Medicinsk ekspert af artiklen
Nye publikationer
Medicin
Myorelaksantia
Sidst revideret: 04.07.2025

Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.
Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.
Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.
Muskelafslappende midler (MR) er lægemidler, der afslapper tværstribede (frivillige) muskler og bruges til at skabe kunstig myoplegi i anæstesiologi og genoplivning. I begyndelsen af deres anvendelse blev muskelafslappende midler kaldt curare-lignende lægemidler. Dette skyldes, at det første muskelafslappende middel - tubocurarinchlorid - er det primære alkaloid i tubulær curare. Den første information om curare trængte ind i Europa for mere end 400 år siden efter Columbus' ekspeditions tilbagevenden fra Amerika, hvor amerikanske indianere brugte curare til at smøre pilespidser, når de skød med bue. I 1935 isolerede King dets primære naturlige alkaloid - tubocurarin - fra curare. Tubocurarinchlorid blev første gang brugt i en klinik den 23. januar 1942 på Montreal Homeopathic Hospital af Dr. Harold Griffith og hans resident Enid Johnson under en blindtarmsoperation på en 20-årig blikkenslager. Dette var et revolutionerende øjeblik for anæstesiologien. Det var med fremkomsten af muskelafslappende midler i arsenalet af medicinske midler, at kirurgien oplevede en hurtig udvikling, hvilket gjorde det muligt at nå nutidens højder og udføre kirurgiske indgreb på alle organer hos patienter i alle aldre, lige fra nyfødtperioden. Det var brugen af muskelafslappende midler, der gjorde det muligt at skabe konceptet med multikomponentanæstesi, hvilket gjorde det muligt at opretholde et højt niveau af patientsikkerhed under operation og anæstesi. Det er almindeligt accepteret, at det var fra dette øjeblik, at anæstesiologi begyndte at eksistere som en selvstændig specialitet.
Der er mange forskelle mellem muskelafslappende midler, men i princippet kan de grupperes efter virkningsmekanisme, virkningens indtræden og virkningsvarighed.
Muskelafslappende midler opdeles oftest i to store grupper afhængigt af deres virkningsmekanisme: depolariserende og ikke-depolariserende eller kompetitive.
Baseret på deres oprindelse og kemiske struktur kan ikke-depolariserende relaksanter opdeles i 4 kategorier:
- naturlig oprindelse (tubocurarinchlorid, metocurin, alcuronium - anvendes i øjeblikket ikke i Rusland);
- steroider (pancuroniumbromid, vecuroniumbromid, pipecuroniumbromid, rocuroniumbromid);
- benzylisoquinoliner (atracuriumbesylat, cisatracuriumbesylat, mivacuriumchlorid, doxacuriumchlorid);
- andre (gallamin - anvendes ikke i øjeblikket).
For mere end 20 år siden opdelte John Savarese muskelafslappende midler afhængigt af deres virkningsvarighed i langtidsvirkende lægemidler (virkningsstart 4-6 minutter efter administration, indsættende bedring af neuromuskulær blokade (NMB) efter 40-60 minutter), mellemvirkende (virkningsstart - 2-3 minutter, indsættende bedring - 20-30 minutter), korttidsvirkende (virkningsstart - 1-2 minutter, bedring efter 8-10 minutter) og ultrakorttidsvirkende (virkningsstart - 40-50 sekunder, bedring efter 4-6 minutter).
Klassificering af muskelafslappende midler efter virkningsmekanisme og virkningsvarighed:
- depolariserende relaksanter:
- ultrakorttidsvirkende (suxamethoniumchlorid);
- ikke-depolariserende muskelafslappende midler:
- korttidsvirkende (mivacuriumchlorid);
- medium virkningsvarighed (atracuriumbesylat, vecuroniumbromid, rocuroniumbromid, cisatracuriumbesylat);
- langtidsvirkende (pipecuroniumbromid, pancuroniumbromid, tubocurarinchlorid).
Muskelafslappende midler: plads i terapi
På nuværende tidspunkt kan de vigtigste indikationer for brug af MP i anæstesiologi identificeres (vi taler ikke om indikationer for deres anvendelse i intensiv pleje):
- fremme af trakeal intubation;
- forebyggelse af refleksaktivitet i frivillige muskler under operation og anæstesi;
- fremme af implementeringen af kunstig ventilation;
- evnen til at udføre kirurgiske operationer (øvre abdominal og thorax), endoskopiske procedurer (bronkoskopi, laparoskopi osv.), manipulationer på knogler og ledbånd på passende vis;
- skabelse af fuldstændig immobilisering under mikrokirurgiske operationer; forebyggelse af rystelser under kunstig hypotermi;
- hvilket reducerer behovet for anæstesimidler. Valget af MP afhænger i høj grad af perioden for generel anæstesi: induktion, vedligeholdelse og genoptræning.
Induktion
Effektens indtrædenshastighed og de resulterende betingelser for intubation bruges primært til at bestemme valget af MP under induktion. Det er også nødvendigt at tage hensyn til procedurens varighed og den nødvendige dybde af myoplegi, samt patientens status - anatomiske træk, kredsløbsstatus.
Muskelafslappende midler til induktion skal have en hurtig virkning. Suxamethoniumchlorid er fortsat uovertruffen i denne henseende, men dets anvendelse er begrænset af adskillige bivirkninger. På mange måder er det blevet erstattet af rocuroniumbromid - når det anvendes, kan trakeal intubation udføres i slutningen af det første minut. Andre ikke-depolariserende muskelafslappende midler (mivacuriumchlorid, vecuroniumbromid, atracuriumbesylat og cisatracuriumbesylat) muliggør trakeal intubation inden for 2-3 minutter, hvilket med passende induktionsteknik også giver optimale betingelser for sikker intubation. Langtidsvirkende muskelafslappende midler (pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid) anvendes ikke rationelt til intubation.
Vedligeholdelse af anæstesi
Når man vælger MP til blokvedligeholdelse, er faktorer som den forventede varighed af operationen og NMB, dens forudsigelighed og den teknik, der anvendes til afslapning, vigtige.
