Patogenese af systemisk lupus erythematosus

Et karakteristisk træk ved patogenesen af systemisk lupus erythematosus er en forstyrrelse af immunreguleringen, ledsaget af et tab af immunologisk tolerance over for ens egne antigener og udviklingen af et autoimmunt respons med produktion af en bred vifte af antistoffer, primært mod kromatin (nukleosom) og dets individuelle komponenter, nativt DNA og histoner.

Autoimmune lidelser ved systemisk lupus erythematosus er baseret på to indbyrdes forbundne processer: polyklonal aktivering af B-lymfocytter i sygdommens tidlige fase og antigenspecifik T-afhængig stimulering af autoantistofsyntese. Patienter med systemisk lupus erythematosus har en stigning i antallet af B-celler, hvilket korrelerer med tilstedeværelsen af hypergammaglobulinæmi; antigenspecifik proliferation eller medfødt defekt af visse undertyper, der syntetiserer organuspecifikke autoantistoffer; et fald i antallet af naturlige dræberceller og suppressor-T-celler; en stigning i populationen af CD44 ^- T-celler (hjælpere); forstyrrelse af immuncellernes signalfunktioner; hyperproduktion af Th2-cytokiner (IL-4, IL-6, IL-10); øget føtal mikrokimærisme.

Det er blevet fastslået, at aktivering og differentiering af B-celler reguleres af B-lymfocytstimulatoren (BlyS). Det menes, at interaktionen mellem BlyS og den tilsvarende receptor, som tilhører superfamilien (TNF), spiller en vigtig rolle i patogenesen af systemisk lupus erythematosus, hvilket er blevet påvist eksperimentelt (transgene mus med BlyS-hyperekspression udvikler et lupuslignende syndrom, der ligner systemisk lupus erythematosus hos mennesker).

Hovedledet i patogenesen af systemisk lupus erythematosus er genetisk bestemte eller inducerede defekter af apoptose (programmeret celledød). Nedsat clearance af apoptotiske celler (ofte med nukleare antigener udtrykt på deres overflade) og deres fragmenter bestemmer akkumuleringen af cellulære antigener i blodet og målvævet, hvilket bidrager til initieringen af et immunrespons.

Udviklingen af mange symptomer på systemisk lupus erythematosus er forbundet med vævsskade forårsaget af dannelsen af antistoffer og dannelsen af immunkomplekser.

Ved nyreskade indeholder immunkomplekser nukleare antigener (inklusive DNA), komplementfikserende antinukleære antistoffer (IgG1, IgG3) og AT til DNA. Disse komplekser dannes i karsystemet eller dannes in situ, hvor antistoffer kombineres med nukleare antigener associeret med glomerulære komponenter eller native glomerulære antigener. Efter at have dannet aflejringer i mesangiet eller det subendoteliale lag af basalmembranen, aktiverer immunkomplekser komplementsystemet, hvilket fører til dannelsen af kemotaktiske faktorer og migration af leukocytter og mononukleære celler. Disse celler fagocyterer immunkomplekser og frigiver mediatorer (cytokiner og koagulationsaktivatorer), der opretholder glomerulær inflammation. Kronisk inflammation kan føre til udvikling af sklerose og et fald i nyrefunktionen.

Ved membranøs nefropati dannes aflejringer i det subepiteliale lag, og komplement aktiveres i et område, der er adskilt fra cirkulerende celler af basalmembranen. Proteinuri hos disse patienter skyldes skade på epitelceller snarere end aktiv inflammation.

Immunkomplekser detekteres også ved immunofluorescens eller elektronmikroskopi i hudens dermo-epidermale forbindelse, choroid plexus osv. Antistoffer mod forskellige antigener på overfladen af celler (leukocytter, erytrocytter, blodplader, neuronale celler osv.) kan spille en rolle i udviklingen af vaskulitis, trombocytopeni, leukopeni, anæmi og organisk hjerneskade.

