Medicin, der beskytter mod stress

Mange farmakologiske grupper af lægemidler har en stressbeskyttende effekt, dvs. beskyttelse mod stress i varierende grad, men ikke alle er af forskellige årsager egnede til profylaktisk og terapeutisk brug i chok, da deres administration til offeret samtidig skal give en løsning på flere problemer:

• beskyttelse af centralnervesystemet mod virkningen af den mentale komponent af traumer, herunder selvvurdering af tilstandens sværhedsgrad, ens fremtidige skæbne og andre sociale faktorer, skabelse af relativ "psykologisk komfort" for offeret (angstdæmpende og beroligende virkninger og senere, om nødvendigt, en antidepressiv effekt);
• begrænsning af ekspressionen af standard adaptive neurovegetative og neuroendokrine reaktioner, som under alvorlig stress og i forhold med pragmatisk usikkerhed aktiveres med maksimal spænding, hvilket fører til en række uønskede manifestationer (utilstrækkelig stigning i hjerteaktivitet, spasmer i resistive kar, nedsat immunitet, sårdannelse i mave- og tarmslimhinden osv.);
• eliminering af ophidselse, eufori, potensering af virkningen af samtidigt eller sekventielt administrerede smertestillende midler.

Ideen om dyb neurovegetativ blokade (neuroplegi) på forskellige niveauer af regulering af vegetative og endokrine funktioner i chok blev først fremsat af G. Labori (1970). Hensigten var at skabe en relativ reaktivitet i organismen ved hjælp af "lytiske cocktails", hvis grundlag var et stærkt neuroleptikum fra den dengang nyopdagede gruppe af phenothiaziner (chlorpromazin eller largactil, aminozin). Dets kraftige centrale psykosedative virkning blev suppleret af en adrenolytisk effekt på periferien; "cocktailen" omfattede også et antihistamin (diprazin eller diphenhydramin) og m-antikolinergikum. Ideen var at bruge neuroplegi til at slukke for alle uønskede overskydende centrogene og refleksreaktioner på traumer, reducere niveauet af metaboliske processer, kropstemperatur, iltforbrug og derved overføre organismen til et lavt energiniveau for funktion og reaktivitet.

"Dyb neuroplegi" var imidlertid ledsaget af betydelige negative virkninger, herunder forværring af kredsløbsforstyrrelser. I denne form retfærdiggjorde metoden med neurovegetativ blokade ved chokfremkaldende traumer sig ikke. Den ekstreme grad af entusiasme for metoden og de grundlæggende mangler ved stærke phenothiazin-neuroleptika (chlorpromazin, tizercin osv.) med en udtalt og ukontrolleret perifer alfa-adrenolytisk effekt, der førte til farlig arteriel hypotension på baggrund af et underskud i det cirkulerende blodvolumen (CBV) og takykardi, kompromitterede ideen. Efterfølgende blev chlorpromazin i minimale doser (0,1-0,15 mg/kg) undertiden brugt til at bekæmpe vasospasme og mikrocirkulationsforstyrrelser efter genopfyldning af CBV-underskuddet.

Brugen af neuroleptika som psykosedativer blev genoptaget i begyndelsen af 1970'erne med introduktionen af buterophenonderivater, især droperidol, i klinisk praksis. I 1959-1969 blev det introduceret i anæstesiologipraksis i kombination med et meget stærkt smertestillende middel, fentanyl, i form af "neuroleptanalgesi"-metoden. Denne metode adskiller sig fundamentalt fra neuroplegi hovedsageligt i to kvaliteter: neuroleptanalgesi sigter ikke mod at reducere vitale processer; den er forårsaget af farmakologiske lægemidler, der ikke har så udtalte bivirkninger som aminazin og "lytiske cocktails". Denne metode er blevet udbredt og bruges stadig som basis for overfladisk anæstesi, især for at sikre akutte indgreb i chokfremkaldende skader. Neuroleptanalgesi er blevet undersøgt i detaljer af anæstesiologer og genoplivningsspecialister, og dets komponenter, droperidol og fentanyl, er begyndt at blive brugt specifikt i klinikker og (mindre hyppigt) i den præhospitale fase, hvor man yder hjælp til ofre for traumer, forbrændinger og patienter med myokardieinfarkt.