De sidste to faktorer bestemmer i høj grad kontrollerbarheden af NMB under anæstesi. Effekten af MP afhænger ikke af administrationsmetoden (infusion eller bolus), men infusionsadministration af MP af mellemlang varighed giver jævn myoplegi og forudsigelighed af effekten.
Mivacuriumchlorids korte virkningsvarighed anvendes i kirurgiske procedurer, der kræver ophør af spontan respiration i en kort periode (f.eks. endoskopiske operationer), især ambulant og daghospitalsindlæggelser, eller i operationer, hvor operationens slutdato er vanskelig at forudsige.
Brugen af mellemvirkende MP (vecuroniumbromid, rocuroniumbromid, atracuriumbesylat og cisatracuriumbesylat) muliggør effektiv myoplegi, især ved kontinuerlig infusion under operationer af varierende varighed. Brugen af langtidsvirkende MP (tubocurarinchlorid, pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid) er berettiget under lange operationer, såvel som i tilfælde af en kendt overgang til forlænget mekanisk ventilation i den tidlige postoperative periode.
Hos patienter med nedsat lever- og nyrefunktion er det mere rationelt at anvende muskelafslappende midler med organuafhængig metabolisme (atracuriumbesylat og cisatracuriumbesylat).
Genopretning
Restitutionsperioden er farligst på grund af komplikationer forbundet med introduktionen af MP (residual curarization og recurarization). De er mest almindelige efter brug af langtidsvirkende MP. Således var hyppigheden af postoperative lungekomplikationer i de samme patientgrupper ved brug af langtidsvirkende MP 16,9% sammenlignet med MP med en gennemsnitlig virkningsvarighed - 5,4%. Derfor ledsages brugen af sidstnævnte normalt af en mere jævn restitutionsperiode.
Rekurarisering forbundet med dekurarisering med neostigmin er også oftest nødvendig ved langtidsbehandling med MP. Derudover skal det bemærkes, at selve brugen af neostigmin kan føre til udvikling af alvorlige bivirkninger.
Når man bruger MP i øjeblikket, skal man også tage lægemidlets omkostninger i betragtning. Uden at gå i detaljer om MP's farmakoøkonomi og fuldt ud forstå, at det ikke kun og slet ikke er prisen, der bestemmer de reelle omkostninger ved behandling af patienter, skal det bemærkes, at prisen på det ultrakorttidsvirkende lægemiddel suxamethoniumchlorid og langtidsvirkende MP er betydeligt lavere end korttids- og mellemtidsvirkende muskelafslappende midler.
Afslutningsvis præsenterer vi anbefalinger fra en af de førende eksperter inden for MP-forskning, Dr. J. Viby-Mogensen, om valg af MP:
- trakeal intubation:
- suxamethoniumchlorid;
- rocuroniumbromid;
- procedurer af ukendt varighed:
- mivacuriumchlorid;
- meget korte procedurer (under 30 min)
- operationer, hvor brugen af antikolinesterasemidler bør undgås:
- mivacuriumchlorid;
- mellemlangsigtede operationer (30-60 min):
- enhver parlamentsmedlem af mellemlang varighed;
- lange operationer (mere end 60 min):
- cisatracuriumbesilat;
- et af parlamentsmedlemmerne med mellemlang varighed;
- patienter med hjerte-kar-sygdomme:
- vecuroniumbromid eller cisatracuriumbesylat;
- patienter med lever- og/eller nyresygdomme:
- cisatracuriumbesilat;
- atracuriumbesilat;
- i tilfælde hvor det er nødvendigt at undgå frigivelse af histamin (for eksempel ved allergier eller bronkial astma):
- cisatracuriumbesilat;
- vecuroniumbromid;
- rocuroniumbromid.
Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger
For at forstå virkningsmekanismen for muskelafslappende midler er det nødvendigt at overveje mekanismen for neuromuskulær ledning (NMC), som blev beskrevet detaljeret af Bowman.
En typisk motorneuron omfatter en cellekrop med en tydeligt synlig cellekerne, mange dendritter og et enkelt myeliniseret axon. Hver gren af axonet ender på én muskelfiber og danner en neuromuskulær synapse. Den består af membranerne i nerveenden og muskelfibrene (den præsynaptiske membran og motorendepladen med nikotinfølsomme kolinerge receptorer) adskilt af en synaptisk kløft fyldt med intercellulær væske, hvis sammensætning er tæt på blodplasma. Den præsynaptiske terminalmembran er et neurosekretorisk apparat, hvis ender indeholder mediatoren acetylcholin (ACh) i sarkoplasmiske vakuoler med en diameter på omkring 50 nm. Til gengæld har de nikotinfølsomme kolinerge receptorer i den postsynaptiske membran en høj affinitet for ACh.
Cholin og acetat er nødvendige for syntesen af ACh. De frigives til vakuolerne fra den ekstracellulære badevæske og lagres derefter i mitokondrierne som acetyl-coenzym A. Andre molekyler, der anvendes til syntese og lagring af ACh, syntetiseres i cellekroppen og transporteres til nerveterminalen. Det vigtigste enzym, der katalyserer syntesen af ACh ved nerveterminalen, er cholin-O-acetyltransferase. Vakuolerne er arrangeret i trekantede grupperinger, hvis spids omfatter en fortykket del af membranen kendt som den aktive zone. Vakuolernes aflastningssteder er på hver side af disse aktive zoner, præcist justeret med modsatte arme, krumninger i den postsynaptiske membran. De postsynaptiske receptorer er koncentreret præcist på disse arme.
Den nuværende forståelse af NMP-fysiologi understøtter kvanteteorien. Som reaktion på en indkommende nerveimpuls åbnes spændingsfølsomme calciumkanaler, og calciumioner trænger hurtigt ind i nerveterminalen og kombineres med calmodulin. Calcium-calmodulin-komplekset får vesikler til at interagere med nerveterminalmembranen, hvilket igen får ACh til at blive frigivet i den synaptiske kløft.