Systemisk immuninflammation ved systemisk lupus erythematosus kan også være forbundet med cytokinafhængig (IL-1 og TNF-α) endotelskade, aktivering af leukocytter og komplementsystemet, hvilket er af stor betydning for skader på organer, der er utilgængelige for immunkomplekser, såsom centralnervesystemet.

I de senere år har der været øget opmærksomhed på en anden gruppe autoantistoffer - antifosfolipidantistoffer, såvel som antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer. Sidstnævnte betragtes som en af de potentielle mekanismer for vævsskade sammen med antistoffer mod DNA. De reagerer med forskellige cytoplasmatiske enzymer, primært med proteinase og myeloperoxidase. Ved interaktion med sidstnævnte er der en stigning i neutrofil degranulation, hvilket fører til skade på endotelceller og produktion af nitrogenoxid. Immunkomplekser, der er fikseret i væv, forårsager aktivering af komplementsystemet, migration af neutrofiler, fremmer frigivelsen af kininer, prostaglandiner og andre vævsskadelige stoffer. Disse processer fører igen til forskellige hæmostaseforstyrrelser, udvikling af DIC-syndrom, immun trombocytopeni, multipelt mikrotrombosesyndrom, som er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus.

Hos patienter med systemisk lupus erythematosus kombineres en øget hyppighed af spontan apoptose af blodlymfocytter med en reduceret evne til reparation og et højere baggrundsniveau af DNA-defekter, og typen af DNA-defekter kan blive et stabilt signal for apoptose; i fravær af energi (ATP-udtømte celler) omdannes apoptose til nekrose. Det blev vist, at en topoisomerasehæmmer (etoposid) inducerede dobbeltstrengs-DNA-brud i ustimulerede humane lymfocytter, hvilket udløser mekanismen for lymfocyt-apoptose.

Klinisk skelnes der mellem en overvejende kutan diskoid (begrænset, dissemineret) og systemisk (akut, subakut, sjældent kronisk) form, hvor primært indre organer påvirkes, og hudforandringer ikke altid observeres. Overgangsformer er mulige mellem dem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Discoid lupus erythematosus

Sygdommens hovedsymptomer er erytem, follikulær hyperkeratose og hudatrofi. Den foretrukne lokalisering er ansigtet, hvor læsionerne ofte ligner en "sommerfugl" i deres omrids. Kliniske varianter: centrifugal erytem, rosacea-lignende, hyperkeratotisk, gipslignende, seboroisk, vorteagtig, papillomatøs, dyskromisk, pigmenteret, hæmoragisk, tumorlignende, tuberkuloid. BM Pashkov et al. (1970) identificerede tre former for lupus erythematosus på mundslimhinden: typisk, ekssudativ-hyperæmisk og erosiv-ulcerativ.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi af diskoid lupus erythematosus

De vigtigste histologiske tegn på diskoid lupus erythematosus er hyperkeratose, atrofi af det Malpighiske lag, hydropisk degeneration af basallagets celler, ødem med vasodilatation, undertiden ekstravasation af erytrocytter i den øvre del af dermis og tilstedeværelsen af fokale, overvejende lymfocytiske, infiltrater, der hovedsageligt er placeret omkring hudvedhængene. Det skal bemærkes, at tilstedeværelsen af alle de nævnte tegn ikke altid er mulig, og desuden forårsager intensiveringen af nogen af dem forekomsten af kliniske varianter af en eller anden form for lupus erythematosus.

I den akutte periode af sygdommen ses en kraftig hævelse af dermis, udvidelse af blod- og lymfekarrene, som danner de såkaldte lymfesøer. Kapillærvæggene er ødematøse, nogle gange kan fibrin detekteres i dem, ekstravasationer af erytrocytter er mulige, nogle gange betydelige. Inflammatoriske infiltrater, hovedsageligt af lymfohistiocytisk natur med en blanding af neutrofile granulocytter, er placeret både perivaskulært og perifollikulært og trænger ofte ind i hårets epitelskeder. Dette ledsages af vakuolisering af basalceller såvel som talgkirtler. Kollagen og elastiske fibre på infiltraternes steder ødelægges som regel. Ændringer i epidermis af sekundær karakter og i de indledende stadier er ikke særlig udtalte; kun let hyper- og parakeratose observeres. Ødemændringer i form af vakuolisering af basallagsceller udtrykkes derimod betydeligt og er et prognostisk tegn på denne sygdom selv i de indledende stadier af processen.