Ligesom phenothiaziner er droperidols centrale neuroleptiske og antipsykotiske virkning forbundet med den dopaminolytiske alfa-adrenolytiske egenskab. Derudover har droperidol en moderat antiserotonin-effekt, men er praktisk talt blottet for den centrale antihistamin og m-antikolinerge virkning, der i et vist omfang er forbundet med phenothiazinderivater. Summen af droperidols egenskaber udtrykkes i form af en meget stærk "total" psykosedativ effekt, en tilstand af fuldstændig ligegyldighed over for sig selv og omgivelserne, samtidig med at bevidsthed og en kritisk holdning opretholdes, i tab af initiativ og motivation. Med andre ord er droperidols centrale virkning i en tilstrækkelig dosis meget lig den hos phenothiaziner i den sedative gruppe. Droperidol er bedre end aminazin på en række egenskaber, men den måske vigtigste forskel er den "bløde" alfa-adrenolytiske effekt på karvæggen. Derfor forårsager det ikke alvorlig hypotension i fravær af hypovolæmi, og lindring af reaktiv vasospasme og et moderat fald i total perifer vaskulær modstand (TPR) er gavnlige.

Antistressmedicin fra forskellige grupper, der anvendes til forebyggelse og behandling af chok

Aktivitetens art	Aminazin, tizercin og andre fetiaziner	Droperidol og andre butyrophenoner	Sibazon (seduxen) og andre benzodiazepiner	Natriumoxybutyrat (subnarkotiske doser)
Generel beroligende effekt	+++	++++	++	++
Specifik angstpolitisk (stressbeskyttende) disposition			+++	+
Anterograd amnesi	-	-	+	-
Potensering af anæstesi	+++	++++	++	++
Potensering af smertelindring	+++	++++	+	+
Potensering af respirationsdepression med smertestillende midler	+++	+++	+	+
Egen hypnotisk (generel anæstesi) effekt			++	+++
Beskyttelse af det kardiovaskulære system mod kirurgisk stress	+	+	+++	+
Arteriel hypotension med nedsat cirkulerende blodvolumen, risiko for kollaps	++++	++	+	+
Antiemetisk effekt	++	+++	-	-
Beskyttende effekt i modellering af traumatisk chok hos dyr	+	++	+++	++
Forebyggelse af stressinduceret vævsskade			+++	+

Indhold af aktivt stof i 1 ml opløsning af forskellige lægemidler mod neuroleptanalgesi (ifølge TM Darbinyan, 1969)

Forberedelse	Aktiv ingrediens, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Thalamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

Til implementering af neuroleptanalgesi er der også foreslået blandinger bestående af neuroplegiske og smertestillende lægemidler.

Studier har vist, at en blanding af fentanyl og droperidol i forholdet 1:50 forstærker fentanyls smertestillende effekt og reducerer dets bivirkninger (opkastning, øget muskeltonus og en række andre kolinerge reaktioner). Brugen af lægemidler som thalamonal eller innovan ved traumer og chok har dog ingen særlige fordele i forhold til separat brug af disse farmakologiske midler, da farmakokinetikken af disse lægemidler er forskellig.

En almindelig ulempe ved neuroleptika er fraværet (eller den lave intensitet) af en selektiv angstdæmpende effekt, hvilket resulterer i, at de ikke undertrykker den patologiske "kerne" af frygt, angst og negative følelser. Undertrykkelse af følelsesmæssige og generelt neurogene somatiske reaktioner er sekundær i forhold til deres "totale" psykosedative effekt. I de doser, der faktisk anvendes i chok, såvel som ved neuroleptanalgesi, skaber neuroleptika, hvis de ikke suppleres med anæstesi, ikke pålidelig anterograd amnesi, og episoder af det, der blev oplevet på intensivafdelingen og under operationen, forbliver i patientens hukommelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepiner som progressiv stressmedicin

En relativt ny og måske den mest progressive tilgang til at beskytte kroppen mod stress og dens konsekvenser i traumer, myokardieinfarkt og andre chokfremkaldende situationer er brugen af benzodiazepin-anxiolytika. De første repræsentanter for denne store gruppe (i dag anvendes mere end 20 benzodiazepiner i verden) blev introduceret i klinisk praksis i 1960-1963 (Librium, Valium). Senere, i eksperimenter udført af mange forfattere, blev den beskyttende effekt af benzodiazepinderivater ved alvorlig stress og chokfremkaldende traumer påvist (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Virkningsvarighed af lægemidler (i minutter) anvendt til neuroleptanalgesi (ifølge TM Darbinyan, 1969)

