Patogenese af HIV-infektion / AIDS

Hver virustype påvirker en bestemt celletype. En viruss evne til at trænge ind i en celle bestemmes af tilstedeværelsen af en receptor for en given virus på målcellen, såvel som virusgenomets evne til at integrere sig i cellegenomet. Det er kendt, at en celle kan have receptorer for forskellige typer virus, og receptorer for en bestemt virus kan være på celler af forskellige typer.

Receptoren for HIV er differentieringsantigenet CD4, såvel som ikke-specifikke komponenter, der ikke afhænger af tilstedeværelsen af CD4. CD4 er et glykoprotein med en molekylvægt på 55.000, der i struktur ligner visse dele af immunoglobuliner. gp 120-virusproteinet har en lignende struktur, som bestemmer HIV's evne til at trænge ind i cellen. Graden af skade på celler, der indeholder CD4-receptorer, afhænger af tætheden af disse receptorer på cellemembranen. Deres tæthed er højest på T-hjælper-subpopulationen af lymfocytter, hvilket bestemmer sygdommens patogenese. Ud over hovedreceptoren for HIV-1 - CD4 - er der en række co-receptorer, især kemokinreceptorer, der er nødvendige for, at HIV kan trænge ind i cellen. Omkring 40 lignende proteiner er blevet isoleret hos mennesker, de er opdelt i alfa- og beta-kemokiner. I 1995 isolerede Gallos laboratorium et kemokin fra CD8-lymfocytter og to proteiner fra makrofager. I 1996 opdagede Berger en co-receptor for HIV, kaldet CXCR4. I 1996 blev en anden coreceptor for HIV 1, CCR5, opdaget. Det viste sig, at personer, der har haft langvarig kontakt med HIV-smittede personer og ikke bliver smittet, har mutationer i CCR5-receptoren.

Menneskekroppen indeholder en række immunkompetente, somatiske og andre celler, der har receptorer for HIV.

HIV-kappen indeholder humane histokompatibilitetsproteiner af første og anden klasse, så virussens penetration i kroppen ikke forårsager en afstødningsreaktion. Ved hjælp af glykoprotein gр120 fikseres virusset på overfladen af målcellen, og glykoprotein gр41 sikrer fusionen af viruskappen med målcellens membran. Virussens dobbeltstrengede RNA trænger ind i cellen, hvor enzymet revers transkriptase syntetiserer enkeltstrenget proviralt DNA. Derefter dannes dobbeltstrenget DNA, som introduceres i celle-DNA'et ved hjælp af integrase. Viralt DNA bliver en matrix, hvorfra RNA kopieres og danner en ny viral partikel.

HIV-infektionscyklus

HIV-penetration sker oftest gennem slimhinderne i det urogenitale system. Virusset trænger ind i CD4-ekspressive interstitielle dendritiske celler placeret i det cervikal-vaginale epitel, såvel som ind i lymfeknuderne i den faryngeale lymfoide ring i tilfælde af oralsex.

Typer af celler påvirket af HIV

Tchp-celler	Væv og organer
T-lymfocytter, makrofager	Blod
Lagerhans-celler	Læder
Follikulære dermale celler	Lymfeknuder
Alveolære makrofager	Lunger
Epitelceller	Tyktarmen, nyrerne
Cervikale celler	Livmoderhalsen
Oligodendroglia-celler	Hjerne

Kliniske manifestationer af primær HIV-infektion skyldes dog hovedsageligt en subpopulation af virus, der penetrerer makrofager. HIV-tropisme til makrofager bestemmes af interaktionen af gр120 med CCR5-molekylet, der er til stede i komplekset af kemokinreceptorer hos makrofager. Denne subpopulation af virus kaldes derfor R5 i modsætning til X4, som interagerer med CXCR4-receptorer i T-lymfocytter. HIV-inficerede celler smelter sammen med CD4+ T-celler, hvilket fører til spredning af virusset til regionale lymfeknuder, hvor virusset detekteres efter 2 dage, og gennem den systemiske cirkulation til fjerne organer (hjerne, milt og lymfeknuder) de næste 3 dage efter infektion.

Tarmslimhinden er også en potentiel indgangsportal for infektion, som vist i en række undersøgelser, der demonstrerer ødelæggelsen af CD4-celler placeret i tarmslimhinden, hvilket fører til et mere uforholdsmæssigt tidligt tab af T-celler i mave-tarmkanalen sammenlignet med det perifere blod.

