Mukopolysakkaridose type II: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Mukopolysakkaridose type II (synonymer: lysosomal iduronat-2-sulfatase (aL-iduronosulfatsulfatase)-mangel, Hunters syndrom).

Mukopolysakkaridose type II er en X-bundet recessiv lidelse, der skyldes nedsat aktivitet af lysosomal iduronat-2-sulfatase, som er involveret i metabolismen af glycosaminoglycaner. MPS II er karakteriseret ved progressive psykoneurologiske lidelser, hepatosplenomegali, kardiopulmonale lidelser og knogledeformiteter. Til dato er der beskrevet to tilfælde af sygdommen hos piger, forbundet med inaktivering af det andet, normale X-kromosom.

ICD-10-kode

• E76 Forstyrrelser i glykosaminoglykanmetabolismen.
• E76.1 Mucopolysaccharidosis, type II.

Epidemiologi

Mukopolysakkaridose II er en panetnisk sygdom med en gennemsnitlig global incidens på op til 1 ud af 75.000 levendefødte drenge. Incidensen i befolkningen varierer fra 1 ud af 165.000 (Australien) til 1 ud af 34.000 (Israel) levendefødte drenge.

Årsager og patogenese af mukopolysakkaridose II

Udviklingen af mukopolysakkaridose II skyldes mutationer i det strukturelle gen for lysosomal iduronat-2-sulfatase - IDS, som er placeret på den lange arm af X-kromosomet i Xq28-locus. I øjeblikket er der beskrevet mere end 300 forskellige mutationer i IDS-genet. 53,4% af mutationerne er punktmutationer (missense og nonsense), 26,1% er små deletioner og insertioner, 11,2% er store deletioner og rearrangementer af IDS-genet, og 9,3% er mutationer af splejsningssteder. De fleste af de fundne mutationer er unikke. For patienter i Rusland viste DNA-analyse af IDS-genet, at store deletioner og rearrangementer af IDS-genet kun tegner sig for 5,4% af antallet af fundne mutationer.

Litteraturen beskriver relativt hyppige mutationer i IDS-genet, dannet i regionen af CpG-dinukleotider (de såkaldte "hotspots" for mutagenese). Hyppigheden af sådanne mutationer er 15,2%. Ifølge de samlede data fra forskellige laboratorier verden over er omkring 5% af tilfældene af Hunters sygdom forårsaget af mutationer, der er opstået de novo. Mutationer i genet for lysosomal iduronat-2-sulfatase fører til forstyrrelse af enzymets struktur og/eller funktion og ophobning af glycosaminoglycaner - dermatansulfat og heparansulfat - i lysosomer. Patogenesen af Hunters syndrom ligner patogenesen af Hurlers syndrom.

Symptomer på mukopolysakkaridose II

Den kliniske fænotype er ekstremt heterogen og er ret vilkårligt opdelt i alvorlige og milde former, hvilket faktisk repræsenterer et kontinuum af kliniske fænotyper, der varierer i sværhedsgrad. Patienter med alvorlig mukopolysakkaridose II har kliniske symptomer, der ligner Hurlers syndrom, men hornhindeuklarhed observeres ikke ved Hunters syndrom, og sygdommen skrider langsommere frem. Den alvorlige form for Hunters syndrom manifesterer sig normalt mellem 1 og 3 år. Hos sådanne patienter ændrer ansigtstrækkene sig i løbet af det andet leveår afhængigt af gargoyletypen, væksthæmning, tegn på multipel knogledysostose og nedsat intelligens. "Mongoloide pletter" i lumbosakralregionen, hirsutisme, grovere hud og fortykkelse ses ofte. Nogle patienter har lokale hudforandringer i form af formationer, der ligner elfenbensfarvede havsten, normalt placeret i den interscapulare region, brystbenet, halsen og symmetrisk langs den bageste aksillærlinje. Sådanne hudforandringer er specifikke for denne type mukopolysakkaridose. De fleste patienter har gastrointestinale lidelser i form af kronisk diarré. Blandt neurologiske lidelser observeres ofte symptomer på progressiv kommunikerende hydrocephalus, spastisk paraplegi på grund af rygmarvskompression og progressivt høretab. Ligesom ved Hurlers syndrom ses hepatosplenomegali, stivhed i store og små led og hjerte-lungesygdomme. Døden indtræffer normalt i det andet årti af livet på grund af progressive neurologiske lidelser.