I kroniske stadier af diskoid lupus erythematosus er ændringerne mere udtalte og typiske. Ødem i dermis aftager; infiltrater, der bevarer den perivaskulære og perifollikulære placering, består hovedsageligt af lymfocytter. Blandt disse er plasmaceller. Hårsækkene er atrofiske, der mangler hår i dem, i deres sted er der hornede masser. Kapillærvæggene er fortykkede, homogeniserede. PAS-positive. Kollagenfibre i infiltratområdet er de samme. Som i den akutte form ødelægges plastfibre med fænomener af fortykkelse i de subepidermale sektioner. I epidermis - hyperkeratose med tilstedeværelsen af hornede propper i hårsækkenes fordybninger og mundinger (follikulær hyperkeratose), samt ødem og vakuolisering af celler i basallaget, hvilket er patognomonisk for denne sygdom. Malpighi-laget kan have varierende tykkelse, men for det meste er det tyndere med udglatning af epidermale udvækster. De fleste epidermale celler fremstår ødematøse med blegfarvede kerner; Som regel er der en udtalt hyperkeratose, i vorteform - papillomatose. Ofte findes to typer hyaline eller kolloide legemer (Civatte-legemer), runde eller ovale, eosinofile, 10 μm i diameter. Den første type legemer dannes som følge af dystrofiske forandringer i epidermisceller, de findes oftere i dets basale lag eller i de dermale papiller, den anden type legemer opstår, når basalmembranen ændrer sig. Begge typer hyaline geler er PAS-positive, diastaseresistente, giver en direkte immunofluorescensreaktion, indeholder IgG, IgM, IgA, komplement og fibrin.

Variationerne af diskoid lupus erythematosus afhænger af sværhedsgraden af et eller andet symptom på sygdommen. Således er hydropisk degeneration af basallagscellerne og ødem i dermis mere almindelige ved erytematøse foci, blødninger giver foci en hæmoragisk karakter, og forekomsten af en stor mængde melanin i de øvre dele af dermis som følge af dens inkontinens af de berørte basale epitelceller forårsager pigmentering osv.

I den tumorlignende form findes histologisk hyperkeratose med fokal parakeratose og hornpropper i hårsækkenes udvidede åbninger. Malpighi-laget er atrofisk, og vakuolær dystrofi er til stede i basalcellerne. I dermis er der udtalt ødem og telangiitis, tætte lymfocytiske infiltrater placeret i foci i dermis og subkutant væv. I dette tætte infiltrat findes altid såkaldte reaktive centre, der ligner lymfeknudernes strukturer, og som består af celler med store, kromatinfattige kerner. Disse centre kan indeholde kæmpeceller og mitotiske figurer. Infiltratet med epidermotropisme invaderer follikulære strukturer. Basalmembranen er fortykket, det elastiske netværk er sparsomt. Ved direkte immunofluorescens bestemmes aflejringer af IgG-, IgM-, C3- og C1q-komplementkomponenter i basalmembranzonen.