Forberedelse	Handlingens begyndelse		Maksimum		Varighed
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Et vigtigt træk ved benzodiazepiner er deres selektive angstdæmpende virkning, som praktisk talt er fraværende i neuroleptika, og med stigende doser - generelt beroligende, antikonvulsive, smertestillende potenserende og hypnotiske (fra hypnotiske til generel anæstetiske) virkninger. Disse egenskaber skyldes aktiveringen af specielle benzodiazepinreceptorer (BR), som letter transmissionen af fysiologiske begrænsende virkninger (ved at åbne membrankanaler for C1-ioner) i hæmmende GABA-erge synapser. Den endogene ligand for disse receptorer er ikke præcist fastslået; det kan være et modulerende peptid, der frigives samtidig med mediatoren af GABA-erge ender. Som et resultat af peptidets (eller benzodiazepinernes) modulerende virkning på GABA-receptorkomplekset lettes og forbedres transmissionen af hæmmende signaler i CNS-synapserne betydeligt. I moderate doser øger benzodiazepiner således effektiviteten af hæmmende transmission i hjernen, hvor det er fysiologisk nødvendigt og inkluderes på et givet sted og på et givet tidspunkt. Forskning udført af neurokemikere har vist, at disse primært er de feedbackbaserede begrænsende korte axon interneuroner på forskellige niveauer af CNS (primært i det limbiske emotiogene system, i hjernebarken og lillehjernen); det antages, at 30 til 50% af alle hjernesynapser er hæmmende GABA-erge. Hvis vi tager højde for hjernens hæmmende synapser med en forskellig transmission (peptiderg, purinerg, serotonin osv.), stiger denne procentdel betydeligt. Med andre ord er der i CNS på forskellige niveauer et kraftigt og forgrenet (kort- og lang-axon) hæmmende system designet til at begrænse overskydende excitatoriske signaler, differentiere og identificere signifikante signaler. Det er netop dets anvendelse i ekstrem aktivering af afferente systemer under chokinducerede traumer, der repræsenterer en reel farmakologisk måde at beskytte hjernen og kroppen som helhed.

Baseret på farmakologisk analyse skelnes der i øjeblikket mellem mindst to typer BR. Type I-receptorer er hovedsageligt lokaliseret i det limbiske system og tilsyneladende i hjernebarken. Deres aktivering er forbundet med en anxiolytisk effekt og antikonvulsiv virkning, mens type II-BR'er er ansvarlige for beroligende egenskaber, hypnotisk effekt, tilsyneladende ikke har en så selektiv funktion og kan interagere med barbiturater. Der er grund til at tro, at potensering af analgesi og anæstesi, undertiden observeret depression af respirationscentret, også skyldes interaktionen af lægemidler med type II-receptorer. Disse egenskaber ved benzodiazepiner (med undtagelse af respirationsdepression) er ikke overdrevne ved shockogene traumer og er nyttige ved moderate manifestationer. Benzodiazepinlægemidler adskiller sig noget fra hinanden i spektret af farmakologisk aktivitet. En vigtig fordel ved dem er evnen til samtidig at tjene ikke kun som middel til chokforebyggelse i den præhospitale fase af plejen, men også som lægemidler til sedation og endda anæstesi i klinikken. Det er på disse egenskaber ved benzodiazepiner (sibazon - seduxen, diazepam anvendes oftest), at en af de moderne versioner af "balanceret anæstesi" (tranquiloanalgesi, ataranalgesi) er bygget. I det væsentlige adskiller denne metode sig kun fra neuroleptanalgesi ved at erstatte neuroleptika med et angstdæmpende middel. Den giver dog en vis gevinst ikke kun i sikkerhed, men har også en række yderligere nyttige egenskaber: en lavere risiko for hypotension (der er ingen perifere alfa-adrenolytiske effekter). Det er dog ikke muligt at bygge fuldstændig kirurgisk anæstesi på basis af sibazon (såvel som droperidol): dens hypnotiske egenskaber er ikke tilstrækkeligt udtrykt. Phenazepam er heller ikke egnet til dette.

