Metastatisk prostatakræft: behandling

Per definition er lokalt avanceret og metastatisk prostatacancer ikke egnet til radikal behandling. Historisk var de fleste patienter repræsenteret med denne form for sygdommen. Ikke desto mindre er situationen, med fremkomsten af PSA-screening-æra, blevet ændret til det bedre. På trods af dette er der mange mænd i verden, der diagnosticeres med sygdommen på et sent tidspunkt.

Lokalt avanceret prostatacancer indebærer at sprede sig uden for kapslen uden tilstedeværelse af fjerne metastaser og metastaser i de regionale lymfeknuder. Metastatisk prostatacancer betyder metastaser i lymfeknuder, knoglemetastaser eller metastaser i bløde væv

Den vigtigste metode til behandling af patienter med lokalt avancerede og metastatiske former for prostatacancer er hormonbehandling.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonal behandling af prostatakræft

Effektiviteten af hormonbehandling (operativ kastration og østrogen administration) hos patienter med metastatisk prostatacancer blev først vist i 1941.

Fra dette øjeblik er hormonbehandling en af de vigtigste metoder til behandling af patienter med avancerede former for prostatacancer. I øjeblikket er brugen af hormonbehandling ikke begrænset til en gruppe patienter med en metastatisk form af sygdommen, idet den anvendes som en monoterapi eller som led i en multimodal behandling også diskuteres for ikke-metastatisk prostatacancer

Molekylært grundlag for hormonel kontrol af prostata

Vækst, funktionel aktivitet og proliferation af prostata celler er mulige med tilstrækkelig androgen stimulering. Den vigtigste androgen, der cirkulerer i blodet, testosteron. Ikke besidder onkogene kvaliteter, det er nødvendigt for vækst af tumorceller.

Hovedkilden for androgener i den mandlige testikel, omkring 5-10% af androgener syntetiserer binyrerne. Mere end halvdelen af testosteron er bundet i blodet med et kønshormon, ca. 40% med albumin. Funktionelt aktiv. Den ikke-relaterede form for testosteron er kun 3%.

Efter passiv diffusion gennem cellemembranen undergår testosteron omdannelse til dihydrotestosteron under virkningen af enzymet 5-a-reduktase. På trods af at de fysiologiske virkninger af testosteron og dihydrotestosteron er ens, har sidstnævnte 13 gange mere aktivitet. Den biologiske virkning af begge stoffer realiseres ved binding til androgenreceptorer placeret i cytoplasmaet af celler. Senere flytter ligand-receptor-komplekset til cellens kerne, hvor det tilsluttes de specifikke promotorsoner af generne.

Sekretionen af testosteron er under regulatorisk indflydelse af hypotalamus-hypofysen-gonadalaksen. LHRH udskilt af hypothalamus stimulerer udskillelsen af LH og FSH i den forreste hypofyse. Virkningen af LH sigter mod at stimulere frigivelsen af testosteron med interstitielle Leydig-celler i testiklerne.

Negativ feedback fra hypothalamus er tilvejebragt af androgener og østrogener, dannet af androgener som et resultat af biotransformation, der cirkulerer i blodet.

Regulering af androgensyntese i binyrerne sker gennem aksen "hypothalamus (corticotropinfrigivelsesfaktor), hypofyse (adrenocorticotropt hormon) - adrenale (androgener)" feedback-mekanisme. Næsten alle androgener, der udskilles af binyrerne, er forbundet med albumin status, deres funktionelle aktivitet sammenlignet med testosteron og dihydrotestosteron er meget lav. Androgenernes niveau. Udskilles af binyren, forbliver på samme niveau efter bilateralt orthektomi.

Androgen deprivation af prostata celler afsluttes ved deres apoptose (programmeret celledød).

Oprettelse af androgen blokade

I øjeblikket bruges to hovedprincipper til at skabe en androgenblokade:

• undertrykkelse af androgen sekretion af testiklerne på grund af lægemiddel eller operativ kastration;
• inhibering af virkningen af androgen, der cirkulerer i blodet på niveauet af receptorinteraktion i prostata celler (antiandrogener).