Epidermale forandringer ved diskoid lupus erythematosus bør differentieres fra dem ved lichen planus, især hvis vakuolær dystrofi i epidermis banale lag er skarpt udtrykt, og der dannes en subepidermal blister. I disse tilfælde skal man være opmærksom på de karakteristiske forandringer i epidermis ved lichen planus, hvor de epidermale udvækster får form af "savtænder". Forandringer i dermis kan ligne Spiegler-Fendt lymfocytom og Jesner-Kanof lymfocytær infiltration. Ved lymfocytær infiltration og lymfocytom er infiltratet dog ikke typisk placeret omkring hårsækkene, og ved disse sygdomme findes der ofte umodne celler i infiltratet, mens der ved Spiegler-Fendt lymfocytom er mange histiocytter blandt lymfocytterne, og stedvis findes der lyscentre i infiltratet, der ligner lymfefolliklernes germinale centre. Ved Jesner-Kanof lymfoid infiltration adskiller det dermale infiltrat sig ikke fra det i de tidlige stadier af lupus erythematosus. I disse tilfælde anvendes immunofluorescensmikroskopi i differentialdiagnose til at detektere immunoglobuliner, samt en test til påvisning af cirkulerende LE-celler.

[ 8 ], [ 9 ]

Dissemineret lupus erythematosus

Dissemineret lupus erythematosus er karakteriseret ved flere læsioner, der ligner dem i den diskoide form. Oftere end i den diskoide form opdages tegn på skade på indre organer, der er en høj sandsynlighed for at udvikle en systemisk proces.

Patomorfologi

Ændringerne udtrykkes meget stærkere end i den diskoide form. Særligt tydeligt ses atrofi af epidermis, vakuolær degeneration af cellerne i basallaget og ødem i dermis, hvilket i nogle tilfælde fører til dannelse af subepidermale revner og endda blærer. Det inflammatoriske infiltrat har en diffus karakter, dets sammensætning ligner den i den kroniske diskoide form. Fibrinoide ændringer i kollagenfibre er mere signifikante.

Histogenese

Immunhistokemisk undersøgelse af lymfocytisk infiltrat i diskoid lupus erythematosus ved hjælp af monoklonale antistoffer viste, at de fleste patienter har OKT6-positive epidermale makrofager og HLA-DP-positive aktiverede T-lymfocytter. CD4+ populationer af T-lymfocytter detekteres hovedsageligt, CD8+ celler findes overvejende i epidermis i zonen med skade på basale keratinocytter. Rollen af genetiske faktorer i patogenesen af diskoid lupus erythematosus er indikeret. V. Voigtlander et al. (1984) fandt således, at C4-mangel blev detekteret i familiære former af denne sygdom både hos patienter og hos raske slægtninge.

Dyb lupus erythematosus

Dyb lupus erythematosus (syn. lupus panniculitis) er sjælden og har ikke tendens til at udvikle sig til en systemisk form. Den er klinisk karakteriseret ved tilstedeværelsen af en eller flere dybtliggende tætte nodulære formationer, hvor huden ovenover er uændret eller har en stagnerende blålig farve. Læsionerne er hovedsageligt placeret i området omkring skuldre, kinder, pande og balder, eksisterer i lang tid, og forkalkning er mulig. Efter regression forbliver dyb hudatrofi. Typiske læsioner for diskoid lupus erythematosus opdages normalt samtidigt. Den udvikler sig hovedsageligt hos voksne, men kan også observeres hos børn.

