Patogenese af systemisk lupus erythematosus

Et karakteristisk træk ved patogenesen af systemisk lupus erythematosus er en forstyrrelse af immunreguleringen, ledsaget af et tab af immunologisk tolerance over for ens egne antigener og udviklingen af et autoimmunt respons med produktion af en bred vifte af antistoffer, primært mod kromatin (nukleosom) og dets individuelle komponenter, nativt DNA og histoner.

Genetisk prædisposition

Systemisk lupus erythematosus er en multifaktoriel sygdom baseret på arvelig prædisposition, der opstår i kombination med påvirkningen af miljøfaktorer. Polymorfier i generne, der koder for proteiner i HLA-systemet (især HLA-DR2 og HLA-DR3), forstyrrer processen med antigenpræsentation og bidrager til dannelsen af et autoimmunt respons. Mangel på eller funktionelle abnormiteter i komplementkomponenter (C1q, C2, C4) forhindrer effektiv fjernelse af apoptotiske celler og immunkomplekser. Disse ændringer skaber betingelser for ophobning af kroppens egne cellulære strukturer, som opfattes af immunsystemet som fremmede. Derudover øger mutationer i generne, der regulerer aktiveringen af toll-lignende receptorer (TLR7 og TLR9), følsomheden over for nukleinsyrer og bidrager til hyperaktivering af det medfødte immunforsvar.

Epigenetiske forandringer

Patienter med SLE har udtalte epigenetiske skift, der påvirker ekspressionen af gener involveret i reguleringen af immunresponset. Global DNA-hypometylering i CD4⁺ T-celler fører til aktivering af gener, der koder for adhæsionsmolekyler (CD70, CD11a) og proinflammatoriske cytokiner. Dette bidrager til et fald i tærsklen for T-lymfocytaktivering og deres autoaggressivitet. Forstyrrelse af histonmodifikationer (f.eks. acetylering og methylering) forstærker yderligere ekspressionen af proinflammatoriske gener. Disse epigenetiske ændringer kan induceres af eksterne faktorer såsom ultraviolet stråling, tobaksrøg og virusinfektioner, som forårsager oxidativ stress og destabiliserer de enzymer, der opretholder epigenetisk homeostase.

Nedsat clearance af apoptotiske legemer

Normalt fjernes apoptotiske celler hurtigt af makrofager og dendritiske celler, hvilket forhindrer lækage af intracellulært indhold. Hos patienter med SLE er clearance-processen forringet på grund af mangel på komplementkomponenter og funktionelle abnormiteter hos fagocytter. Dette fører til ophobning af apoptotiske legemer indeholdende nukleare antigener (DNA, histoner, ribonukleoproteiner). Disse antigener bliver mål for autoantistoffer og danner immunkomplekser, der aflejres i forskellige væv (nyrer, hud, led, blodkar), hvilket forårsager betændelse og skade.

Hyperaktivering af medfødt immunitet og rollen af type I interferoner

Plasmacytoide dendritiske celler (pDC'er) spiller en nøglerolle i patogenesen af SLE, fordi de aktivt producerer type I-interferoner (IFN-α og IFN-β) som reaktion på interaktion med immunkomplekser, der indeholder nukleinsyrer. Disse komplekser aktiverer toll-lignende receptorer (TLR7 og TLR9) på pDC'er, hvilket udløser en kraftig kaskade af interferonproduktion. IFN-I'er stimulerer ekspressionen af interferon-stimulerede gener (ISG'er) i forskellige celler, herunder T- og B-lymfocytter, monocytter og neutrofiler. Denne "interferonstorm" forstærker det autoimmune respons og opretholder kronisk inflammation.

Th17/Treg-ubalance og cytokinkaskaden

I immunsystemet hos patienter med SLE er forholdet mellem effektor Th17-celler og regulatoriske Treg-celler forstyrret. Th17-celler producerer interleukin-17 (IL-17), som aktiverer neutrofiler, øger produktionen af proinflammatoriske cytokiner (IL-6, TNF-α) og bidrager til vævsskade. Samtidig er Treg-celler, som normalt undertrykker autoimmune reaktioner, utilstrækkelige i antal eller har funktionelle defekter. En sådan bias i retning af Th17-responset opretholder kronisk inflammation og autoaggression.