Hurtige ændringer i excitation kræver, at nerven øger mængden af ACh (en proces kendt som mobilisering). Mobilisering involverer transport af cholin, syntese af acetyl-coenzym-A og bevægelse af vakuoler til frigivelsesstedet. Under normale forhold er nerverne i stand til at mobilisere budbringeren (i dette tilfælde ACh) hurtigt nok til at erstatte den, der blev frigivet ved den tidligere transmission.
Den frigjorte ACh krydser synapsen og binder sig til de kolinerge receptorer i den postsynaptiske membran. Disse receptorer består af 5 underenheder, hvoraf 2 (α-underenheder) er i stand til at binde ACh-molekyler og indeholder steder for dets binding. Dannelsen af ACh-receptorkomplekset fører til konformationsændringer i det associerede specifikke protein, hvilket resulterer i åbningen af kationkanaler. Gennem dem bevæger natrium- og calciumioner sig ind i cellen, og kaliumioner ud af cellen, og et elektrisk potentiale opstår, som overføres til den nærliggende muskelcelle. Hvis dette potentiale overstiger den tærskel, der kræves for den tilstødende muskel, opstår et aktionspotentiale, der passerer gennem muskelfibermembranen og initierer kontraktionsprocessen. I dette tilfælde sker depolarisering af synapsen.
Motorpladens aktionspotentiale spredes langs muskelcellemembranen og det såkaldte T-tubuli-system, hvilket får natriumkanaler til at åbne sig, og calcium frigives fra det sarkoplasmatiske reticulum. Dette frigivne calcium får de kontraktile proteiner actin og myosin til at interagere, hvilket får muskelfibrene til at trække sig sammen.
Størrelsen af muskelkontraktion afhænger ikke af nerveexcitation og størrelsen af aktionspotentialet (en alt-eller-intet-proces), men afhænger af antallet af muskelfibre involveret i kontraktionen. Under normale forhold overstiger mængden af frigjort ACh og postsynaptiske receptorer langt den tærskel, der kræves for muskelkontraktion.
Acetylcholinesterase ophører med at virke inden for få millisekunder på grund af dets nedbrydning af acetylcholinesterase (kaldet specifik eller ægte cholinesterase) til cholin og eddikesyre. Acetylcholinesterase er placeret i den synaptiske kløft i folderne af den postsynaptiske membran og er konstant til stede i synapsen. Efter at receptorkomplekset med ACh er ødelagt, og sidstnævnte er bionedbrudt under påvirkning af acetylcholinesterase, lukker ionkanalerne, den postsynaptiske membran repolariseres, og dens evne til at reagere på den næste bolus acetylcholin genoprettes. I muskelfibrene, når udbredelsen af aktionspotentialet ophører, lukker natriumkanalerne i muskelfibrene, calcium strømmer tilbage til det sarkoplasmatiske reticulum, og musklen slapper af.
Virkningsmekanismen for ikke-depolariserende muskelafslappende midler er, at de har en affinitet for acetylcholinreceptorer og konkurrerer om dem med ACh (derfor kaldes de også kompetitive), hvilket forhindrer dets adgang til receptorer. Som følge af en sådan effekt mister den motoriske endeplade midlertidigt evnen til at depolarisere, og muskelfibrene til at trække sig sammen (derfor kaldes disse muskelafslappende midler ikke-depolariserende). I nærvær af tubocurarinchlorid bremses mobiliseringen af transmitteren således, og frigivelsen af ACh er ude af stand til at sikre hastigheden af indkommende kommandoer (stimuli) - som følge heraf falder eller stopper muskelresponsen.
Ophør af NMB forårsaget af ikke-depolariserende muskelafslappende midler kan accelereres ved brug af antikolinesterasemidler (neostigminmethylsulfat), som ved at blokere kolinesterase fører til akkumulering af ACh.
Den myoparalytiske effekt af depolariserende muskelafslappende midler skyldes, at de virker på synapsen ligesom acetylcholinesterase (ACh) på grund af deres strukturelle lighed med den, hvilket forårsager depolarisering af synapsen. Derfor kaldes de depolariserende. Da depolariserende muskelafslappende midler imidlertid ikke fjernes fra receptoren med det samme og ikke hydrolyseres af acetycholinesterase, blokerer de Ach's adgang til receptorerne og reducerer derved endepladens følsomhed over for ACh. Denne relativt stabile depolarisering ledsages af afslapning af muskelfibrene. I dette tilfælde er repolarisering af endepladen umulig, så længe det depolariserende muskelafslappende middel er bundet til synapsens kolinerge receptorer. Brugen af anticholinesterasemidler til en sådan blokering er ineffektiv, da den akkumulerende ACh kun vil øge depolariseringen. Depolariserende muskelafslappende midler nedbrydes ret hurtigt af serumpseudocholinesterase, så de har ingen anden modgift end frisk blod eller friskfrosset plasma.
En sådan NMB, baseret på synapsdepolarisering, kaldes den første fase af den depolariserende blokade. Imidlertid findes sådanne ændringer i alle tilfælde af selv en enkelt administration af depolariserende muskelafslappende midler, for ikke at nævne administrationen af gentagne doser, på endepladen forårsaget af den indledende depolariserende blokade, som derefter fører til udviklingen af en ikke-depolariserende blokade. Dette er den såkaldte anden virkningsfase (i den gamle terminologi - "dobbeltblok") af depolariserende muskelafslappende midler. Mekanismen for den anden virkningsfase forbliver et af farmakologiens mysterier. Den anden virkningsfase kan elimineres af antikolinesteraselægemidler og forværres af ikke-depolariserende muskelafslappende midler.
For at karakterisere NMB ved brug af muskelafslappende midler anvendes parametre som virkningsstart (tid fra afslutning af administration til starten af en komplet blokade), virkningsvarighed (varighed af en komplet blokade) og restitutionsperiode (tid til genopretning af 95% af neuromuskulær ledningsevne). En nøjagtig vurdering af ovenstående karakteristika udføres på baggrund af en myografisk undersøgelse med elektrisk stimulering og afhænger i høj grad af dosis af muskelafslappende midler.