Patomorfologi

Epidermis er normalt uden væsentlige ændringer; i det papillære lag af dermis er der små perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater. I nogle områder er fedtlobulerne næsten fuldstændigt nekrotiske; homogenisering og hyalinose af stromas kollagenfibre er observeret. Derudover findes der foci af mukoid transformation og tætte fokale lymfohistiocytiske infiltrater, blandt hvilke et stort antal plasmaceller, undertiden eosinofile granulocytter, findes områder bestående af rester af nekrotiske celler. Karrene er infiltreret med lymfocytter og histiocytter, individuelle arterioler med fibrinoidnekrose. Metoden med direkte immunofluorescens afslørede aflejringer af IgG og komplementkomponenten C3 i zonen af epidermis' basalmembran og follikulært epitel.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus er en alvorlig sygdom med skader på forskellige indre organer og systemer (lupus nefritis, polyserositis, gigt osv.). Hudforandringer er polymorfe: såsom centrifugal erytem, erysipelaslignende hyperæmi i ansigtet, erytematøs, erytematøs-urtikariel, erytematøs-pladeepitel, plettet, nodulære elementer. Udslæt kan ligne skarlagensfeber, psoriasis, seboroisk, toksikodermi, har ofte en hæmoragisk komponent, nogle gange dannes der blærer, som ved erythema multiforme exudativ. Kapillaritis på huden på hænderne er karakteristisk, især på fingerspidserne. Leukopeni, hypergammaglobulinæmi, trombocytopeni, nedsat cellulær immunitet observeres, LE-celler og antinukleær faktor påvises. Børn, hvis mødre har lidt af systemisk lupus erythematosus, kan have begrænsede eller sammenflydende erytematøse pletter i ansigtet i nyfødtperioden, sjældnere på andre dele af kroppen, som normalt forsvinder ved udgangen af det første leveår og efterlader dyskromi eller atrofiske forandringer i huden. Med alderen kan sådanne børn udvikle systemisk lupus erythematosus.

Patomorfologi

I de indledende stadier af processen er ændringer i huden uspecifikke og svagt udtrykte. Senere, i mere udviklede foci, ligner det histologiske billede billedet af diskoid lupus erythematosus, men med mere udtalte ændringer i kollagen og dermis' grundsubstans. Epidermal atrofi, moderat hyperkeratose og vakuolær degeneration af cellerne i basallaget, alvorligt ødem i de øvre dele af dermis observeres, erytrocyt-ekstravasater og perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater er ofte synlige. I skarpt ødematøse og erytematøse foci findes fibrinaflejringer i form af homogene eosinofile masser placeret både i grundsubstansen og omkring kapillærerne (fibrinoid). Lignende masser kan også placeres dybere, blandt hævede og homogeniserede kollagenfibre. Diffus proliferation af histiocytter og fibroblaster observeres. Systemisk lupus erythematosus er karakteriseret ved mukoid hævelse af dermis' grundsubstans, kollagenfibre og karvægge. I stadiet med mukoid hævelse fortykkes kollagenfibrene, får en basofil farve, farves gule med picrofuchsin og lyserøde med toluidinblåt (metakromasi). Senere opstår en dybere desorganisering af bindevævet - fibrinoid hævelse, som er baseret på ødelæggelsen af kollagen og intercellulært stof, ledsaget af en skarp krænkelse af vaskulær permeabilitet. De ændrede fibre farves røde med azan, hvilket er forbundet med deres imprægnering med plasmaproteiner, nogle gange med en blanding af fibrin, de er skarpt argyrofile og giver en udtalt PAS-reaktion. Fibrinoide ændringer kan også observeres i blodkarvæggene. Lignende ændringer er også til stede i det subkutane fedtlag, hvor fokal mukoid dystrofi med reaktiv lymfocytisk infiltration udvikler sig. Trabeklerne, der adskiller lobulerne i fedtvæv, er fortykkede, ødematøse, med tegn på fibrinoid ophør. Ændringer i det subkutane væv ligner dem ved dyb lupus erythematosus og kaldes "lupus panniculitis". Pagognomoniske er ændringer i hudens kar, som ligner dem i de indre organer. Nogle forskere bemærker proliferativ-destruktiv vaskulitis med infiltration af karvæggene af lymfocytter, plasmaceller og histiocytter ved systemisk lupus erythematosus, hos nogle af dem - fænomener sklerose og pyknose. VV Serov et al. (1974), der studerede nyrekar ved hjælp af elektronmikroskopi, opdagede også signifikante ændringer i basalmembranerne i glomerulære kapillærer ("membranøs transformation") forbundet med tilstedeværelsen af subendoteliale aflejringer af immunkomplekser. I nogle tilfælde observeres et histologisk billede af leukoklastisk vaskulitis, især i urticaria-lignende foci. De lejlighedsvis forekommende fænomener atrofi ved systemisk lupus erythematosus er klinisk og histologisk meget lig malign atrofisk Legos-papulose.