NET-dannelse og neutrofilers rolle

Neutrofiler hos SLE-patienter er tilbøjelige til overdreven dannelse af NET (neutrofil ekstracellulær fælde). Disse netværk, der består af DNA og granulære proteiner, frigives til det intercellulære rum og bidrager til øget inflammation. NET-strukturer indeholder autoantigener og stimulerer pDC til at producere interferoner, hvilket skaber en ond cirkel af patologisk aktivering af immunsystemet.

Autoantistoffer og dannelsen af immunkomplekser

Aktivering af B-lymfocytter og deres differentiering til plasmaceller fører til produktion af en bred vifte af autoantistoffer: antinukleære antistoffer (ANA), anti-dobbeltstrenget DNA (anti-dsDNA), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB) osv. Disse autoantistoffer binder sig til de tilsvarende antigener og danner immunkomplekser, der aflejres i væv og aktiverer komplementsystemet. Efterfølgende aktivering af en kaskade af inflammatoriske mediatorer fører til vaskulitis, glomerulonefritis og andre organskader.

Moderne biomarkører for SLE-aktivitet

Proteomiske studier har identificeret en række molekyler forbundet med sygdomsaktivitet og risiko for tilbagefald. Blandt dem er serumamyloid A1 (SAA1) af særlig betydning, da det er involveret i aktiveringen af Th17-celler og vedligeholdelsen af den inflammatoriske proces. Sådanne biomarkører giver mulighed for tidlig forudsigelse af sygdomsopblussen og overvågning af behandlingseffektivitet.

Indflydelsen af miljøfaktorer og hormoner

Ultraviolet stråling, infektioner (f.eks. Epstein-Barr-virus), luftforurening (PM2.5, NO₂) og rygning fremkalder oxidativt stress og aktivering af det medfødte immunforsvar. Disse effekter øger epigenetiske ændringer og fremmer SLE-forværringer. Hormonelle faktorer (især østrogener) øger immunsystemets aktivitet og forklarer den høje forekomst af SLE hos kvinder i den reproduktive alder.

Integreret model af SLE-patogenese

1. Genetisk base + eksogene triggere → epigenetiske ændringer (hypometylering af DNMT1, promotorer og ISG-gener)
2. Ophobning af angiogenisk affald på grund af komplementmangel
3. Aktivering af pDC- og IFN-I-produktion → ISG-overekspression → øget cellefølsomhed
4. Forstyrrelser i Th17/Treg balance, øget IL-17, IL-6, TNF-α
5. B-celleprovokation – produkter: ANA, anti-dsDNA; dannelse af immunkomplekser
6. Proteomiske markører (SAA1) – tidlig genkendelse af eksacerbationer
7. Kronisk autoimmun inflammation og multisystemskade

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Discoid lupus erythematosus

Sygdommens hovedsymptomer er erytem, follikulær hyperkeratose og hudatrofi. Den foretrukne lokalisering er ansigtet, hvor læsionerne ofte ligner en "sommerfugl" i deres omrids. Kliniske varianter: centrifugal erytem, rosacea-lignende, hyperkeratotisk, gipslignende, seboroisk, vorteagtig, papillomatøs, dyskromisk, pigmenteret, hæmoragisk, tumorlignende, tuberkuloid. BM Pashkov et al. (1970) identificerede tre former for lupus erythematosus på mundslimhinden: typisk, ekssudativ-hyperæmisk og erosiv-ulcerativ.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi af diskoid lupus erythematosus

De vigtigste histologiske tegn på diskoid lupus erythematosus er hyperkeratose, atrofi af det Malpighiske lag, hydropisk degeneration af basallagets celler, ødem med vasodilatation, undertiden ekstravasation af erytrocytter i den øvre del af dermis og tilstedeværelsen af fokale, overvejende lymfocytiske, infiltrater, der hovedsageligt er placeret omkring hudvedhængene. Det skal bemærkes, at tilstedeværelsen af alle de nævnte tegn ikke altid er mulig, og desuden forårsager intensiveringen af nogen af dem forekomsten af kliniske varianter af en eller anden form for lupus erythematosus.