Viræmi i dyremodeller med intravaginal administration af virussen blev observeret mellem 5 og 30 dage efter infektion, med et højdepunkt ved serokonversion. Nyere undersøgelser med RT-PCR følsom over for 4 kopier/ml viste, at perioden med hurtig stigning i virusmængden blev forudgået af 9-25 dage med lavdosis (<100 kopier/ml) viruscirkulation i 23 ud af 69 tilfælde.

Immunopatogenetisk manifesterer HIV-infektion sig primært ved en mangel på T- og B-forbindelser i immunsystemet. Polyklonal aktivering af B-lymfocytter fører på den ene side til hypergammaglobulinæmi og på den anden side til en svækkelse af deres evne til at producere virusneutraliserende antistoffer. Antallet af cirkulerende immunkomplekser stiger, antistoffer mod lymfocytter fremkommer, hvilket yderligere reducerer antallet af CD4+ T-lymfocytter. Autoimmune processer forekommer.

Den samlede koncentration af serumimmunoglobuliner stiger, men der ses en uforholdsmæssig forskel i niveauet af immunoglobulinsubklasser. Således stiger indholdet af IgG1 og IgG3 hos patienter, og koncentrationen af IgG2 og IgG4 falder signifikant. Tilsyneladende er et fald i IgG2-niveauet forbundet med patienters høje modtagelighed for stafylokokker, pneumokokker og Haemophilus influenzae.

Skaden på immunsystemet ved HIV-infektion er således systemisk og manifesterer sig ved dyb undertrykkelse af T- og B-forbindelser i cellulær immunitet. Under udviklingen af HIV-infektion er der regelmæssige ændringer i øjeblikkelig og forsinket hypersensitivitet, humoral immunitet og uspecifikke forsvarsfaktorer, funktionel aktivitet af lymfocytter og monocytter/makrofager.

Niveauet af serumimmunoglobuliner, cirkulerende immunkomplekser og produkter af cellulær receptorkatabolisme stiger, og der forekommer karakteristiske ændringer i nukleinsyrerne i immunkompetente celler og aktiviteten af enzymer i de vigtigste metaboliske cyklusser i dem.

Hos patienter med mangel på CD4+ lymfocytter øges den funktionelle insufficiens af CD8+ lymfocytter, NK-celler og neutrofiler i sygdommens dynamik. Forstyrrelsen af immunstatus manifesterer sig klinisk ved infektiøse, allergiske, autoimmune og lymfoproliferative syndromer. Alt dette bestemmer det kliniske billede af HIV-infektion som helhed.

I sygdommens indledende stadier producerer kroppen virusneutraliserende antistoffer, der undertrykker frit cirkulerende vira, men som ikke virker på vira, der findes i celler (provira). Med tiden (normalt efter 5-6 år) udtømmes immunsystemets beskyttelsesevne, og virussen ophobes i blodet.

Den cytopatiske effekt af HIV fører til skade på blodlegemer, nervesystemet, det kardiovaskulære, muskuloskeletale, endokrine og andre systemer, hvilket bestemmer udviklingen af multipel organsvigt, der er karakteriseret ved udvikling af kliniske manifestationer og den stadige progression af HIV-infektion.

Modtagelighed for HIV hos mennesker er universel og bestemmes af individers geno- og fænotypiske polymorfi, som kan manifestere sig både ved at begrænse muligheden for HIV-infektion og ved at accelerere eller reducere udviklingshastigheden af kliniske infektionssymptomer. Der er identificeret interracial forskelle i infektionsdynamikken og progressionen af HIV-infektion. Repræsentanter for den negroide race er mest modtagelige for HIV, europæere er mindre modtagelige, og mongoloider er mindst modtagelige.

Inkubationsperioden for HIV-infektion varer fra 2 uger til 6 måneder eller mere, hvorefter i 50-70% af tilfældene forekommer perioden med primære kliniske manifestationer i form af et generelt virussyndrom: feber (96%), lymfadenopati (74%), erytematøst-makulopapuløst udslæt i ansigtet, kroppen, lemmerne (70%), muskelsmerter eller ledsmerter (54%). Andre symptomer såsom diarré, hovedpine, kvalme, opkastning, forstørrelse af lever og milt er mindre almindelige. Neurologiske symptomer forekommer hos cirka 12% af patienterne og er karakteriseret ved udvikling af meningoencephalitis eller aseptisk meningitis.