Bulløse udslæt ved lupus erythematosus er meget vanskelige at skelne fra forskellige bulløse dermatoser, især hvis forløbet af lupus erythematosus er relativt roligt. Differentiering fra pemfitoid kan kun baseres på immunhistokemi. Direkte immunofluorescens afslører aflejringer af IgG og C3-komplementkomponent placeret lineært på den dermoepidermale membran, nemlig i basalpladen, og ikke i lamina lucida. Immunoelektronundersøgelse afslørede aflejringer af IgA og IgG nær basalmembranen i zonen med forankringsfibriller, hvilket er typisk for systemisk lupus erythematosus.

Histologisk er epidermis atrofisk, hyperkeratose med hornpropper i hårsækkenes mundinger, vakuolisering af basallagscellerne. Dermis er stærkt ødematøs, især i den øvre halvdel med dannelse af blærer fyldt med fibrintråde i disse områder. Lignende forandringer observeres nær atrofiske hårsække.

Histogenese

Som angivet er lupus erythematosus en autoimmun sygdom, hvor både humorale og T-celle (T-suppressordefekt) lidelser er identificeret. De mest forskelligartede vævs- og cellulære strukturer kan tjene som antigener: kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, cardiolipin, ribosomer osv. Antistoffer mod DNA er af største diagnostiske betydning. Det har vist sig, at detektion af antistoffer mod denatureret DNA (ssDNA) er en yderst følsom metode, mens antistoffer mod nativt DNA (nDNA) er en mere specifik, men mindre følsom metode, der er patognomonisk for systemisk lupus erythematosus. Antistoffer mod små nukleare og cytoplasmatiske ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detekteres med lavere frekvens og variation afhængigt af processens form og aktivitet. Dannelsen af immunkomplekser aflejret i væggene af små kar og under epidermis' basalmembran, undertrykkelsen af T-lymfocytter, primært på grund af T-suppressorer, aktiveringen af B-celler, association med andre autoimmune sygdomme, herunder hudsygdomme (Dührings dermatitis herpetiformis, pemfigoid), bekræfter også udviklingen af inflammation i huden ved denne sygdom på immunologisk basis. Derudover fandt BS Andrews et al. (1986) i læsionerne et fald i antallet af epidermale makrofager, reduceret ekspression af HLA-DR-antigen på overfladen af epitelceller og overvægt af T-hjælpere blandt infiltratcellerne, en stigning i antallet af mononukleære makrofager med sjælden påvisning af B-celler. Årsagen til forekomsten af autoantistoffer er ikke blevet fastslået. Rollen af genetisk prædisposition med en mulig autosomal dominant arvemåde er dokumenteret af familietilfælde, herunder udviklingen af sygdommen hos tvillinger, associationen af lupus erythematosus og dens individuelle former med nogle genetiske markører, såsom HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 osv., arvelig mangel på nogle komplementkomponenter, især C2 og C4, og påvisning af immunforstyrrelser hos raske slægtninge. Rollen af kronisk infektion, forekomsten af autoantigener under påvirkning af ultraviolet stråling og andre bivirkninger, lægemidler (hydrolysin, procainamid, isothiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, methyldopa, prævention osv.), tilstedeværelsen af mutationer i lymfoide stamceller hos genetisk prædisponerede individer antages. Betydningen af nukleotidmetabolismeforstyrrelser vises. Forekomsten af forstyrrelser i neuroendokrine dysfunktioner, især hyperøstrogenisme og hypofunktion af binyrebarken, er bemærket. VK Podymov (1983) lægger primær vægt på N-acetyltransferase-mangel og lysyloxylase-hæmning. Dette kan sandsynligvis være en af de faktorer, der bidrager til udviklingen af systemisk lupus erythematosus fremkaldt af lægemidler. Paraneoplastisk syndrom kan forekomme som en subakut kutan form af lupus erythematosus.