Patogenese af kronisk nyresvigt

Det er blevet fastslået, at hos de fleste patienter med SCF på omkring 25 ml/min og derunder opstår uundgåeligt terminal kronisk nyresvigt, uanset sygdommens art. Der er en adaptiv reaktion i den intrarenale hæmodynamik på tabet af masse af fungerende nefroner: et fald i resistens i de afferente (mere udtalte) og efferente arterioler af fungerende nefroner, hvilket fører til en stigning i hastigheden af intraglomerulær plasmaflow, dvs. hyperperfusion af glomeruli og en stigning i det hydrauliske tryk i deres kapillærer. Dette resulterer i hyperfiltrering og efterfølgende glomerulosklerose. Dysfunktion af det tubulære epitel (primært proximalt) er tæt forbundet med udviklingen af tubulointerstitiel fibrose. Det tubulære epitel er i stand til at syntetisere en bred vifte af cytokiner og vækstfaktorer. Som reaktion på skade eller overbelastning forstærker det ekspressionen af adhæsionsmolekyler, syntesen af endothelin og andre cytokiner, der fremmer tubulointerstitiel inflammation og sklerose. Ved samtidig arteriel hypertension under tilstande med nedsat autoregulering af intrarenal hæmodynamik påvirker det systemiske arterielle tryk glomerulære kapillærer, hvilket forværrer hyperperfusion og øger det intraglomerulære hydrauliske tryk. Spænding af kapillærvæggen fører til forstyrrelse af basalmembranens integritet og permeabilitet og efterfølgende til ekstravasation af proteinmolekyler i mesangiet. Mekanisk skade ledsages af dysfunktion af glomerulære celler med frigivelse af cytokiner og vækstfaktorer, hvis virkning stimulerer proliferation af mesangiet, syntese og ekspansion af mesangialmatrixen og i sidste ende fører til glomerulosklerose. Enhver skade på karvæggen stimulerer blodpladeaggregering med frigivelse af thromboxan, en kraftig vasokonstriktor, der spiller en integreret rolle i udviklingen af arteriel hypertension. Øget reaktivitet og blodpladeaggregering stimuleres af hyperlipidæmi, hvis kombination med arteriel hypertension ledsages af endnu mere udtalte ændringer i glomeruli.

Det morfologiske substrat for kronisk nyresvigt er glomerulosklerose, der uanset den primære nyrepatologi er karakteriseret ved glomerulær depletering, mesangial sklerose og ekspansion af den ekstracellulære matrix, som omfatter laminin, fibronektin, heparansulfatproteoglycan, type IV-kollagen og interstitielt kollagen (normalt fraværende fra glomeruli). Forøgelsen af den ekstracellulære matrix, der erstatter funktionelt aktivt væv, er en kompleks proces, der involverer forskellige vækstfaktorer, cytokiner og varmechokproteiner.

Faktorer for progression af kronisk nyresvigt: arteriel hypertension, fald i massen af fungerende nefroner med mere end 50%, dannelse af fibrin i glomerulus, hyperlipidæmi, vedvarende nefrotisk syndrom. Ved kronisk nyresvigt er der en forstyrrelse af osmo- og volumenreguleringen, blodets ioniske sammensætning og syre-basebalancen. Samtidig forstyrres udskillelsen af slutprodukterne fra nitrogenmetabolismen, fremmede stoffer, metabolismen af proteiner, kulhydrater og lipider, og udskillelsen af overskydende organiske stoffer og biologisk aktive stoffer øges.

Et fald i glomerulær filtration ved kronisk nyresvigt til 30-20 ml/min fører til en forstyrrelse af acidoammoniogenesen og udtømning af den alkaliske reserve. På grund af et fald i frigivelsen af hydrogenioner i form af ammonium under bevarede evner til at forsur urinen, udvikles acidose og en forstyrrelse af reabsorptionsprocesserne af bikarbonater i nyrernes tubulære apparat. Ændringer i syre-basebalancen bidrager til udviklingen af osteopati, hyperkaliæmi og anoreksi. Forværring af nyrefunktionen ledsages af hyperfosfatæmi og hypocalcæmi, en stigning i aktiviteten af alkalisk fosfatase og hypersekretion af parathyroidhormon fra biskjoldbruskkirtlerne.

Efterhånden som nyrefunktionen forringes, falder produktionen af aktive metabolitter af D-vitamin. Som følge heraf falder calciumabsorptionen i tarmen og reabsorptionen i nyrerne, hvilket fører til udvikling af hypocalcæmi. Der er observeret en direkte sammenhæng mellem faldet i nyrefunktionen og et fald i koncentrationen af 1,25(OH) ₂ D3-vitamin _i blodet.

I høje koncentrationer virker fosfat som et uræmisk toksin, hvilket bestemmer en ugunstig prognose. Hyperfosfatæmi bidrager også til udviklingen af hypocalcæmi, sekundær hyperparathyroidisme, osteoporose, arteriel hypertension og åreforkalkning. Hyperparathyroidisme i kombination med nedsat produktion af den aktive metabolit af D-vitamin [1,25(OH) ₂ vitamin D3 _] bidrager til øget osteoklastaktivitet i knoglerne, hvilket fører til calciumudvaskning fra dem og udvikling af renal osteodystrofi.

Nyrerne er kilden til endogent erythropoietin (ca. 90%), så kronisk nyresvigt fører til en patogenetisk signifikant mangel på renal erythropoietin. I dette tilfælde forstyrres dannelsen af erytroblaster og globinsyntesen, og anæmi udvikles. Der er fundet en direkte sammenhæng mellem niveauet af kreatinin og hæmoglobin i blodet. Hos voksne forekommer anæmi i senere stadier af kronisk nyresvigt end hos børn. Derudover oplever sidstnævnte oftere væksthæmning, og jo tidligere kronisk nyresvigt opstår, desto mere udtalt er det. De mest betydelige afvigelser i den fysiske udvikling observeres hos børn med medfødt patologi i urinvejene.

Patogenesen bag vækstforstyrrelser er ikke fuldt ud forstået. Dens mulige årsager ved kronisk nyresvigt:

• endogen (nyresygdom eller syndrom);
• mangel på protein eller nedsat energiværdi i mad;
• vand-elektrolyt ubalance;
• acidose;
• renal osteodystrofi;
• renal anæmi;
• hormonelle forstyrrelser.

Det er blevet bevist, at væksthæmning ved kronisk nyresvigt hos børn ikke er forbundet med et fald i væksthormonsekretion eller mangel på insulinlignende vækstfaktor-1. Det antages, at det skyldes en stigning i indholdet af proteiner, der binder sidstnævnte, på grund af et fald i glomerulær filtration, hvilket igen fører til et fald i den biologiske aktivitet af insulinlignende vækstfaktor-1.

Forsinket pubertet og hypogonadisme findes hos 50% af alle børn i puberteten med kronisk nyresvigt. Uræmi, der opstår før og under puberteten, forårsager mere udtalte ændringer i den eksokrine testikelfunktion end kronisk nyresvigt, der udvikler sig efter gonadal modning.

Usund ernæring af børn fører hurtigt til udvikling af protein-energimangel, som normalt kombineres med tegn på osteodystrofi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]