Et af de mest lovende lægemidler til at guide et offer gennem alle stadier af lægehjælp, inklusive akut kirurgi, anses for at være Rohypnol (flunitrazepam), som har de nødvendige egenskaber til dette. Imidlertid har alle tre stoffer - sibazon, phenazepam og Rohypnol - en betydelig virkningsvarighed (T0,5 fra 19 til 60 timer), hvilket gør deres effekt ukontrollerbar, og eliminering af overskydende eller resterende postanæstetisk depression giver betydelige vanskeligheder. Depression forårsaget af benzodiazepiner lindres ikke-specifikt og kun delvist af adenosinantagonister (theophyllin eller euphyllin). I de senere år er en specifik benzodiazepinantagonist (anexat eller flumazenil) - et imidazolderivat af benzodiazepin - blevet opnået og testet med succes i klinikken. Lægemidlet er lavtoksisk, pålideligt og fjerner alle virkninger af benzodiazepiner i en periode på 3-5 timer. Problemet med at stoppe den overdrevne psykodepressive effekt af benzodiazepiner kan således betragtes som fundamentalt løst.

Sammenlignende aktivitet af diazepam (sibazon) og rohypnol (ifølge Bergmann H., 1978)

Effekter	Diazepam	Rohypnol
Smertelindring	-	-
Potensering af smertestillende midler	+	++++
Beroligende effekt	+	+++
Hypnotisk (generel bedøvelseseffekt)	-	-n-
Amnesi	+	++
Antikonvulsiv effekt	+	+++

Den moderate psykosedative effekt af lægemidler i denne gruppe, der ikke ledsages af yderligere hæmodynamiske forstyrrelser, men derimod beskytter mod negative centrogene effekter, kan være nyttig ved kardiogent shock og hos urolige ofre med mekaniske skader og forbrændinger. Ulemper ved sibazon, phenazepam og rohypnol inkluderer uopløselighed i vand. Brugen af opløsninger på propylenglycol ledsages af vævsirritation og kan forårsage flebitis (3-5%). Muligheden for at opnå vandopløselige benzodiazepiner uden irriterende egenskaber blev demonstreret ved hjælp af midazolam som eksempel og banede vejen for yderligere søgninger.

Således opfylder benzodiazepinderivater i dag, baseret på virkningsmekanismen og summen af farmakologiske egenskaber, bedre end andre stressbeskyttende midler klinikkens krav som en nødvendig komponent i kompleks chokforebyggelse i den præhospitale fase, i den tidlige behandling på intensivafdelingen og også som en komponent i afbalanceret anæstesi under akutte kirurgiske indgreb. Opdagelsen af en specifik modgift mod benzodiazepiner gør deres anvendelse mere sikker.

En anden tilgang til forebyggelse og behandling af shock med neurotrope midler er forbundet med brugen af direkte agonister af GABA-receptorer (natriumoxybutyrat, phenibut, pantogamma osv.). I modsætning til GABA selv trænger de godt gennem BBB og skaber de nødvendige koncentrationer i hjernen, og i modsætning til benzodiazepiner forårsager de ikke "selektiv aktivering" af GABA-receptorer, hvor det er fysiologisk berettiget i øjeblikket, men deres udbredte aktivering proportionalt med dosis, der erstatter den naturlige mediator. Dette giver en anden gradering af den psykosedative effekt fra sedation til anæstesi; den stressbeskyttende effekt manifesterer sig på baggrund af sedation og er mindre selektiv end ved introduktion af benzodiazepiner.

Natriumoxybutyrats anti-chok-effekt er blevet undersøgt bedre end andre i eksperimenter og kliniske studier. Den manifesterer sig tydeligt i mindre narkotiske og lignende doser. I disse doser har lægemidlet også en tydelig antihypoksisk effekt på grund af dannelsen af et redoxpar i celler på grund af den delvise omdannelse af oxybutyrat til ravsyresemialdehyd. Oxybutyrats anti-hypoksiske egenskaber bidrager i et vist omfang til anti-chok-effekten. Generelt er natriumoxybutyrats stressbeskyttende effekt ikke så selektiv som benzodiazepiners, og anti-chok- og antihypoksiske egenskaber korrelerer snarere med generelt beroligende og hypnotiske egenskaber.

[ 4 ], [ 5 ]