I den akutte periode af sygdommen ses en kraftig hævelse af dermis, udvidelse af blod- og lymfekarrene, som danner de såkaldte lymfesøer. Kapillærvæggene er ødematøse, nogle gange kan fibrin detekteres i dem, ekstravasationer af erytrocytter er mulige, nogle gange betydelige. Inflammatoriske infiltrater, hovedsageligt af lymfohistiocytisk natur med en blanding af neutrofile granulocytter, er placeret både perivaskulært og perifollikulært og trænger ofte ind i hårets epitelskeder. Dette ledsages af vakuolisering af basalceller såvel som talgkirtler. Kollagen og elastiske fibre på infiltraternes steder ødelægges som regel. Ændringer i epidermis af sekundær karakter og i de indledende stadier er ikke særlig udtalte; kun let hyper- og parakeratose observeres. Ødemændringer i form af vakuolisering af basallagsceller udtrykkes derimod betydeligt og er et prognostisk tegn på denne sygdom selv i de indledende stadier af processen.

I kroniske stadier af diskoid lupus erythematosus er ændringerne mere udtalte og typiske. Ødem i dermis aftager; infiltrater, der bevarer den perivaskulære og perifollikulære placering, består hovedsageligt af lymfocytter. Blandt disse er plasmaceller. Hårsækkene er atrofiske, der mangler hår i dem, i deres sted er der hornede masser. Kapillærvæggene er fortykkede, homogeniserede. PAS-positive. Kollagenfibre i infiltratområdet er de samme. Som i den akutte form ødelægges plastfibre med fænomener af fortykkelse i de subepidermale sektioner. I epidermis - hyperkeratose med tilstedeværelsen af hornede propper i hårsækkenes fordybninger og mundinger (follikulær hyperkeratose), samt ødem og vakuolisering af celler i basallaget, hvilket er patognomonisk for denne sygdom. Malpighi-laget kan have varierende tykkelse, men for det meste er det tyndere med udglatning af epidermale udvækster. De fleste epidermale celler fremstår ødematøse med blegfarvede kerner; Som regel er der en udtalt hyperkeratose, i vorteform - papillomatose. Ofte findes to typer hyaline eller kolloide legemer (Civatte-legemer), runde eller ovale, eosinofile, 10 μm i diameter. Den første type legemer dannes som følge af dystrofiske forandringer i epidermisceller, de findes oftere i dets basale lag eller i de dermale papiller, den anden type legemer opstår, når basalmembranen ændrer sig. Begge typer hyaline geler er PAS-positive, diastaseresistente, giver en direkte immunofluorescensreaktion, indeholder IgG, IgM, IgA, komplement og fibrin.

Variationerne af diskoid lupus erythematosus afhænger af sværhedsgraden af et eller andet symptom på sygdommen. Således er hydropisk degeneration af basallagscellerne og ødem i dermis mere almindelige ved erytematøse foci, blødninger giver foci en hæmoragisk karakter, og forekomsten af en stor mængde melanin i de øvre dele af dermis som følge af dens inkontinens af de berørte basale epitelceller forårsager pigmentering osv.

I den tumorlignende form findes histologisk hyperkeratose med fokal parakeratose og hornpropper i hårsækkenes udvidede åbninger. Malpighi-laget er atrofisk, og vakuolær dystrofi er til stede i basalcellerne. I dermis er der udtalt ødem og telangiitis, tætte lymfocytiske infiltrater placeret i foci i dermis og subkutant væv. I dette tætte infiltrat findes altid såkaldte reaktive centre, der ligner lymfeknudernes strukturer, og som består af celler med store, kromatinfattige kerner. Disse centre kan indeholde kæmpeceller og mitotiske figurer. Infiltratet med epidermotropisme invaderer follikulære strukturer. Basalmembranen er fortykket, det elastiske netværk er sparsomt. Direkte immunofluorescens afslører aflejringer af IgG-, IgM-, C3- og C1q-komplementkomponenter i basalmembranzonen.