Klinisk set er virkningens indtræden det tidspunkt, hvor trakeal intubation kan udføres komfortabelt; blokadens varighed er det tidspunkt, hvor den næste dosis muskelafslappende middel er nødvendig for at forlænge effektiv myoplegi; og restitutionsperioden er det tidspunkt, hvor trakeal ekstubation kan udføres, og patienten er i stand til tilstrækkelig spontan ventilation.
For at bedømme et muskelafslappende middels styrke introduceres værdien af den "effektive dosis" - ED95, dvs. den dosis MP, der kræves for 95% undertrykkelse af den kontraktile reaktion i tommelfingerens abduktormuskel som reaktion på irritation af ulnarnerven. Til trakeal intubation anvendes normalt 2 eller endda 3 ED95.
Farmakologiske virkninger af depolariserende muskelafslappende midler
Den eneste repræsentant for gruppen af depolariserende muskelafslappende midler er suxamethoniumchlorid. Det er også den eneste ultrakorttidsvirkende JIC.
Effektive doser af muskelafslappende midler
Medicin | EDg5, mg/kg (voksne) | Anbefalede doser til intubation, mg/kg |
Pancuroniumbromid | 0,067 | 0,06-0,08 |
Tubocurarinchlorid | 0,48 | 0,5 |
Vecuroniumbromid | 0,043 | 0,1 |
Atrakuri besilat | 0,21 | 0,4-0,6 |
Mivacuriumchlorid | 0,05 | 0,07 |
Cisatracuriumbesilat | 0,305 | 0,2 |
Rocuroniumbromid | 0,29 | 0,15 |
Suxamethoniumchlorid | 1-2 | 0,6 |
Afslapning af skeletmuskulaturen er den primære farmakologiske effekt af dette lægemiddel. Den muskelafslappende effekt forårsaget af suxamethoniumchlorid er karakteriseret ved følgende: og fuldstændig NMB indtræffer inden for 30-40 sekunder. Blokaden varer ret kort, normalt 4-6 minutter;
- Den første fase af den depolariserende blokade ledsages af krampagtige trækninger og muskelkontraktioner, der begynder i det øjeblik, de introduceres, og aftager efter cirka 40 sekunder. Dette fænomen er sandsynligvis forbundet med den samtidige depolarisering af de fleste neuromuskulære synapser. Muskelflimmer kan forårsage en række negative konsekvenser for patienten, og derfor anvendes forskellige forebyggelsesmetoder (med større eller mindre succes) for at forhindre dem. Oftest er dette den forudgående introduktion af små doser af ikke-depolariserende afslappende midler (den såkaldte prækurarisering). De vigtigste negative konsekvenser af muskelflimmer er følgende to karakteristika ved lægemidler i denne gruppe:
- forekomsten af postoperative muskelsmerter hos patienter;
- efter introduktion af depolariserende muskelafslappende midler frigives kalium, hvilket i tilfælde af initial hyperkaliæmi kan føre til alvorlige komplikationer, herunder hjertestop;
- Udviklingen af den anden virkningsfase (udvikling af ikke-depolariserende blokade) kan manifestere sig ved en uforudsigelig forlængelse af blokaden;
- Overdreven forlængelse af blokaden observeres også ved kvalitativ eller kvantitativ mangel på pseudokolinesterase, et enzym der ødelægger suxamethoniumchlorid i kroppen. Denne patologi forekommer hos 1 ud af 3.000 patienter. Koncentrationen af pseudokolinesterase kan falde under graviditet, leversygdom og under påvirkning af visse lægemidler (neostigminmethylsulfat, cyclophosphamid, mechlorethamin, trimethaphan). Ud over effekten på skeletmuskulaturens kontraktilitet forårsager suxamethoniumchlorid også andre farmakologiske virkninger.
Depolariserende relaksanter kan øge det intraokulære tryk. Derfor bør de anvendes med forsigtighed hos patienter med glaukom og, hvis muligt, undgås hos patienter med penetrerende øjenskader.
Indførelsen af suxamethoniumchlorid kan fremprovokere malign hypertermi - et akut hypermetabolisk syndrom, der først blev beskrevet i 1960. Det menes, at det udvikler sig som følge af overdreven frigivelse af calciumioner fra det sarkoplasmatiske reticulum, hvilket ledsages af muskelstivhed og øget varmeproduktion. Grundlaget for udviklingen af malign hypertermi er genetiske defekter i calciumfrigivende kanaler, som har en autosomal dominant natur. Depolariserende muskelafslappende midler, såsom suxamethoniumchlorid og nogle inhalationsanæstetika, kan fungere som direkte stimuli, der fremprovokerer den patologiske proces.
Suxamethoniumchlorid stimulerer ikke kun de H-kolinerge receptorer i den neuromuskulære synapse, men også de kolinerge receptorer i andre organer og væv. Dette er især tydeligt i dets effekt på det kardiovaskulære system i form af en stigning eller et fald i blodtryk og hjertefrekvens. Metabolitten af suxamethoniumchlorid, succinylmonocholin, stimulerer de M-kolinerge receptorer i sinusknuden, hvilket forårsager bradykardi. Nogle gange forårsager suxamethoniumchlorid nodal bradykardi og ventrikulære ektopiske rytmer.
Suxamethoniumchlorid nævnes oftere i litteraturen end andre muskelafslappende midler i forbindelse med forekomsten af tilfælde af anafylaksi. Det menes, at det kan fungere som et ægte allergen og forårsage dannelsen af antigener i menneskekroppen. Især er tilstedeværelsen af IgE-antistoffer (IgE - immunoglobuliner af klasse E) mod de kvaternære ammoniumgrupper i suxamethoniumchloridmolekylet allerede blevet bevist.
