Aktuelt syn på de patogenetiske mekanismer ved hyperurikæmi

Urinsyregigt er en systemisk tophaeøs sygdom, der er karakteriseret ved aflejring af natriummonouratkrystaller i forskellige organer og væv og den deraf følgende inflammation hos personer med hyperurikæmi forårsaget af miljømæssige og/eller genetiske faktorer. Patogenesen af urinsyregigt er baseret på en forstyrrelse i urinsyremetabolismen (purin) og en stigning i indholdet af urinsyre (UA) i blodet. Grundlaget for urinsyremetabolismen er dens hyperproduktion og nedsatte udskillelse i nyrerne. Samtidig har kun 10% af patienter med primær urinsyregigt forstyrrelser i udelukkende endogen urinsyredannelse. Hos andre patienter er hovedfaktoren i dannelsen af hyperurikæmi en forstyrrelse i urinsyreudskillelsen i nyrerne.

Ud over skader på bevægeapparatet er gigt karakteriseret ved tilstedeværelsen af viscerale manifestationer, hvoraf den ene er uratnefropati. Uratnefropati er en variant af kronisk tubulointerstitiel nefritis, der er karakteriseret ved ophobning af urinsyrekrystaller i interstitiet med udviklingen af en sekundær inflammatorisk proces i det og skade på epitelet i det rørformede apparat med en krænkelse af dets funktion og reabsorptionsprocesser.

Transport af urinsyre via nyrerne er en kaskade af fire processer: glomerulær filtration, næsten fuldstændig reabsorption af filtreret urinsyre, sekretion og postsekretorisk reabsorption i den proximale tubuli. Urat er ikke proteinbundet og filtreres derfor frit i glomeruli. Hastigheden af tubulær sekretion er meget lavere end hastigheden af tubulær reabsorption, og derfor er bidraget fra sekreteret urat til den samlede mængde udskilt urat lille. Næsten 98-100% af filtreret urinsyre reabsorberes i den proximale tubuli, hvorefter 50% af den filtrerede urat resekreteres, og derefter reabsorberes næsten 80% af den udskilte urat, og i sidste ende udskilles ca. 7-10% af den filtrerede urat. Reabsorptions-, sekretions- og postsekretorisk reabsorptionsfaserne forekommer i den proximale tubuli. Processerne med reabsorption og sekretion udføres af specifikke molekyler (transportører) placeret på børstegrænsen af epitelet i de proximale tubuli.

De fleste urattransportører tilhører OAT-familien. Tubulær reabsorption af urat udføres af en organisk aniontransportør (urat-anionbytter) identificeret som URAT1 (kodet af SLC22A12-genet). Denne transportør findes kun hos mennesker. Talrige undersøgelser, herunder dem hos personer med familiær hypourikæmi, indikerer en mutation i SLC22A12-genet, der koder for URAT1-transportøren. Det blev fundet, at disse patienter stort set ikke har nogen effekt af probenecid og pyridinamid (et anti-tuberkuloselægemiddel med en antiurikosurisk effekt) på urinsyreudskillelsen.

Ud over URAT1 findes der andre transportører: URATv1, SLC5A8-kodet natriumafhængig modtransportør, organiske aniontransportører i OAT-familien (OAT1 og OAT3, OAT2 og OAT4), ABCG2 (urattransportør i samlende tubuli), SLC2A3 (natrium/fosfat-modtransportør i proximale tubuli). OAT2 og OAT4 er placeret på den apikale membran af de proximale tubuli OAT1 og OAT3 på dens basolaterale del, deres hovedfunktion er udveksling af organiske anioner og bicarboxylat, men samtidig er der data om deres effekt på transporten af urater.

URATv1 (OATv1), som senere blev navngivet GLUT9, kodet af SLC2A9-genet, er en spændingsafhængig transportør af organiske ioner, primært glukose og fruktose, samt en urattransportør. Polymorfien af dette gen er forbundet med hypourikæmi, hvilket er blevet bekræftet i genetiske studier.

Mekanismerne, der påvirker udskillelsen af urinsyre, er mindre undersøgt. Nedsat udskillelse er forbundet med ændringer i den ATP-afhængige pumpe, mutationer i MRP4-genet, der koder for dannelsen af uromodulin (Tamm-Horsfall-protein, ABSG2-gen). Den nøjagtige mekanisme, hvormed uromodulin påvirker udskillelsen af urater, er stadig ukendt, måske er det forbundet med en øget reabsorption af natrium i de proximale tubuli og urinsyre på samme tid.

Nedsat nyretransport med øget urinsyrereabsorption kan føre til hyperurikæmi og i sidste ende gigt. En række undersøgelser af urattransportdysfunktion har identificeret genetiske mutationer, mens de fleste af disse undersøgelser fokuserede på tilstedeværelsen af genetiske mutationer i urattransportører hos patienter med hypourikæmi, mens spørgsmålet om tilstedeværelsen af mutationer hos patienter med hyperurikæmi stadig er mindre undersøgt. Det er værd at bemærke data om aktivering af URAT1- og GLUT9-transportører med en purinrig kost, arteriel hypertension og lokal iskæmi, hvilket igen forårsager en øget urinsyrereabsorption. Der er tegn på, at apikal tubulær reabsorption af urater og natrium via URAT1 er nedsat, med efterfølgende udvikling af hyperurikæmi under påvirkning af diabetisk ketoacidose, ethanolaminforgiftning, pyrazinamidbehandling, hyperinsulinæmi og metabolisk syndrom. Således kan nedsat renal urinsyreudskillelse være en sekundær proces på grund af skader på det renale tubulære apparat.

Det tubulære apparats arbejde hos patienter med gigt kan vurderes ved daglig udskillelse, clearance, udskilt fraktion (EF), reabsorption af urinsyre, calcium (Ca), fosfor (P) og ammoniakudskillelse. Desuden tillader en "standard" undersøgelse af patienten ikke at identificere tegn på nyredysfunktion. Den enkleste og mest tilgængelige metode er at vurdere clearance af urinsyre med efterfølgende genberegning til kropsoverfladeareal. Vores studier af patienter med gigt viste et forholdsvis højt informationsindhold i denne test til at identificere tegn på uratnefropati, så værdien af urinsyreclearance mindre end 7 ml/min/1,73 m2 har en følsomhed på 90% og en specificitet på 66%.

Kandidatstuderende ved Institut for Hospitalsterapi, Khalfina Tamila Nilovna. Moderne syn på de patogenetiske mekanismer ved hyperurikæmi // Praktisk Medicin. 8 (64) december 2012 / Bind 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]