Epidermale forandringer ved diskoid lupus erythematosus bør differentieres fra dem ved lichen planus, især hvis vakuolær dystrofi i epidermis banale lag er skarpt udtrykt, og der dannes en subepidermal blister. I disse tilfælde skal man være opmærksom på de karakteristiske forandringer i epidermis ved lichen planus, hvor de epidermale udvækster får form af "savtænder". Forandringer i dermis kan ligne Spiegler-Fendt lymfocytom og Jesner-Kanof lymfocytær infiltration. Ved lymfocytær infiltration og lymfocytom er infiltratet dog ikke typisk placeret omkring hårsækkene, og ved disse sygdomme findes der ofte umodne celler i infiltratet, mens der ved Spiegler-Fendt lymfocytom er mange histiocytter blandt lymfocytterne, og stedvis findes der lyscentre i infiltratet, der ligner lymfefolliklernes germinale centre. Ved Jesner-Kanof lymfoid infiltration adskiller det dermale infiltrat sig ikke fra det i de tidlige stadier af lupus erythematosus. I disse tilfælde anvendes immunofluorescensmikroskopi i differentialdiagnose til at detektere immunoglobuliner, samt en test til påvisning af cirkulerende LE-celler.

[ 8 ], [ 9 ]

Dissemineret lupus erythematosus

Dissemineret lupus erythematosus er karakteriseret ved flere læsioner, der ligner dem i den diskoide form. Oftere end i den diskoide form opdages tegn på skade på indre organer, der er en høj sandsynlighed for at udvikle en systemisk proces.

Patomorfologi

Ændringerne udtrykkes meget stærkere end i den diskoide form. Særligt tydeligt ses atrofi af epidermis, vakuolær degeneration af cellerne i basallaget og ødem i dermis, hvilket i nogle tilfælde fører til dannelse af subepidermale revner og endda blærer. Det inflammatoriske infiltrat har en diffus karakter, dets sammensætning ligner den i den kroniske diskoide form. Fibrinoide ændringer i kollagenfibre er mere signifikante.

Histogenese

Immunhistokemisk undersøgelse af lymfocytisk infiltrat i diskoid lupus erythematosus ved hjælp af monoklonale antistoffer viste, at de fleste patienter har OKT6-positive epidermale makrofager og HLA-DP-positive aktiverede T-lymfocytter. CD4+ populationer af T-lymfocytter detekteres hovedsageligt, CD8+ celler findes overvejende i epidermis i zonen med skade på basale keratinocytter. Rollen af genetiske faktorer i patogenesen af diskoid lupus erythematosus er indikeret. V. Voigtlander et al. (1984) fandt således, at C4-mangel blev detekteret i familiære former af denne sygdom både hos patienter og hos raske slægtninge.

Dyb lupus erythematosus

Dyb lupus erythematosus (syn. lupus panniculitis) er sjælden og har ikke tendens til at udvikle sig til en systemisk form. Den er klinisk karakteriseret ved tilstedeværelsen af en eller flere dybtliggende tætte nodulære formationer, hvor huden ovenover er uændret eller har en stagnerende blålig farve. Læsionerne er hovedsageligt placeret i området omkring skuldre, kinder, pande og balder, eksisterer i lang tid, og forkalkning er mulig. Efter regression forbliver dyb hudatrofi. Typiske læsioner for diskoid lupus erythematosus opdages normalt samtidigt. Den udvikler sig hovedsageligt hos voksne, men kan også observeres hos børn.