Kombinationen af disse to principper afspejles i begrebet "maksimal (eller fuldstændig) androgenblokade"

[9], [10], [11], [12],

Reduktion af testosteronkoncentration i blodet (kastration)

Bilateral orchiektomi

Bilateral orkektomi på kort tid fører til et fald i testosteronniveauer på mindre end 50 ng / dL (baseret på resultaterne af operationer, anses dette niveau for kastration). 24 timer efter operativ kastration reduceres koncentrationen af testosteron med 90%. Under hensyntagen til dette betragtes bilateral orchiektomi som en "guld" standard for at skabe androgen blokade, effektiviteten af alle andre metoder vurderes i sammenligning med denne operation.

Muligt at udføre denne operation på en ambulant basis under lokalbedøvelse i en af to metoder: fuld orchiektomi eller subkapsulær orkiektomi med bevarelse af epididymis og tunica vaginalis visceral blad. Subcapsular orchiectomy gør det muligt for patienterne at undgå den negative psykologiske virkning af den "tomme" skrotum, men urologen skal være opmærksom på fuldstændig fjernelse af det intratheculære væv indeholdende Leydig-celler. Med en teknisk korrekt operation er resultaterne af den protese og subkapulære orkektomi identiske.

I de senere år kan vi bemærke et fald i forekomsten af operativ kastration i forbindelse med diatonics af sygdommen i de tidlige stadier, samt anvendelsen af farmakologiske metoder til behandling svarende til kastreringseffektivitet.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

østrogener

Østrogener har en multikomponent virkningsmekanisme:

• fald i LHRH sekretion på grund af feedbackmekanismen:
• androgeninaktivering;
• direkte suppression af Leydig celle funktion:
• direkte cytotoksisk virkning på det prostatiske epitel (kun bevist in vitro).

Det mest anvendte østrogen er diethylstilbestrol. Anvendelsen af østrogener er begrænset på grund af det høje niveau af kardiotoksicitet og risikoen for vaskulære komplikationer (trombogene egenskaber af østrogenmetabolitter), selv ved en lav dosis (1 mg) på trods af effekt sammenlignelig med operativ kastration.

På nuværende tidspunkt er interessen for østrogenbehandling baseret på tre positioner.

• I sammenligning med agonister af LHRH receptorer er østrogener billigere og fører ikke til farlige bivirkninger (osteoporose, kognitive lidelser).
• Østrogener er yderst effektive hos patienter med androgen refraktær prostatacancer.
• På nuværende tidspunkt er der blevet opdaget nye receptorer til østrogener af beta-klassen. Formodentlig relateret til onkogenese i prostata.

For at forhindre østrogeners kardiovaskulære toksicitet foreslås anvendelsen af den parenterale vej af lægemiddeladministration (for at udelukke dannelsen af toksiske metabolitter på grund af effekten af den første passage gennem leveren) såvel som kardioprotektive lægemidler. Ikke desto mindre har undersøgelser vist, at brugen af antikoagulantia og antiplatelet midler til deres angioprotektive effekt ikke reducerer risikoen for tromoemboliske komplikationer.

[21], [22],

Inhibitorer af det frigivende hormon

Agonister af receptorer af det frigivende hormon (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) er syntetiske analoger af LHRH. Mekanismen for deres handling består i den første stimulering af hypofysenes LHRH-receptorer og frigivelsen af LH og FSH, som øger produktionen af testosteron med Leydig-celler. Efter 2-4 uger undertrykker feedbackmekanismen syntese af hypofyse LH og FSH, hvilket fører til et fald i blodtestosteronniveauet før kastration. Ikke desto mindre tillader anvendelsen af LHRH-receptoragonister ikke, at dette opnås i ca. 10% af observationerne.

Meta-analyse af 24 større undersøgelser med ca. 6600 patienter, viste, at den forventede levetid for patienter med prostatacancer i receptor agonist monoterapi LHRH betingelser ikke forskellig fra patienter, som gennemgik bilateral orchiektomi.

Det første "udbrud" af LH-koncentrationen og dermed testosteron i blodet begynder 2 3 dage efter injektionen af disse lægemidler og varer op til 10-20 dage. Et sådant "udbrud" kan føre til livstruende forværring af symptomerne på sygdommen, især hos patienter med fælles former. Blandt disse symptomer bør anføres i knoglesmerter, akut urinretention, nyreinsufficiens som følge af obstruktion af ureter, rygmarvskompression, alvorlige komplikationer i det kardiovaskulære system seodechno tendensen til hyperkoagulabilitet. Der er forskelle mellem fænomenerne "klinisk udbrud" og "biokemisk udbrud" (stigning i PSA-niveau). De mest ramte patienter er patienterne med en stor mængde knoglevævslæsioner, der er symptomatiske (ca. 4-10% af patienterne med sygdom i fase M1).

