Myasthenia gravis - Hvad sker der?

Patogenesen af myasthenia gravis

Myasteni er et klassisk eksempel på en autoimmun sygdom, der medieres af autoantistoffer og er afhængig af T-cellefunktionen. De vigtigste fysiologiske og morfologiske ændringer i myasteni er lokaliseret i den neuromuskulære forbindelse og afhænger primært af antistoffer mod acetylcholinesterase, som reducerer mængden af acetylcholinesterase på musklens postsynaptiske membran. Ifølge immunoelektronmikroskopi aflejres IgG og komplement i den neuromuskulære forbindelse i myasteni.

I muskelekstrakter ved myasteni findes IgG i et kompleks med acetylcholinesterase. I dette tilfælde falder mængden af acetylcholinesterase, arkitekturen af den postsynaptiske membran forenkles betydeligt, og membranens evne til at inkorporere nye AChR'er falder. Disse ændringer kan enten skyldes en ændring i konformation (internalisering) og nedbrydning af receptorer under påvirkning af antistoffer (antigenmodulation) eller ved skade på strukturen af den postsynaptiske membran under påvirkning af antistoffer og komplement. De opnåede data viser, at begge processer kan forårsage forstyrrelser i den neuromuskulære transmission. Ved myasteni findes et membranangrebskompleks af komplement i området omkring den neuromuskulære forbindelse, og vesikler, der indeholder membranangrebskomplekset, er placeret i den udvidede synaptiske kløft. Som et resultat af denne permanente proces falder mængden af acetylcholinesterase, og strukturen af området omkring den neuromuskulære forbindelse nedbrydes. Faldet i acetylcholinesterase kan også skyldes dannelsen af tværbindinger mellem acetylcholinesterase under påvirkning af antistoffer, efterfulgt af deres internalisering og nedbrydning. Årsagen til forstyrrelsen af neuromuskulær transmission ved myasteni kan således være en kombination af antigenmodulation og skade medieret af komplement. Muligheden for passiv overførsel af myasteni fra mennesker til mus indikerer den vigtige rolle, som humorale mekanismer spiller i patogenesen af myasteni, hvilket viser, at antistoffer i sig selv kan forstyrre funktionen af den neuromuskulære forbindelse.

Faktorer, der udløser produktionen af antistoffer mod AChR, er fortsat ukendte. Påvisning af almindelige epitoper i human acetylcholinesterase og en række bakterielle og virale antigener antyder en mulig rolle for molekylær mimikri. Polyklonale antistoffer detekteres dog i myasteni, og forsøg på at isolere virussen eller identificere specificiteten af antistoffer mod bestemte bakterielle antigener har ikke været succesfulde. Antagelsen om molekylær mimikri med en enkelt epitop kan således ikke forklare træk ved immunologiske ændringer i myasteni. Det er kendt, at produktionen af antistoffer mod AChR kræver tilstedeværelsen af både CD4+ lymfocytter (T-hjælpere) og B-lymfocytter. Eksperimentelle modeller af myasteni indikerer, at den patologiske immunproces initieres ved præsentation af acetylcholinesterase til T-lymfocytter. Der er ingen tvivl om, at thymus er involveret i patogenesen af myasteni. Hos 70% af patienter med myasteni påvises thymushyperplasi med tilstedeværelse af germinale centre i kirtlen, og hos 15% påvises thymom på diagnosetidspunktet eller senere. Det kan således antages, at de første processer, der fører til udvikling af myasteni, forekommer i thymus' ændrede mikromiljø. Yderligere undersøgelser er dog nødvendige for at bestemme, hvordan acetylcholinesterase-antigener ender i thymus (muligvis er deres kilde thymus' myoide celler), og hvordan thymus fremmer interaktionen mellem T- og B-celler, hvilket fører til produktion af antistoffer mod AChR. Ved myasteni er der ikke identificeret nogen enkelt dominerende AChR-epitop, som immunreaktionen udløses imod, og heller ikke den tilsvarende type T-celle. Denne kendsgerning, såvel som AChR-epitopers evne til at stimulere T-celler, både under normale forhold og ved myasteni, indikerer en mulig rolle for immunsuppressionsdefekten i initieringen af immunopatologiske processer ved myasteni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]