Patomorfologi

Epidermis er normalt uden væsentlige ændringer; i det papillære lag af dermis er der små perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater. I nogle områder er fedtlobulerne næsten fuldstændigt nekrotiske; homogenisering og hyalinose af stromas kollagenfibre er observeret. Derudover findes der foci af mukoid transformation og tætte fokale lymfohistiocytiske infiltrater, blandt hvilke et stort antal plasmaceller, undertiden eosinofile granulocytter, findes områder bestående af rester af nekrotiske celler. Karrene er infiltreret med lymfocytter og histiocytter, individuelle arterioler med fibrinoidnekrose. Metoden med direkte immunofluorescens afslørede aflejringer af IgG og komplementkomponenten C3 i zonen af epidermis' basalmembran og follikulært epitel.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus er en alvorlig sygdom med skader på forskellige indre organer og systemer (lupus nefritis, polyserositis, gigt osv.). Hudforandringer er polymorfe: såsom centrifugal erytem, erysipelaslignende hyperæmi i ansigtet, erytematøs, erytematøs-urtikariel, erytematøs-pladeepitel, plettet, nodulære elementer. Udslæt kan ligne skarlagensfeber, psoriasis, seboroisk, toksikodermi, har ofte en hæmoragisk komponent, nogle gange dannes der blærer, som ved erythema multiforme exudativ. Kapillaritis på huden på hænderne er karakteristisk, især på fingerspidserne. Leukopeni, hypergammaglobulinæmi, trombocytopeni, nedsat cellulær immunitet observeres, LE-celler og antinukleær faktor påvises. Børn, hvis mødre har lidt af systemisk lupus erythematosus, kan have begrænsede eller sammenflydende erytematøse pletter i ansigtet i nyfødtperioden, sjældnere på andre dele af kroppen, som normalt forsvinder ved udgangen af det første leveår og efterlader dyskromi eller atrofiske forandringer i huden. Med alderen kan sådanne børn udvikle systemisk lupus erythematosus.

Patomorfologi

I de indledende stadier af processen er ændringer i huden uspecifikke og svagt udtrykte. Senere, i mere udviklede foci, ligner det histologiske billede billedet af diskoid lupus erythematosus, men med mere udtalte ændringer i kollagen og dermis' grundsubstans. Epidermal atrofi, moderat hyperkeratose og vakuolær degeneration af cellerne i basallaget, alvorligt ødem i de øvre dele af dermis observeres, erytrocyt-ekstravasater og perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater er ofte synlige. I skarpt ødematøse og erytematøse foci findes fibrinaflejringer i form af homogene eosinofile masser placeret både i grundsubstansen og omkring kapillærerne (fibrinoid). Lignende masser kan også placeres dybere, blandt hævede og homogeniserede kollagenfibre. Diffus proliferation af histiocytter og fibroblaster observeres. Systemisk lupus erythematosus er karakteriseret ved mukoid hævelse af dermis' grundsubstans, kollagenfibre og karvægge. I stadiet med mukoid hævelse fortykkes kollagenfibrene, får en basofil farve, farves gule med picrofuchsin og lyserøde med toluidinblåt (metakromasi). Senere opstår en dybere desorganisering af bindevævet - fibrinoid hævelse, som er baseret på ødelæggelsen af kollagen og intercellulært stof, ledsaget af en skarp krænkelse af vaskulær permeabilitet. De ændrede fibre farves røde med azan, hvilket er forbundet med deres imprægnering med plasmaproteiner, nogle gange med en blanding af fibrin, de er skarpt argyrofile og giver en udtalt PAS-reaktion. Fibrinoide ændringer kan også observeres i blodkarvæggene. Lignende ændringer er også til stede i det subkutane fedtlag, hvor fokal mukoid dystrofi med reaktiv lymfocytisk infiltration udvikler sig. Trabeklerne, der adskiller lobulerne i fedtvæv, er fortykkede, ødematøse, med tegn på fibrinoid ophør. Ændringer i det subkutane væv ligner dem ved dyb lupus erythematosus og kaldes "lupus panniculitis". Pagognomoniske er ændringer i hudens kar, som ligner dem i de indre organer. Nogle forskere bemærker proliferativ-destruktiv vaskulitis med infiltration af karvæggene af lymfocytter, plasmaceller og histiocytter ved systemisk lupus erythematosus, hos nogle af dem - fænomener sklerose og pyknose. VV Serov et al. (1974), der studerede nyrekar ved hjælp af elektronmikroskopi, opdagede også signifikante ændringer i basalmembranerne i glomerulære kapillærer ("membranøs transformation") forbundet med tilstedeværelsen af subendoteliale aflejringer af immunkomplekser. I nogle tilfælde observeres et histologisk billede af leukoklastisk vaskulitis, især i urticaria-lignende foci. De lejlighedsvis forekommende fænomener atrofi ved systemisk lupus erythematosus er klinisk og histologisk meget lig malign atrofisk Legos-papulose.

