Patogenese af HIV / AIDS

Hver type virus påvirker en bestemt type celler. Virusets evne til at trænge ind i cellen bestemmes af tilstedeværelsen af en receptor på målcellen for den givne virus, såvel som muligheden for, at virusgenomet integrerer i cellens genom. Det er kendt, at cellen kan have receptorer til forskellige typer af vira, og receptorer til en bestemt virus kan være på celler af forskellige typer.

Receptoren for HIV er den differentierende antigen-CD4, såvel som ikke-specifik, uafhængig af tilstedeværelsen af CD4-komponenter. CD4 er et glycoprotein med en molekylvægt på 55.000, der ligner struktur i visse områder af immunoglobuliner. En lignende struktur har proteinet fra viruset gp 120, hvilket bestemmer evnen til penetration af HIV i cellen. Graden af skade på celler indeholdende CD4-receptorer afhænger af densiteten af disse receptorer på cellemembranen. Den højeste densitet findes på T-hjælper subpopulationen af lymfocytter, som bestemmer sygdoms patogenese. Ud over hovedreceptoren for HIV-1-CD4 er der en række co-receptorer, især kemokinreceptorer, nødvendige for penetration af HIV i cellen. Ca. 40 sådanne proteiner blev isoleret på mennesker, de blev opdelt i alpha- og beta-kemokiner. I Gallo-laboratoriet blev i 1995 isolering af kemokin fra CD8-lymfocytter og to proteiner fra makrofager. I 1996 opdagede Berger en co-receptor for HIV, kaldet CCCR4. I 1996 blev en anden co-receptor for HIV 1-CCR5 opdaget. Det blev konstateret, at langvarig kontakt med HIV-inficerede og uden at være inficeret, har mutationer i CCR5-receptoren.

I menneskekroppen er der en række immunokompetente, somatiske og andre celler, der har receptorer til hiv.

HIV-kuvertet indeholder humane histokompatibilitetsproteiner fra første og anden klasse, så virusets indtrængning i kroppen forårsager ikke en afvisningsreaktion. Med glycoprotein gpl20 fastgøres viruset på målcelleoverfladen, og glycolrothein gp41 sikrer fusionen af den virale konvolut med målcellens membran. Virusets dobbeltstrengede RNA trænger ind i cellen, hvor enzymet omvendt transkriptase syntetiserer idyne-kæde proviral DNA. Derefter dannes dobbeltstrenget DNA, som indsættes i cellens DNA ved anvendelse af integrase. Viral DNA bliver en matrix, hvorfra RNA bliver afbrudt, samler en ny viruspartikel.

HIV-infektionscyklus

HIV-indtrængen opstår oftest gennem slimhinden i det genitourinære system. Viruset indføres i CD4 udtrykkende interstitielle dendritiske celler i cervicovaginale epitel, lymfeknuder og lymfoid svælg ring i tilfælde af oral sex.

Typer af celler, der er ramt af HIV

Tpp celler	Stoffer og organer
T-lymfocytter, makrofager	Blod
Lackergans celler	Læder
Follikulære dekrystallinske celler	Lymfeknuder
Alveolyarnıe makrofagi	Lunger
Epitelceller	Tykktarm, nyrer
Livmoderhalsceller	Livmoderhalsen
Oligodendroglia celler	Hjerne

De kliniske manifestationer af primær HIV-infektion skyldes dog hovedsagelig subpopulationen af den virus, der kommer ind i makrofagen. Tropisme af HIV til makrofager bestemmes ved interaktionen mellem gpl20 og molekylet CCR5 repræsenteret i komplekset af kemokinreceptorer af makrofager. Denne subhemolyse af viruset hedder R5, i modsætning til X4, interagerer med CXCR4-receptorerne af T-lymfocytter. HIV-inficerede celler fusionere med CD4 + T-celler, hvilket resulterer i spredning af virus i de regionale lymfeknuder, hvor virusset detekteres efter 2 dage, og i det systemiske kredsløb til fjerne organer (milt, hjerne og lymfeknuder) efter yderligere 3 dage efter infektion.

Tarmslimhinden er også muligt indgangsport infektion, der er blevet vist i flere undersøgelser, der påviste tab CD4-celler placeret i tarmslimhinden, hvilket resulterer i et uforholdsmæssigt stort tab af tidlige T-celler i mavetarmkanalen i forhold til perifert blod.

