Bullous udbrud af lupus erythematosus er meget vanskelige at skelne fra forskellige bullous dermatoser, især hvis løbet af rød lupus er forholdsvis rolig. Differentiering fra en pemfitoid kan kun baseres på immunhistokemi data. Ved metoden med direkte immunofluorescens er forekomster af IgG- og C3-komplementkomponenterne placeret lineært på den dermoepidermale membran, nemlig i basalpladen og ikke i lamina lucida. I en immuno-elektronisk undersøgelse blev IgA- og IgG-aflejringer fundet nær den basale membran i zonen af fikseringsfibriller, som er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus.

Histologisk er epidermis atrofisk, hyperkeratose med hornkorker i hårsækkernes mund, vakuolering af de basale lagceller. Dermis er skarpt edematøs, især i sin øverste halvdel med dannelsen på disse steder af blærer fyldt med filamenter af fibrin. Lignende ændringer observeres nær atrofiske hårfollikler.

Histogenese

Som nævnt, lupus - en autoimmun sygdom, i dette tilfælde afslørede både humorale og T-celle (en defekt af T-suppressor-celler) lidelser. Antigener kan tjene forskellige vævs- og cellestrukturer .: Collagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, cardiolipin ribosomer osv Mest diagnostiske betydning antistoffer mod DNA. Det blev afsløret, at fastlæggelsen af antistoffer mod denatureret DNA (ssDNA) - en yderst følsom metode, og mod native DNA (nDNA) - en mere specifik, men mindre følsom metode patognomoniske for SLE. Med mindre hyppighed og variabilitet afhængigt af formen og aktiviteten af processen er identificeret antistoffer mod små kerne og cytoplasmiske ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)). Dannelsen af immunkomplekser er deponeret i væggene af små fartøjer og til basalmembranen af epidermis, inhibering af T-lymfocytter, primært som følge af T-suppressor-aktivering af B-celler, association med andre autoimmune sygdomme, herunder huden (dermatitis herpetiformis Duhring, pemphigoid), Bekræft også udviklingen af betændelse i huden med denne sygdom på immunforsvar. Derudover har BS Andrews et al. (1986) fundet i læsionerne fald i antallet af epidermale makrofager, reduceret ekspression af HLA-DR-antigen på overfladen af epitelceller og prævalensen blandt celler infiltrerer af T-hjælperceller, et forøget antal af mononukleære makrofager med lejlighedsvis påvisning af B-celler. Årsagen til udseendet af autoantistoffer er ikke etableret. Om den rolle, genetisk disposition med en mulig dominant nedarvning antyder familiære tilfælde, herunder udvikling af sygdom hos tvillinger, foreningen lupus erythematosus og dens individuelle former med visse genetiske markører, såsom HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., arvelig mangel på visse komplementkomponenter, især C2 og C4, påvisning af immunsygdomme hos raske slægtninge. Det antages rollen som en kronisk infektion, fremkomsten af selv-antigener under påvirkning af ultraviolet stråling og andre negative virkninger, lægemidler (gidrolizina, procainamid, izotiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, methyldopa, svangerskabsforebyggende, etc.), tilstedeværelsen af mutationer i stamcellerne i lymfoide serien genetisk berettigede personer. Værdien af forstyrrelsen af nukleotidernes metabolisme er vist. Det bemærkes i forekomsten af sygdomme i neuroendokrine dysfunktioner og især hyperestrogenia binyrebark hypofunktion. VK Podymov (1983) giver basisværdien insufficiens N-acetyltransferase og hæmning liziloksilazy. Muligvis kan det være en af de faktorer, der bidrager til udviklingen af systemisk lupus erythematosus, provokeret af narkotika. Stil subakut kutan lupus erythematosus kan strømme paraneoplastisk syndrom.