Ved anvendelse af LHRH-receptoragonister er det nødvendigt samtidig at ordinere antandrogen medicin, hvilket forhindrer de beskrevne uønskede virkninger af forhøjede testosteronniveauer. Antiandrogener bruges i 21-28 dage.

For patienter med stor risiko for rygmarvs-kompression er det nødvendigt at anvende midlerne, der fører til et hurtigt fald i testosteronniveauet i blodet (operativ kastration, LHRH-antagonister).

Frigørelse af hormonreceptorantagonister

Formål LHRH receptorantagonister (cetrorelix) fører til et hurtigt fald i testosteronniveauer grund af blokering af LHRH-receptorer i hypofysen: Inden for 24 timer efter administration af LH-koncentration er et fald til 84%. I betragtning af dette er der ikke behov for at ordinere antiandrogene stoffer på grund af fraværet af "flash" fænomenet.

Effektiviteten af monoterapi med LHRH-antagonister er sammenlignelig med den for LHRH-agonister i kombination med antiandrogener.

Muligheden for udbredt brug af stoffer i denne gruppe komplicerer en række fakta. De fleste antagonister af LHRH receptorer kan forårsage alvorlige histamin-medierede allergiske reaktioner, herunder efter en tidligere vellykket aftale. I betragtning af dette. Disse lægemidler ordineres til patienter, der nægtede operativ kastration, for hvilke de resterende lægemiddelmuligheder for hormonbehandling ikke er mulige.

Medicinsk personale overvåger patienten inden for 30 minutter efter administration af lægemidlet på grund af høj risiko for allergiske reaktioner.

Inhibitorer af androgen syntese

Oral antisvampelægemiddel ketoconazol inhiberende syntese af adrenale androgener testosteron og Leydig-celler. Effekt efter administration sker meget hurtigt, nogle gange inden 4 timer efter administration: Effekten af ketoconazol hurtigt reversibel kræver konstant (400 mg hver 8. Time) dosisregime at opretholde testosteron på et lavt niveau.

Ketoconazol er et ret godt tolereret og effektivt lægemiddel, det er ordineret til patienter, i hvilke hormonbehandling af første linie var ineffektiv.

Trods den blomstrende virkning, langtidsbehandling med ketoconazol i patienter uden samtidig hormonal modulation (Operational, medicinsk kastration) fører til en gradvis stigning testosteron i blodet til normale niveauer inden for 5 måneder.

I øjeblikket er anvendelsen af ketoconazol begrænset til en gruppe patienter med androgen ildfast prostatacancer.
Bivirkninger af ketoconazolbehandling: Gynekomasti, sløvhed, generel svaghed, leverdysfunktion, synsvanskeligheder, kvalme.
På grund af suppression af binyrens funktion ordineres ketoconazol normalt i kombination med hydrocortison (20 mg to gange dagligt).

Antiandrogen behandling

Antiandrogener blokerer intracellulære receptorer, der har større affinitet end testosteron, hvorved der induceres apoptose af prostata celler.

Oralt administrerede antiandrogener klassificeres i to hovedgrupper:

• antiandrogener, der har en steroidstruktur (cyproteron, medroxyprogesteron);
• nonsteroidale antiandrogener (flutamid, bicalutamid, nilutamid).

Steroide antiandrogener er også undertrykkende virkning på hypofysen, som opstår på grund af et fald i testosteron niveauer, hvorimod behandling med ikke-steroide lægemidler testosteron-niveau er normal eller let forhøjet.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroide antiandrogener

Cyproteron en af de første og mest kendte lægemiddel i gruppen af antiandrogener Direkte blokerende virkning på androgenreceptorer, også reducere koncentrationen af testosteron i blodet på grund af undertrykkelsen af de centrale (gestagen egenskaber). Ciproteron tages oralt, den anbefalede dosis er -100 mg 2-3 gange om dagen.

I monoterapi-regimet er effektiviteten af cyproteron sammenlignelig med flutamid.