Den milde form minder meget om Scheie syndrom (MPS IS); den er karakteriseret ved normal intelligens med langsomt progressiv somatisk patologi og langsomt progressiv multipel knogledysostose. Sygdommen manifesterer sig i alderen 3-8 år eller i tilfælde af godartede former i alderen 10-15 år. De vigtigste kliniske symptomer på denne form for sygdommen er obstruktivt syndrom i de øvre luftveje, erhvervede hjertefejl, høretab og ledstivhed. Forventet levetid varierer meget og afhænger af sværhedsgraden af den somatiske patologi: den kan være normal (en 87-årig patient blev beskrevet), men kan være betydeligt reduceret (andet-tredje årti af livet). Den mest almindelige dødsårsag er hjertesvigt eller luftvejsobstruktion.

Diagnose af mukopolysakkaridose II

Laboratorieforskning

For at bekræfte Hunters sygdom bestemmes niveauet af glycosaminoglycanudskillelse i urin og aktiviteten af lysosomal iduronat-2-sulfatase. I tilfælde af mukopolysakkaridose II øges den samlede udskillelse af glycosaminoglycaner i urin, og der forekommer hyperudskillelse af dermatansulfat og heparansulfat. Aktiviteten af iduronat-2-sulfatase måles i leukocytter eller hudfibroblastkultur ved hjælp af et kunstigt fluorogent substrat. I betragtning af forekomsten af unikke mutationer i IDS-genet er DNA-analyse en meget langvarig og kompleks diagnostisk procedure. Bestemmelse af molekylære defekter, der fører til Hunters sygdom, er af større forskningsinteresse, da det bidrager til forståelsen af fænotype-genotypiske korrelationer i sygdomme og muligvis skabelsen af visse udvælgelseskriterier for efterfølgende effektiv behandling. Hvis det er nødvendigt for behandling, bestemmelse af bærerskab, eller hvis prænatal diagnostik er planlagt i berørte familier, kan der udføres en individuel søgning efter familiære mutationer.

I tilfælde af mukopolysakkaridose II kan indirekte DNA-diagnostiske metoder også anvendes, baseret på undersøgelsen af X-kromosomloci placeret tæt på IDS-genet.

Prænatal diagnose er mulig ved at måle iduronat-2-sulfataseaktivitet i chorionvillusbiopsi i 9-11 uger af graviditeten og/eller bestemme GAG-spektret i fostervand i 20-22 uger af graviditeten. For familier med en kendt genotype eller informativ fordeling af polymorfe markører på X-kromosomet kan DNA-diagnostik udføres tidligt i graviditeten.

Funktionelle studier

MR-scanning af hjernen hos patienter med mukopolysakkaridose II viser øget signalintensitet i projektionen af hvid substans, ventrikulomegali og udvidelse af perivaskulære og subarachnoide rum.

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostik udføres både inden for gruppen af mukopolysakkaridoser og med andre lysosomale lagringssygdomme: mucolipidoser, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fukosidose, GM1-gangliosidose.

Behandling af mukopolysakkaridose II

Symptomatisk behandling udføres. Lægemidlet idursulfase (elaprase) er registreret i europæiske lande og USA til behandling af mukopolysakkaridose type II (Hunters sygdom). Lægemidlet er indiceret til korrektion af milde og moderate former af sygdommen og ekstraneurale komplikationer i alvorlige former. Lægemidlet administreres ugentligt intravenøst via drop i en dosis på 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]