Farmakologiske virkninger af ikke-depolariserende muskelafslappende midler
Ikke-depolariserende muskelafslappende midler omfatter korttids-, mellem- og langtidsvirkende muskelafslappende midler. I øjeblikket er de mest almindeligt anvendte lægemidler i klinisk praksis steroid- og benzylisoquinolin-serien. Den muskelafslappende effekt af ikke-depolariserende muskelafslappende midler er karakteriseret ved følgende:
- langsommere indsættende virkning af NMB sammenlignet med suxamethoniumchlorid: inden for 1-5 minutter afhængigt af lægemiddeltypen og dets dosis;
- betydelig varighed af NMB, der overstiger virkningsvarigheden af depolariserende lægemidler. Virkningsvarigheden er fra 12 til 60 minutter og afhænger i høj grad af lægemiddeltypen;
- I modsætning til depolariserende blokkere er administration af ikke-depolariserende lægemidler ikke ledsaget af muskelflimmer og som følge heraf postoperative muskelsmerter og kaliumfrigivelse;
- Afslutningen af NMB med dens fuldstændige genoprettelse kan fremskyndes ved indførelse af antikolinesteraselægemidler (neostigminmethylsulfat). Denne proces kaldes decurarisering - genoprettelse af neuromuskulær funktion ved indførelse af kolinesterasehæmmere;
- En af ulemperne ved de fleste ikke-depolariserende muskelafslappende midler er den større eller mindre akkumulering af alle lægemidler i denne gruppe, hvilket medfører en dårligt forudsigelig stigning i blokadens varighed;
- En anden væsentlig ulempe ved disse lægemidler er afhængigheden af den inducerede NMB's egenskaber af leverens og/eller nyrernes funktion på grund af mekanismerne for deres elimination. Hos patienter med dysfunktion i disse organer kan varigheden af blokaden og især genoprettelsen af NMB øges betydeligt;
- Brugen af ikke-depolariserende muskelafslappende midler kan være ledsaget af residuale curariseringsfænomener, dvs. forlængelse af NMB efter genoprettelse af NMP. Dette fænomen, som komplicerer anæstesiforløbet betydeligt, er forbundet med følgende mekanisme.
Under genoprettelsen af NMP overstiger antallet af postsynaptiske kolinerge receptorer langt det antal, der kræves til genoprettelse af muskelaktivitet. Selv med normale indeks for respirationskraft, lungernes vitalkapacitet, 5-sekunders hovedløftningstest og andre klassiske tests, der indikerer fuldstændig ophør af NMP, kan op til 70-80% af receptorerne stadig være optaget af ikke-depolariserende muskelafslappende midler, hvilket resulterer i, at muligheden for gentagen udvikling af NMP forbliver. Klinisk og molekylær genoprettelse af NMP er således ikke ens. Klinisk kan den være 100%, men op til 70% af receptorerne i den postsynaptiske membran er optaget af MP-molekyler, og selvom genoprettelsen klinisk er fuldført, er den endnu ikke på molekylært niveau. Samtidig frigiver muskelafslappende midler med mellemlang varighed receptorer på molekylært niveau meget hurtigere sammenlignet med langtidsvirkende lægemidler. Udvikling af tolerance over for MP's virkning observeres kun, når de anvendes på intensiv afdeling med deres langvarige (over flere dage) kontinuerlige administration.
Ikke-depolariserende muskelafslappende midler har også andre farmakologiske virkninger i kroppen.
Ligesom suxamethoniumchlorid er de i stand til at stimulere frigivelsen af histamin. Denne effekt kan være forbundet med to hovedmekanismer. Den første, ret sjælden, skyldes udviklingen af en immunologisk reaktion (anafylaktisk). I dette tilfælde binder antigenet - MP sig til specifikke immunoglobuliner (Ig), normalt IgE, som er fikseret på overfladen af mastceller, og stimulerer frigivelsen af endogene vasoaktive stoffer. Komplementkaskaden er ikke involveret. Ud over histamin omfatter endogene vasoaktive stoffer proteaser, oxidative enzymer, adenosin, tryptase og heparin. Som en ekstrem manifestation som reaktion på dette udvikles anafylaktisk shock. I dette tilfælde forårsager myokardiel depression, perifer vasodilatation, en kraftig stigning i kapillærpermeabilitet og spasmer i koronararterien forårsaget af disse stoffer dyb hypotension og endda hjertestop. En immunologisk reaktion observeres normalt, hvis muskelafslappende midler tidligere er blevet administreret til patienten, og antistofproduktionen derfor allerede er blevet stimuleret.
Frigivelsen af histamin ved administration af ikke-depolariserende MP'er er primært forbundet med den anden mekanisme - lægemidlets direkte kemiske effekt på mastceller uden involvering af overflade-Ig i interaktionen (anafylaktoid reaktion). Dette kræver ikke forudgående sensibilisering.
Blandt alle årsager til allergiske reaktioner under generel anæstesi er MP'er på førstepladsen: 70 % af alle allergiske reaktioner inden for anæstesiologi er forbundet med MP'er. En stor multicenteranalyse af alvorlige allergiske reaktioner inden for anæstesiologi i Frankrig viste, at livstruende reaktioner forekommer med en hyppighed på cirka 1:3500 til 1:10.000 anæstesier (oftere 1:3500), hvor halvdelen af dem er forårsaget af immunologiske reaktioner og halvdelen af kemiske reaktioner.
I dette tilfælde blev 72% af de immunologiske reaktioner observeret hos kvinder og 28% hos mænd, og 70% af disse reaktioner var forbundet med indgivelse af MP. Oftest (i 43% af tilfældene) var årsagen til immunologiske reaktioner suxamethoniumchlorid, 37% af tilfældene var forbundet med indgivelse af vecuroniumbromid, 6,8% med indgivelse af atracuriumbesylat og 0,13% med pancuroniumbromid.
Næsten alle muskelafslappende midler kan have større eller mindre effekt på kredsløbssystemet. Hæmodynamiske forstyrrelser ved brug af forskellige muskelafslappende midler kan have følgende årsager:
- ganglionisk blokade - depression af impulsudbredelse i de sympatiske ganglier og vasodilatation af arterioler med et fald i blodtryk og hjertefrekvens (tubocurarinchlorid);
- muskarinreceptorblokker - vagolytisk effekt med et fald i hjertefrekvensen (pancuroniumbromid, rocuroniumbromid);
- vagomimetisk effekt - øget hjertefrekvens og arytmi (suxamethoniumchlorid);
- blokade af noradrenalinresyntese i sympatiske synapser og myokardiet med en stigning i hjertefrekvensen (pancuroniumbromid, vecuroniumbromid);
- histaminfrigivelse (suxamethoniumchlorid, tubocurarinchlorid, mivacuriumchlorid, atracuriumbesylat).