Viremia i forsøgsdyrmodeller med intravaginal indføring af viruset blev observeret mellem 5 og 30 dage med infektion og nåede et maksimum på tidspunktet for serokonversion. Nylige undersøgelser under anvendelse af RT-PCR var følsom over for fire kopier / ml, viste, at periode med hurtig stigning i viral belastning, i 23 af 69 tilfælde forud 9-25 dage med cirkulation af lavdosis (<100 kopier / ml) virus.

Immunopatogenetisk manifesterer HIV-infektion sig primært som en mangel på immunsystemets T- og B-forbindelser. Polyklonal aktivering af B-lymfocytter fører på den ene side til hypergammaglobulinæmi og på den anden side til en svækkelse af deres evne til at producere et neutraliserende antistofvirus. Antallet af cirkulerende immunkomplekser stiger, antistoffer mod lymfocytter forekommer, hvilket yderligere reducerer antallet af CD4 + T-lymfocytter. Der er autoimmune processer.

Den samlede koncentration af serumimmunoglobuliner øges, men disproportionen af niveauerne af subklasser af immunglobuliner afsløres. Således øges indholdet af IgG1 og IgG3 hos patienter, og koncentrationen af IgG2 og IgG4 falder signifikant. Det er klart, at faldet i IgG2-niveauer er forbundet med en høj modtagelighed hos patienter til stafylokokker, pneumokokker, hæmophilus influenzae.

Således er immunsystemets nederlag i HIV-infektion systemisk, manifesteret ved dyb undertrykkelse af T-og B-forbindelserne af cellulær immunitet. Under udviklingen af hiv-infektion er der regelmæssige ændringer i umiddelbar og forsinket type overfølsomhed, humoral immunitet og faktorer for uspecifik forsvar, funktionel aktivitet af lymfocytter og monocytter / makrofager.

Øger niveauet af serumimmunoglobuliner, cirkulerende immunkomplekser, produkter katabolisme cellereceptorer, der er karakteristiske ændringer i nukleinsyren og aktiviteten af immunceller i disse store metaboliske enzymer cyklusser.

Nplndu med mangel på CD4 + lymfocytter i sygdommens dynamik, den funktionelle mangel på CD8 + lymfocytter, NK celler, neutrofiler øges. Overtrædelse af immunstatus er klinisk manifesteret af infektiøse, allergiske, autoimmune og lymfoproliferative syndromer. Alt dette bestemmer hele klinikken for hiv-infektion.

I de første faser af sygdommen produceres virale neutraliserende antistoffer i kroppen, som undertrykker frie cirkulerende vira, men påvirker ikke virusserne i cellerne (provirusser). Over tid (normalt efter 5-6 år) er immunforsvarets beskyttelsesmuligheder udarmet, virusen akkumuleres i blodet.

Cytopatisk virkning af HIV fører til nederlag blodlegemer, nervesystemet, hjerte, muskuloskeletal, endokrine og andre systemer, der bestemmer udviklingen af multipelt organsvigt, kendetegnet ved udviklingen af kliniske manifestationer og stadig progression af HIV-infektion.

Modtagelighed for HIV ulyudey generelle og definerede genotyper, fænotypiske polymorfi individer, som kan vises som en begrænsning af muligheden for HIV-infektion og til acceleration eller forsinkelse af udviklingen af kliniske symptomer på infektion. Interracialforskelle i infektionsdynamik og progression af HIV-infektion er blevet identificeret. De mest modtagelige for hiv er repræsentanter for Negroid-race, mindre - europæere og mindst-Mongoloider.

Inkubationstiden for HIV infektion varer fra 2 uger til 6 måneder eller mere, hvorefter 50-70% af tilfældene, en periode af primære kliniske manifestationer som total viral syndrom: feber (9b%) limfaadenopatii (74%), erytematøs maculopapular- udslæt på ansigt, kroppen, lemmerne (70%), myalgi eller ledsmerter (54%). Andre mindre almindelige symptomer som diarré, hovedpine, kvalme, opkastning, forstørret lever og milt. Neurologiske symptomer forekommer hos ca. 12% af patienterne og karakteriseret ved udvikling af meningoencephalitis eller aseptisk meningitis.