Den akutte fase af HIV-infektion varer fra flere dage til 2 måneder og forbliver ofte uopdaget på grund af ligheden mellem dens manifestationer og symptomerne på influenza og andre almindelige infektioner. Derudover er den hos nogle patienter asymptomatisk. Mikrobiologisk er denne periode karakteriseret ved en progressiv stigning i virusmængden i blodet, perifert væv og udskilte væsker, der ifølge forskning overstiger 108 ^kopier /ml. Epidemiologisk er perioden med primær HIV-infektion farlig både på grund af den høje infektionsevne i kroppens biologiske væsker (blod, sæd, spyt, slimhinder) og på grund af manglende information om smittebæreren, som fortsat fører en "højrisiko"-livsstil. Bestemmelse af HIV-RNA ved hjælp af polymerasekædereaktionsmetoden gør det muligt at bekræfte diagnosen. Antistoffer mod HIV kan muligvis ikke detekteres i denne periode; de optræder 1 måned efter infektion hos 90-95% af de smittede personer, efter 6 måneder hos de resterende 5-9% og på et senere tidspunkt hos 0,5-1%.

Den næste periode med HIV-infektion er karakteriseret ved virussens persistens i kroppen på grund af integration i de berørte cellers genom. På dette stadie sker udviklingen af virusspecifik immunitet hovedsageligt på grund af CD8+ cytotoksiske lymfocytter og ledsages af et 100-1000 gange fald i indholdet af viralt RNA i blodet til et ligevægtspunkt og en remission af akutte virale symptomer hos patienten i op til 6 måneder. Meget sjældnere, efter akut infektion, begynder stadiet med persisterende generaliseret lymfadenopati (PGL), og i undtagelsestilfælde udvikler sygdommen sig straks til AIDS-stadiet.

PGL er karakteriseret ved en forstørrelse af lymfeknuder i to eller flere grupper på op til 1 cm eller mere hos voksne og op til 0,5 cm hos børn (undtagen inguinale lymfeknuder hos voksne), der varer i mindst 3 måneder. De cervikale, occipitale og aksillære lymfeknuder er oftest forstørrede.

Klinisk skelnes der mellem to varianter af det naturlige forløb af HIV-infektion: typisk progressiv og langvarig ikke-progressiv. I den første gruppe observeres et progressivt fald i T-celler med sygdommens naturlige forløb, hvilket igen forstyrrer udviklingen af det antivirale respons.

Den anden gruppe omfatter uofficielt HIV-inficerede personer, der blev inficeret for mindst 8 år siden, men har et CD4-tal over 500/cm3 og ikke modtager antiretroviral behandling. Et karakteristisk træk ved cytologien hos denne patientgruppe er tilstedeværelsen af proliferative responser af HIV-specifikke T-hjælpere.

Nyere studier af responsen på primær infektion har vist, at tidlig behandling efter serokonversion resulterer i en 10-20 gange stigning i antallet af højt aktiverede CD38+ og prolifererende Ki-67+ CD4T-celler, der udtrykker kemokinreceptoren CCR5. Disse celler udskiller også aktivt interferon gamma som reaktion på stimulering af HIV-antigener. Når behandlingen påbegyndes sent, formår HIV at ødelægge populationen af forstadier til disse celler, hvilket fører til et kraftigt fald i den antivirale respons og manglende evne til at genoprette den.

En række undersøgelser har også beskrevet tilstedeværelsen af en population af mennesker, der er resistente over for HIV-infektion på trods af konstant eksponering for virussen. Genetiske test har vist, at der er 9 gener, der potentielt er forbundet med HIV-resistens. Blandt dem var 4 forbundet med T-cellefunktion, herunder CCR2-genet, CCR5, MIP1A, IL-2. Undersøgelser af CCR5d32-allelen, som indeholder en nukleotiddeletion i den primære HIV-receptor, har vist et fald i følsomhed over for virussen, hvilket fører til langsommere progression og dermed dannelsen af succesfuld T-celleimmunitet mod virussen.

Efter disse stadier, hvis samlede varighed kan variere fra 2-3 til 10-15 år, begynder den symptomatiske kroniske fase af HIV-infektion, som er karakteriseret ved forskellige infektioner af viral, bakteriel og svampeagtig oprindelse, som stadig er ret gunstige og lindres med konventionelle terapeutiske midler. Tilbagevendende sygdomme i de øvre luftveje forekommer - otitis, bihulebetændelse, tracheobronkitis; overfladiske hudlæsioner - lokaliseret mukokutan form af tilbagevendende herpes simplex, tilbagevendende herpes zoster, candidiasis af slimhinderne, dermatomykose, seborrhea.

Derefter bliver disse ændringer mere gennemgribende, reagerer ikke på standardbehandlingsmetoder og varer ved. Patienterne taber sig, udvikler feber, nattesved og diarré.

På baggrund af stigende immundæmpning udvikles alvorlige progressive sygdomme, som ikke forekommer hos personer med et normalt fungerende immunsystem. WHO har defineret disse sygdomme som AIDS-indikerende eller opportunistiske infektioner.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]