Farmakokinetik
Alle kvaternære ammoniumderivater, herunder ikke-depolariserende muskelafslappende midler, absorberes dårligt fra mave-tarmkanalen, men absorberes ret godt fra muskelvæv. En hurtig effekt opnås ved intravenøs administration, som er den primære vej i anæstesiologipraksis. Meget sjældent administreres suxamethoniumchlorid intramuskulært eller sublingualt. I dette tilfælde forlænges virkningens indtræden med 3-4 gange sammenlignet med intravenøs. Muskelafslappende midler skal passere fra den systemiske blodbane gennem ekstracellulære rum til deres virkningssted. Dette er forbundet med en vis forsinkelse i udviklingshastigheden af deres myoparalytiske effekt, hvilket er en vis begrænsning ved kvaternære ammoniumderivater i tilfælde af akut intubation.
Muskelafslappende midler fordeles hurtigt i kroppens organer og væv. Da muskelafslappende midler primært udøver deres virkning i området omkring de neuromuskulære synapser, er muskelmasse snarere end den samlede kropsvægt af primær betydning ved beregning af deres dosis. Derfor er overdosering oftere farlig hos overvægtige patienter, mens underdosering er farligere hos tynde patienter.
Suxamethoniumchlorid har den hurtigste virkningsindsættende effekt (1-1,5 min), hvilket forklares ved dets lave lipidopløselighed. Blandt ikke-depolariserende MP'er har rocuroniumbromid den højeste effektudviklingshastighed (1-2 min). Dette skyldes den hurtige opnåelse af ligevægt mellem lægemidlets koncentration i plasma og postsynaptiske receptorer, hvilket sikrer den hurtige udvikling af NMB.
I kroppen hydrolyseres suxamethoniumchlorid hurtigt af pseudocholinesterase i blodserum til cholin og ravsyre, hvilket er ansvarligt for dette lægemiddels ekstremt korte virkningsvarighed (6-8 min). Metabolismen hæmmes af hypotermi og pseudocholinesterasemangel. Årsagen til en sådan mangel kan være arvelige faktorer: hos 2% af patienterne kan en af de to alleler i pseudocholinesterasegenet være patologisk, hvilket forlænger virkningsvarigheden til 20-30 min, og hos én ud af 3000 er begge alleler hæmmede, hvilket resulterer i, at NMB kan vare op til 6-8 timer. Derudover kan et fald i pseudocholinesteraseaktivitet observeres ved leversygdom, graviditet, hypothyroidisme, nyresygdom og kunstig cirkulation. I disse tilfælde øges også lægemidlets virkningsvarighed.
Metabolismehastigheden af mivacuriumchlorid, såvel som suxamethoniumchlorid, afhænger hovedsageligt af aktiviteten af plasmakolinesterase. Dette gør det muligt at antage, at muskelafslappende midler ikke ophobes i kroppen. Som følge af metabolisering dannes en kvaternær monoester, en kvaternær alkohol og en dicarboxylsyre. Kun en lille mængde af det aktive lægemiddel udskilles uændret i urin og galde. Mivacuriumchlorid består af tre stereoisomerer: trans-trans og cis-trans, som udgør omkring 94% af dets styrke, og en cis-cis-isomer. De farmakokinetiske egenskaber ved de to hovedisomerer (trans-trans og cis-trans) af mivacuriumchlorid er, at de har en meget høj clearance (53 og 92 ml/min/kg) og et lavt fordelingsvolumen (0,1 og 0,3 l/kg), hvilket betyder, at T1/2 for disse to isomerer er omkring 2 min. Cis-cis-isomeren, som har mindre end 0,1 af de to andre isomers styrke, har et lavt fordelingsvolumen (0,3 L/kg) og lav clearance (kun 4,2 ml/min/kg), og derfor er dens T1/2 55 min, men forstyrrer som regel ikke de blokerende egenskaber.
Vecuroniumbromid metaboliseres i vid udstrækning i leveren og danne en aktiv metabolit, 5-hydroxyvecuronium. Selv ved gentagen administration observeredes der dog ingen akkumulering af lægemidlet. Vecuroniumbromid er et mediumvirkende MP.
Atracuriumbesylats farmakokinetik er unik på grund af dets metabolismes særegne karakteristika: Under fysiologiske forhold (normal kropstemperatur og pH) i kroppen undergår atracuriumbesylatmolekylet spontan bionedbrydning via en selvdestruktionsmekanisme uden enzymers deltagelse, således at T1/2 er omkring 20 min. Denne mekanisme for spontan bionedbrydning af lægemidlet er kendt som Hofmann-elimination. Den kemiske struktur af atracuriumbesylat inkluderer en estergruppe, så omkring 6% af lægemidlet undergår esterhydrolyse. Da eliminationen af atracuriumbesylat hovedsageligt er en organuafhængig proces, adskiller dets farmakokinetiske parametre sig kun lidt hos raske patienter og hos patienter med lever- eller nyresvigt. Således er T1/2 hos raske patienter og patienter med terminal lever- eller nyresvigt henholdsvis 19,9, 22,3 og 20,1 min.
Det skal bemærkes, at atracuriumbesylat bør opbevares ved en temperatur på 2 til 8 °C, da hver måneds opbevaring ved stuetemperatur reducerer lægemidlets styrke på grund af Hofmann-elimination med 5-10%.
Ingen af de resulterende metabolitter har en neuromuskulær blokerende effekt. En af dem, laudanosin, har dog konvulsiv aktivitet, når det administreres i meget høje doser til rotter og hunde. Hos mennesker var koncentrationen af laudanosin dog, selv ved infusioner over flere måneder, 3 gange lavere end tærsklen for udvikling af kramper. Laudanosins konvulsive virkninger kan være klinisk signifikante ved anvendelse af for høje doser eller hos patienter med leversvigt, da det metaboliseres i leveren.