Bulløse udslæt ved lupus erythematosus er meget vanskelige at skelne fra forskellige bulløse dermatoser, især hvis forløbet af lupus erythematosus er relativt roligt. Differentiering fra pemfitoid kan kun baseres på immunhistokemi. Direkte immunofluorescens afslører aflejringer af IgG og C3-komplementkomponent placeret lineært på den dermoepidermale membran, nemlig i basalpladen, og ikke i lamina lucida. Immunoelektronundersøgelse afslørede aflejringer af IgA og IgG nær basalmembranen i zonen med forankringsfibriller, hvilket er typisk for systemisk lupus erythematosus.

Histologisk er epidermis atrofisk, hyperkeratose med hornpropper i hårsækkenes mundinger, vakuolisering af basallagscellerne. Dermis er stærkt ødematøs, især i den øvre halvdel med dannelse af blærer fyldt med fibrintråde i disse områder. Lignende forandringer observeres nær atrofiske hårsække.

Histogenese

Som angivet er lupus erythematosus en autoimmun sygdom, hvor både humorale og T-celle (T-suppressordefekt) lidelser er identificeret. De mest forskelligartede vævs- og cellulære strukturer kan tjene som antigener: kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, cardiolipin, ribosomer osv. Antistoffer mod DNA er af største diagnostiske betydning. Det har vist sig, at detektion af antistoffer mod denatureret DNA (ssDNA) er en yderst følsom metode, mens antistoffer mod nativt DNA (nDNA) er en mere specifik, men mindre følsom metode, der er patognomonisk for systemisk lupus erythematosus. Antistoffer mod små nukleare og cytoplasmatiske ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detekteres med lavere frekvens og variation afhængigt af processens form og aktivitet. Dannelsen af immunkomplekser aflejret i væggene af små kar og under epidermis' basalmembran, undertrykkelsen af T-lymfocytter, primært på grund af T-suppressorer, aktiveringen af B-celler, association med andre autoimmune sygdomme, herunder hudsygdomme (Dührings dermatitis herpetiformis, pemfigoid), bekræfter også udviklingen af inflammation i huden ved denne sygdom på immunologisk basis. Derudover fandt BS Andrews et al. (1986) i læsionerne et fald i antallet af epidermale makrofager, reduceret ekspression af HLA-DR-antigen på overfladen af epitelceller og overvægt af T-hjælpere blandt infiltratcellerne, en stigning i antallet af mononukleære makrofager med sjælden påvisning af B-celler. Årsagen til forekomsten af autoantistoffer er ikke blevet fastslået. Rollen af genetisk prædisposition med en mulig autosomal dominant arvemåde er dokumenteret af familietilfælde, herunder udviklingen af sygdommen hos tvillinger, associationen af lupus erythematosus og dens individuelle former med nogle genetiske markører, såsom HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 osv., arvelig mangel på nogle komplementkomponenter, især C2 og C4, og påvisning af immunforstyrrelser hos raske slægtninge. Rollen af kronisk infektion, forekomsten af autoantigener under påvirkning af ultraviolet stråling og andre bivirkninger, lægemidler (hydrolysin, procainamid, isothiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, methyldopa, prævention osv.), tilstedeværelsen af mutationer i lymfoide stamceller hos genetisk prædisponerede individer antages. Betydningen af nukleotidmetabolismeforstyrrelser vises. Forekomsten af forstyrrelser i neuroendokrine dysfunktioner, især hyperøstrogenisme og hypofunktion af binyrebarken, er bemærket. VK Podymov (1983) lægger primær vægt på N-acetyltransferase-mangel og lysyloxylase-hæmning. Dette kan sandsynligvis være en af de faktorer, der bidrager til udviklingen af systemisk lupus erythematosus fremkaldt af lægemidler. Paraneoplastisk syndrom kan forekomme som en subakut kutan form af lupus erythematosus.