Bivirkninger skyldes cyproteron gipogonadnzmom (nedsat libido, impotens, træthed), op til 10% af patienterne kan opleve alvorlige komplikationer i det kardiovaskulære system, hvilket begrænser anvendelsen af dette lægemiddel. Gynekomasti er en bivirkning på under 20% af mændene, der tager cyproteron. I litteraturen nævnes sjældne observationer af fulminant hepatotoksicitet.

Ikke-steroide anti-androgener ("rene" antiandrogener)

Blokering af androgenreceptorer med antiandrogener fører til en stigning i koncentrationen af LH og testosteron med ca. 1,5 gange på grund af mekanismen for positiv feedback til hypothalamus. Fraværet af et fald i testosteronniveau undgår en række bivirkninger forårsaget af hypogonadisme: tab af libido, dårlig sundhed, osteoporose.

Selvom en direkte sammenligning af de tre anvendte lægemidler (bicalutamid, flutamid, nilutamid) udføres som monoterapi, de ikke adskiller sig i ekspressionen af farmakologiske bivirkninger: gynækomasti, mastodynia, hedeture. Imidlertid er Bnalutamyl noget sikrere sammenlignet med Nilutamid og Flutamid.

Gynekomasti, mastodyni, hot flushes skyldes perifer aromatisering af overskydende testosteron til zestradiol.
Toksicitet i mave-tarmkanalen (hovedsagelig diarré) er mere typisk for patienter, der tager flutamyl. Hepatotoksisk (fra lungerne til fulminantformer) til en vis grad alle antiandrogener, er det i denne forbindelse nødvendigt med periodisk overvågning af leverfunktion.

På trods af at virkningsmekanismen af "rene" antiandrogener ikke indebærer en reduktion af testosteron, er langvarig bevarelse af erektilfunktionen kun mulig for hver femte patient.

Nilutamid. Til dato er der ingen undersøgelser af brugen af dette lægemiddel til monoterapi af prostatacancer i sammenligning med andre anti-androgener eller kastration.

En nylig undersøgelse af brugen af nilutamid som et sekundært lægemiddel til behandling af patienter med androgen ildfast prostatacancer viste et godt respons på terapi.

Ikke-farmakologiske bivirkninger omfatter sløret syn nilutamid (kontinuerlig mørk tilpasning efter blænding - omkring 25% af patienterne), 1% af patienterne vil være tilgængelig interstitiel pneumoni (op til lungefibrose), hepatotoksicitet, kvalme, sensibilisering til alkohol.

Halveringstiden for nilutamid er 56 timer. Eliminering sker med deltagelse af leveren cytokrom P450-systemet. Den anbefalede dosering af lægemidlet er 300 mg en gang dagligt i 1 måned, og derefter opretholdes en dosis på 150 mg en gang om dagen.

Flutamid er det første lægemiddel fra familien af "rene" antiandrogener. Flutamid er et prodrug. Halveringstiden for den aktive metabolit, 2-hydroxyflutamid, er 5-6 timer, hvilket gør det nødvendigt at have en 3-dages daglig dosering (250 mg 3 gange om dagen). Udskillelse af 2-hydroxyflutamid udføres af nyrerne. I modsætning til steroide antiandrogener er bivirkninger som følge af væskeretention i kroppen eller tromboemboliske komplikationer fraværende

Anvendelsen af flutamid som monoterapi i sammenligning med orkektomi og maksimal androgenblokade påvirker ikke levealderen hos patienter med avancerede former for prostatacancer.

Ikke-farmakologiske bivirkninger - diarré, hepatotoksicitet (sjældent fulminantformer).

Bicalutamid er et ikke-steroidalt antiandrogen med lang halveringstid (6 dage). Bicalutamid er ordineret en gang om dagen, det er kendetegnet ved en høj overholdelse.

Bicalutamid har den største aktivitet og den bedste sikkerhedsprofil blandt de "rene" antiandrogener. Lægemidlets farmakokinetik påvirkes ikke af alder, nyre- og leverinsufficiens af mild og moderat sværhedsgrad.

I de fleste patienter forbliver niveauet af testosteron i blodet uændret. Anvendelsen af bicalutamid i en dosis på 150 mg hos patienter med lokalt avancerede og metastatiske former af sygdommen er sammenlignelig med effektivitet til kirurgisk eller lægemiddelkastrering. Samtidig har han meget bedre tolerance ud fra seksuel og fysisk aktivitet. Imidlertid er hyppigheden af gynækomasti (66,2%) og mastodyni (72,8%) i denne gruppe af patienter høj.