Den akutte fase af HIV-infektion varer fra et par dage op til 2 måneder, og ofte ikke diagnosticeret på grund af ligheden mellem dens manifestationer med symptomer på influenza og andre almindelige infektioner. Derudover er det hos nogle patienter asymptomatisk. Mikrobiologisk er denne periode karakteriseret ved en progressiv forøgelse af viral belastning i blodet, perifere væv og udskillede væsker, hvilket ifølge undersøgelsen overstiger 10 ⁸ kopier / ml. Epidemiologisk, under primær HIV-infektion er farlig i forbindelse med de meget smitsomme legemsvæsker (blod, sæd, spyt, slim udledning), og på grund af manglende kendskab til infektion bærer, fortsætter med at lede en "høj risiko" af livet. Kan ikke påvises bestemmelse af HIV-RNA ved polymerasekædereaktion anvendes til at bekræfte diagnosen af HIV-antistoffer i denne periode, vises de efter 1 måned efter infektion i 90-95% af de smittede, i 6 måneder y resterende 5-9%, og på et senere tidspunkt - 0,5-1%

Den næste periode med hiv-infektion er karakteriseret ved virusets vedholdenhed i kroppen på grund af integration i genomet af de berørte celler. På dette. Udviklingstrin af virus-specifik immunitet skyldes primært CD8 + cytotoksiske lymfocytter og ledsaget af 100-1000 gange reduktion af RNA-indhold af virus i omløb til ligevægtspunktet og pazresheniem akutte virale symptomer i patienten til seks måneder. Meget hyppigere efter akut infektion begynder stadiet af vedvarende generaliseret lymfadenopati (PGL), og i usædvanlige tilfælde udvikler sygdommen straks til aids-stadiet.

PGL er præget af en stigning i lymfeknuder og to eller flere grupper op til 1 cm eller mere hos voksne og op til 0,5 cm hos børn (med undtagelse af inguinale lymfeknuder hos voksne), der varer i mindst 3 måneder. De mest almindelige er cervikal, occipital, axillære lymfeknuder.

Klinisk er der to varianter af det naturlige forløb af hiv-infektion: typisk progressiv og langvarig ikke-progressiv. I den første gruppe observeres der i sygdommens naturlige forløb et progressivt fald i T-celler, som igen forstyrrer udviklingen af det antivirale respons.

Den anden gruppe er uofficielt henført til hiv-inficerede individer, der blev inficeret for mindst 8 år siden, men som har et CD4-tal på mere end 500 / cm3, og som ikke modtager antiretroviral behandling. Et særpræg ved cytologien hos denne gruppe af patienter er tilstedeværelsen af proliferative reaktioner hos HIV-specifikke T-hjælpere.

Nylige undersøgelser af respons på primær infektion viste, at behandling i de tidlige stadier efter serokonversion fører til en 10-20 gange stigning i antallet af højt aktiverede og prolifererende af CD38 + Ki-67 + -celler CD4T celler, der udtrykker kemokinreceptoren CCR5. Disse celler aktivt udskiller interferon gamma som respons på stimulering med HIV-antigener. Sen indtræden af behandling hos HIV lykkes ubetydelige population data progenitorceller, hvilket fører til en kraftig nedgang i antiviralt respons og umuligheden af dets regenerering.

En række undersøgelser har også beskrevet tilstedeværelsen af en population af mennesker, der ikke er modtagelige for HIV-infektion, på trods af konstant kontakt med viruset. Genetiske tests har vist, at der er 9 gener potentielt forbundet med hiv-resistens. Blandt dem var 4 forbundet med funktionen af T-celler, herunder genet CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Forskning alleler CCR5d32 indeholdende nukleotiddeletion i hovedreceptoren af HIV har vist et fald i følsomhed over for viruset, hvilket fører til en langsommere progression, og dermed dannelsen af en vellykket T-celle immunitet mod virussen.

Efter disse trin, kan hvis varighed varierer fra 2-3 for 10-15 år, begynder symptomatisk kronisk fase af HIV-infektion, som er karakteriseret ved en række virale infektioner, bakterie-, svampe- oprindelse, som stadig forekommer ganske positivt og beskåret konventionelle terapeutiske midler. Der er gentagne sygdomme i øvre luftveje - otitis medier, bihulebetændelse, tracheobronchitis; overfladiske hudlæsioner - lokaliseret mucokutan form af tilbagevendende herpes simplex, herpes zoster, tilbagevendende candidiasis af slimhinder, ringorm, seboré.

Derefter bliver disse forandringer dybere, reagerer ikke på standardmetoder for behandling og får langvarig karakter. Patienter tabe sig, feber, nattesvigt, diarré.

På baggrund af stigende immunosuppression udvikles der alvorlige progressive sygdomme, der ikke forekommer hos en person med et normalt fungerende immunsystem. Denne sygdom defineres af WHO som aids-indikator eller opportunistiske infektioner.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]