Cisatracuriumbesylat er en af 10 isomerer af atracurium (11-cis-11'-cis-isomer). Derfor undergår cisatracuriumbesylat også organuafhængig Hofmann-eliminering i kroppen. De farmakokinetiske parametre er grundlæggende de samme som for atracuriumbesylat. Da det er et mere potent muskelafslappende middel end atracuriumbesylat, administreres det i lavere doser, og derfor produceres laudanosin i mindre mængder.
Omkring 10% af pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid metaboliseres i leveren. En af metabolitterne af pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid (3-hydroxypancuronium og 3-hydroxypipecuronium) har cirka halvdelen af aktiviteten af det oprindelige lægemiddel. Dette kan være en af årsagerne til den kumulative effekt af disse lægemidler og deres forlængede myoparalytiske virkning.
Eliminationsprocesserne (metabolisme og udskillelse) for mange MP'er er forbundet med leverens og nyrernes funktionelle tilstand. Alvorlig leverskade kan forsinke eliminationen af lægemidler som vecuroniumbromid og rocuroniumbromid, hvilket øger deres T1/2. Nyrerne er den primære udskillelsesvej for pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid. Eksisterende lever- og nyresygdomme bør også tages i betragtning ved anvendelse af suxamethoniumchlorid. De foretrukne lægemidler til disse sygdomme er atracuriumbesylat og cisatracuriumbesylat på grund af deres karakteristiske organuafhængige elimination.
Kontraindikationer og advarsler
Der er ingen absolutte kontraindikationer for brugen af MP ved kunstig ventilation under anæstesi, bortset fra kendt overfølsomhed over for lægemidler. Relative kontraindikationer for brugen af suxamethoniumchlorid er blevet bemærket. Det er forbudt:
- patienter med øjenskader;
- for sygdomme, der forårsager øget intrakranielt tryk;
- i tilfælde af plasmakolinesterase-mangel;
- til alvorlige forbrændinger;
- i tilfælde af traumatisk paraplegi eller rygmarvsskade;
- ved tilstande forbundet med risiko for malign hypertermi (medfødt og dystrofisk myotoni, Duchennes muskeldystrofi);
- patienter med høje plasmakaliumniveauer og risiko for hjertearytmier og hjertestop;
- børn.
Mange faktorer kan påvirke karakteristikaene for NMB. Derudover kan reaktionen på introduktionen af MP også ændre sig betydeligt ved mange sygdomme, især i nervesystemet og musklerne.
Brugen af MP hos børn har visse forskelle forbundet med både udviklingskarakteristikaene for den neuromuskulære synapse hos børn i de første levemåneder og MP's farmakokinetik (øget distributionsvolumen og langsommere lægemiddeleliminering).
Under graviditet bør suxamethoniumchlorid anvendes med forsigtighed, da gentagen administration af lægemidlet, såvel som den mulige tilstedeværelse af atypisk pseudokolinesterase i føtalt plasma, kan forårsage alvorlig undertrykkelse af LUT.
Brugen af suxamethoniumchlorid hos ældre patienter adskiller sig ikke signifikant fra andre aldersgrupper af voksne.
Tolerabilitet og bivirkninger
Generelt afhænger tolerabiliteten af MP af lægemidlets egenskaber som tilstedeværelsen af kardiovaskulære effekter, evnen til at frigive histamin eller forårsage anafylaksi, evnen til at akkumulere og muligheden for at afbryde blokaden.
Histaminfrigivelse og anafylaksi. Det anslås, at den gennemsnitlige anæstesilæge vil opleve en alvorlig histaminreaktion én gang om året, men mindre alvorlige kemisk medierede histaminfrigivelsesreaktioner forekommer meget hyppigt.
Som regel er reaktionen på frigivelsen af histamin efter indgivelse af MP begrænset til en hudreaktion, selvom disse manifestationer kan være langt mere alvorlige. Normalt manifesterer disse reaktioner sig ved rødmen af huden i ansigtet og brystet, sjældnere ved urtikarielt udslæt. Alvorlige komplikationer som forekomsten af alvorlig arteriel hypotension og udvikling af laryngo- og bronkospasme udvikler sig sjældent. Oftest beskrives de ved brug af suxamethoniumchlorid og tubocurarinchlorid.
Afhængigt af hyppigheden af histamineffekten kan neuromuskulære blokkere sorteres i følgende rækkefølge: suxamethoniumchlorid > tubocurarinchlorid > mivacuriumchlorid > atracuriumbesylat. Dernæst kommer vecuroniumbromid, pancuroniumbromid, pipecuroniumbromid, cisatracuriumbesylat og rocuroniumbromid, som har omtrent lige stor evne til at frigive histamin. Det skal tilføjes, at dette primært vedrører anafylaktoide reaktioner. Hvad angår ægte anafylaktiske reaktioner, registreres de ret sjældent, og de farligste er suxamethoniumchlorid og vecuroniumbromid.
Det måske vigtigste spørgsmål for anæstesiologen er, hvordan man undgår eller reducerer histamineffekten ved brug af MP. Hos patienter med en historie med allergier bør der anvendes muskelafslappende midler, der ikke forårsager en signifikant frigivelse af histamin (vecuroniumbromid, rocuroniumbromid, cisatracuriumbesylat, pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid). Følgende foranstaltninger anbefales for at forhindre histamineffekten:
- inklusion af H1- og H2-antagonister i præmedicinering og, om nødvendigt, kortikosteroider;
- indføring af MP i den centrale vene, hvis muligt;
- langsom administration af lægemidler;
- fortynding af lægemidler;
- skylning af systemet med isotonisk opløsning efter hver MP-administration;
- undgå at blande MP i én sprøjte med andre farmakologiske lægemidler.
Brugen af disse enkle teknikker under enhver form for anæstesi kan dramatisk reducere forekomsten af histaminreaktioner i klinikken, selv hos patienter med en historie med allergier.