Anvendelse af bicalutamid anbefales ikke til patienter med begrænsede former for sygdommen, da det er forbundet med et fald i forventet levetid. Svar på hormonbehandling

Efter forskrivning af lægemidler, der forårsager androgen deprivation. Effekten er mere eller mindre tydelig hos de fleste patienter. Da målet for hormonbehandling er androgen-følsomme prostata celler, indikerer en ufuldstændig eller slettet virkning tilstedeværelsen af en population af androgen-ildfaste celler. PSA som biologisk markør har en vis prædiktiv evne som reaktion på hormonbehandling. For eksempel, hos patienter med nedsat PSA-tilbagegang på mere end 80% efter 1 måned med hormonbehandling, er forventet levealder meget større. Også prædiktive evner er sådanne indikatorer som nadir PSA og testosteronniveau inden behandlingsstart.

Sandsynligheden for at skifte til androgen ildfast form af prostatacancer inden for 24 måneder er 15 gange højere hos patienter, hvor niveauet af PSA på baggrund af hormonbehandling ikke har nået uopdagelige værdier i blodet. En stigning i Gleason's score med 1 point øger sandsynligheden for udvikling af androgen refraktive kræft med 70%.

Ved beregning af sandsynligheden for sygdomsprogression er det nødvendigt at tage højde for dynamikken i væksten i mængden af PSA før behandlingens begyndelse og fald i niveauet af hormonbehandling. Den hurtige stigning i niveauet af PSA før behandlingsstart og dets langsomme fald er prognostisk ugunstige faktorer vedrørende patienters forventede levetid.

Næsten alle patienter uden undtagelse klinisk ikke længere responderer på hormonbehandling (overgang til androgen-ildfast form af prostatacancer), skulle det være muligt at androgen blokade som resterende ildfast til fraværet af androgener, prostataceller er følsomme over for dem. Ifølge nogle forfattere, prædiktorerne af levetiden hos disse patienter - almindelige somatiske status, LDH, alkaliske phosphataseaktivitet og serum hæmoglobinniveau og sværheden af svaret på den anden linie behandling. Også forudsigere er en 50% reduktion i PSA niveauer mod kemoterapi, tilstedeværelsen eller fraværet af intern sygdom, baseline PSA niveau.

Kombineret hormonbehandling

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimal androgen blokade (perifer androgen blokade)

Det forudsætter samtidig brug af en 5-a-reduktasehæmmer og et ikke-steroidalt anti-androgenlægemiddel. Fordele ved denne behandlingsordning - bevarelse af livskvalitet og seksuel funktion på et acceptabelt niveau

Indtil de endelige resultater af kliniske forsøg er opnået, anbefales det ikke at anvende denne dosering.

Maksimal androgen blokade

I betragtning af at efter operationel eller medicinsk kastration i blodet opretholdes et vist lavt niveau af androgener på adrenal tildelte begrebet maksimal androgen blokade (kombination af kastration og anti-androgener) er interessant.

Ikke desto mindre er den kliniske fordel ved et sådant regime tvivlsomt i forbindelse med rutinemæssig klinisk praksis.

Systematiske anmeldelser og meta-analyser nyligt afsluttede undersøgelser storstilede har vist, at 5-års overlevelsesraten for patienter på baggrund af maksimal androgen blokade højere end hos patienter behandlet med monoterapi (kastration) er mindre end 5%.

Anvendelsen af maksimal androgenblokade hos patienter med avancerede former for prostatacancer er forbundet med en høj frekvens og sværhedsgrad af bivirkninger samt en signifikant stigning i behandlingsomkostningerne.

Kontinuerlig eller intermitterende hormonbehandling

Efter nogen tid efter begyndelsen af behandlingen til androgen deprivation terapi, cancercellerne i prostata er androgenrefrakterny Status: ikke længere tjener androgener udløse apoptose af visse cellelinjer.

Begrebet intermitterende hormonbehandling er baseret på den antagelse, at. At ved afskaffelsen af hormonbehandling er den videre udvikling af tumoren på grund af differentiering af den androgenfølsomme cellelinie. Hvilket tillader gentagen anvendelse af fænomenet androgenudtagning. Derfor kan passage af prostatakræft til androgen ildfaste udskydes i tide.