En meget sjælden, uforudsigelig og livstruende komplikation ved suxamethoniumchlorid er malign hypertermi. Den er næsten 7 gange mere almindelig hos børn end hos voksne. Syndromet er karakteriseret ved en hurtig stigning i kropstemperaturen, en betydelig stigning i iltforbrug og kuldioxidproduktion. Ved udvikling af malign hypertermi anbefales det hurtigt at afkøle kroppen, inhalere 100% ilt og kontrollere acidose. Brugen af dantrolen er af afgørende betydning for behandlingen af malignt hypertermisyndrom. Lægemidlet blokerer frigivelsen af calciumioner fra det sarkoplasmatiske reticulum, reducerer muskeltonus og varmeproduktion. I udlandet er der i de sidste to årtier observeret et signifikant fald i hyppigheden af dødelige udfald i forbindelse med udviklingen af malign hypertermi, hvilket er forbundet med brugen af dantrolen.
Ud over allergiske og hypertermiske reaktioner har suxamethoniumchlorid en række andre bivirkninger, der begrænser dets anvendelse. Disse er muskelsmerter, hyperkaliæmi, øget intraokulært tryk, øget intrakranielt tryk og kardiovaskulære effekter. I denne forbindelse fremhæves kontraindikationer for dets anvendelse.
I vid udstrækning kan sikkerheden ved brugen af MP under anæstesi sikres ved at overvåge NMP.
Vekselvirkning
MP'er anvendes altid i forskellige kombinationer med andre farmakologiske midler og anvendes aldrig i ren form, da de udgør den eneste komponent i generel anæstesi - myoplegi.
Gunstige kombinationer
Alle inhalationsanæstetika forstærker i et vist omfang graden af NMB forårsaget af både depolariserende og ikke-depolariserende midler. Denne effekt er mindst udtalt i dinitrogenoxid. Halothan forårsager en 20% forlængelse af blokaden, og enfluran og isofluran - med 30%. I denne henseende er det nødvendigt at reducere MP-dosis tilsvarende, når inhalationsanæstetika anvendes som en komponent i anæstesi, både under trakeal intubation (hvis inhalationsanæstetika blev anvendt til induktion) og ved administration af vedligeholdelsesbolusser eller beregning af hastigheden for kontinuerlig MP-infusion. Ved brug af inhalationsanæstetika reduceres MP-doserne normalt med 20-40%.
Brugen af ketamin til anæstesi menes også at forstærke virkningen af ikke-depolariserende MP'er.
Således gør sådanne kombinationer det muligt at reducere doseringen af de anvendte MP'er og dermed risikoen for mulige bivirkninger og forbruget af disse midler.
[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]
Kombinationer, der kræver særlig opmærksomhed
Kolinesterasehæmmere (neostigminmethylsulfat) anvendes til dekurarisering ved brug af ikke-depolariserende MP, men de forlænger den første fase af den depolariserende blokade betydeligt. Derfor er deres anvendelse kun berettiget i den anden fase af den depolariserende blokade. Det skal bemærkes, at dette anbefales i særlige tilfælde på grund af risikoen for rekurarisering. Rekurarisering er en gentagen lammelse af skeletmuskulaturen, hvor MP's resterende effekt forværres under påvirkning af ugunstige faktorer efter genoprettelse af tilstrækkelig spontan vejrtrækning og skeletmuskulaturtonus. Den mest almindelige årsag til rekurarisering er brugen af antikolinesterasemidler.
Det skal bemærkes, at når man bruger neostigminmethylsulfat til decurarisering, kan der ud over risikoen for at udvikle recurarisering også observeres en række alvorlige bivirkninger, såsom:
- bradykardi;
- øget sekretion;
- Stimulering af glat muskulatur:
- intestinal peristaltik;
- bronkospasme;
- kvalme og opkastning;
- centrale effekter.
Mange antibiotika kan forstyrre mekanismen bag NMP og forstærke NMB, når MP anvendes. Den stærkeste effekt udøves af polymyxin, som blokerer ionkanaler i acetylcholinreceptorer. Aminoglykosider reducerer følsomheden af den postsynaptiske membran over for Ach. Tobramycin kan have en direkte effekt på muskler. Sådanne antibiotika som lincomycin og clindamycin har også en lignende effekt. I denne henseende er det nødvendigt at undgå at ordinere ovennævnte antibiotika umiddelbart før eller under operationen og i stedet bruge andre lægemidler i denne gruppe.
Det skal tages i betragtning, at NMB potenseres af følgende lægemidler:
- antiarytmiske lægemidler (calciumantagonister, kinidin, procainamid, propranolol, lidokain);
- kardiovaskulære midler (nitroglycerin - påvirker kun virkningerne af pancuroniumbromid);
- diuretika (furosemid og muligvis thiaziddiuretika og mannitol);
- lokalbedøvelse;
- magnesiumsulfat og lithiumcarbonat.
Tværtimod svækkes effekten af ikke-depolariserende MP'er i tilfælde af langvarig tidligere brug af antikonvulsive lægemidler som phenythion eller carbamazepin.
[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]
Uønskede kombinationer
Da muskelafslappende midler er svage syrer, kan der forekomme kemiske interaktioner mellem dem, når de blandes med alkaliske opløsninger. Sådanne interaktioner opstår, når et muskelafslappende middel og det hypnotiske natriumthiopental injiceres i den samme sprøjte, hvilket ofte forårsager alvorlig depression af blodcirkulationen.
Derfor bør muskelafslappende midler ikke blandes med andre lægemidler, bortset fra de anbefalede opløsningsmidler. Desuden bør nålen eller kanylen skylles med neutrale opløsninger før og efter administration af muskelafslappende midler.
Opmærksomhed!
For at forenkle opfattelsen af information, er denne instruktion til brug af lægemidlet "Myorelaksantia " oversat og præsenteret i en speciel form på grundlag af de officielle instruktioner til medicinsk brug af stoffet. Før brug skal du læse annotationen, der kom direkte til medicinen.
Beskrivelse er givet til orienteringsformål og er ikke vejledning til selvhelbredelse. Behovet for dette lægemiddel, formålet med behandlingsregimen, metoder og dosis af lægemidlet bestemmes udelukkende af den behandlende læge. Selvmedicin er farligt for dit helbred.