Hertil kommer, at intermitterende hormonbehandling kan forbedre patienternes livskvalitet mellem de terapeutiske cykler og reducere omkostningerne ved behandlingen.

Ækvivalensen af intermitterende og kontinuerlige tilgange til behandling af patienter med metastatisk prostatacancer samt tilbagefald efter radikalbehandling er blevet bekræftet af en række kliniske undersøgelser.

I en undersøgelse tjente nadir PSA, der blev opnået efter 9 måneder af indledende hormonbehandling, som en selvstændig prognostisk faktor i patienternes forventede levetid. Reduktion af PSA niveau efter induktion behandlingscyklus er mindre end 0,2 ng / ml, mindre end 4 ng / ml, 4 ng / ml svarer til en gennemsnitlig levealder på patienter med almindelige former for prostatacancer 75 måneder, 44 måneder og 13 måneder hhv.

[33], [34], [35], [36]

Umiddelbar eller forsinket hormonbehandling

På nuværende tidspunkt er der ingen klar udtalelse om tidspunktet for begyndelsen af hormonbehandling. De tidligere foreslåede regimer foreslår muligheden for at påbegynde terapi både umiddelbart efter den manglende radikale behandling og efter forekomsten af kliniske tegn på metastase.

Denne situation er relateret til den manglende mulighed for at ekstrapolere resultaterne af kliniske undersøgelser på grund af deres begrænsninger i daglig praksis.

Forløbet af prostatakræft og brugen af hormonbehandling karakteriserer en række fakta.

For det første tager progressionen af prostatakræft lang tid, selv hos mænd, intakt i hormonplanen. Undersøgelser viser, at efter en gentagelse af prostatacancer før metastaser er 8 år. 5 flere år fra øjeblikkelig metastase til patientens død.

For det andet vil dødsårsagen ikke være forbundet med denne sygdom hos 20% af mændene på baggrund af hormonbehandling af prostatakræft, mens resten af dødsårsagen - overgangen af kræft til en hormon-ildfast form. Et prospektivt, randomiseret forsøg viser. At i 7 år efter hormonbehandlingens begyndelse hos en gruppe patienter var kun 7% levende. Den gennemsnitlige forventede levetid efter hormonbehandlingens begyndelse er 4,4 år, efter ca. 8 år forbliver ca. 4,5% af patienterne i live.

For det tredje er hormonbehandling ikke på nogen måde harmløs. Uden at tage hensyn til bivirkningerne af terapi, vokser mænd, der modtager hormonbehandling for prostatakræft, meget hurtigere, hvilket fører til en tidlig død fra årsager relateret til alder.

I denne henseende er der brug for en rimelig tilgang til tidspunktet for begyndelsen af hormonbehandling i patienter med prostatakræft.

På nuværende tidspunkt er der en klar holdning til hormonbehandling i patienter med lokaliseret prostatacancer. Den forventede levetid for denne gruppe af patienter under hormonbehandling er meget lavere end for en udskudt behandlingsstrategi. Dette skyldes det faktum. At udnævnelsen af hormonbehandling fører til en hurtig aldring af de patienter, der har en risiko for at dø af prostatakræft og så lavt.

I denne situation bør udnævnelsen af hormonbehandling behandles i detaljer med patienten selv.

Prostatacancer med metastaser i de regionale lymfeknuder

Resultaterne er øjeblikkelig og udskudt behandling med hormonal terapi hos patienter med stadium PNL-H sygdom (histologisk undersøgelse efter RP), en gruppe forskere vurderede Eastern Cooperative Oncology Grour (den ECOG) og Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft i blæren.

Den første undersøgelse viste, at efter 7.1 års opfølgning oversteg dødeligheden hos patienter med udskudt behandling det i gruppen af patienter med øjeblikkelig hormonbehandling. Efterfølgende opdatering af oplysninger om denne undersøgelse viste, at den gennemsnitlige forventede levetid med øjeblikkelig behandling er 13,9 år sammenlignet med 11,3 år hos patienter med forsinket behandling af sygdommen. På trods af den høje dødelighed fra ikke-prostatacancerrelaterede årsager (55 mod 11% i gruppen med udskudt terapi) havde umiddelbar anvendelse af hormonbehandling en utvivlsomt klinisk fordel.

Ikke desto mindre er en klar fortolkning og objektivitet af resultaterne af denne undersøgelse begrænset på grund af den lille gruppe patienter undersøgt (100 mand), den manglende korrelation beregning af den forventede levetid og graden af differentiering af tumorceller, manglen på en gruppe patienter, der kun fik hormonbehandling.

Forskning udført af en gruppe af den europæiske organisation for forskning og behandling af kræft i blæren (302 patienter med stadium PN1-Z sygdom. M0 uden først at behandle den underliggende arne) har vist, at den forventede levetid for patienter, der får hormonbehandling umiddelbart efter diagnosen var 7,8 år sammenlignet med 6,2 år i gruppen af patienter med forsinket behandling.

Lokalt og asymptomatisk metastatisk prostatacancer

I en undersøgelse Medical Research Council prostatakræft arbejdsgruppe Efterforskere Group (934 patienter), der blev lanceret i 1997 Flere GODU (2004 resultater evalueret i et år), blev det vist, at for denne gruppe patienter en øjeblikkelig opgave hormonbehandling har en positiv effekt på både rakovo- specifik forventet levetid og sværhedsgraden af symptomer forbundet med prostatakræft. På baggrund af langvarig opfølgning af patienter ændrede den samlede forventede levetid dog ikke signifikant afhængigt af tidspunktet for hormonbehandlingens begyndelse.

Fund

• Hormonbehandling kan ikke anvendes til mænd med lokaliseret prostatacancer, da dette ikke fører til en stigning i den samlede forventede levealder, men kun forværrer dødeligheden på grund af andre årsager.
• For patienter med lokalt avanceret asymptomatisk metastatisk og symptomatisk, men ikke prostatakræft, fører anvendelsen af øjeblikkelig hormonbehandling til en signifikant stigning i kræftspecifik forventet levetid uden at påvirke den samlede overlevelse.
• Hos patienter med prostatakræft med stadium N + efter RP er den gennemsnitlige forventede levetid signifikant højere ved brug af øjeblikkelig hormonbehandling. For patienter uden primær behandling er en stigning i forventet levetid ikke signifikant.

Observation af patienter med prostatakræft, der modtager hormonbehandling

• Patienterne undersøges ved 3 og 6 måneder efter behandlingens start. Det minimale omfang af undersøgelsen: bestemmelse af PSA-niveau, digital rektalundersøgelse og omhyggelig evaluering af symptomerne med det formål at opnå bevis for effektiviteten af behandlingen og dets bivirkninger.
• Observation af patienten udføres individuelt under hensyntagen til symptomer, prognostiske faktorer og den foreskrevne behandling.
• Patienter med stadium M0-sygdom med et godt respons på behandlingen undersøges (symptomscore, digital rektalundersøgelse, PSA-bestemmelse) hver 6. Måned.
• Patienter med stadium M1-sygdom med et godt respons på behandling undersøges (symptom score, digital rektal undersøgelse, PSA bestemmelse, generel klinisk blodprøve, kreatinin, alkalisk phosphatase) hver 3-6 måneder.
• I tilfælde hvor der er tegn på sygdommens progression eller et dårligt respons på behandlingen, er der behov for en individuel tilgang til overvågning.
• Rutinemæssig brug af instrumentelle undersøgelsesmetoder (ultralyd, MR, CT, osteosintigrafi) med stabil patientstatus anbefales ikke.

Komplikationer af hormonel behandling af prostatakræft

Bivirkningerne af hormonbehandling af patienter med kræft har været kendt i lang tid (Tabeller 33-19). Nogle af dem til Cosine har negativ indflydelse på patienternes livskvalitet, især unge, mens andre kan øge risikoen for sundhedsmæssige problemer i forbindelse med aldersrelaterede ændringer betydeligt.

Bivirkninger af hormonbehandling

kastration
Bivirkninger	Behandling / forebyggelse
Mindsket libido	Ingen
Impotens	Inhibitorer af phosphodiesterase-5, intracavernøs injektion, terapi med lokalt negativt tryk
Varmeblusser (55-80% af patienterne)	Cyproteron, clonidin. Venlafaxin
Gynekomasti, mastodyni (50% maksimal androgenblokade, 10-20% kastration)	Forebyggende strålebehandling, mammektomi, tamoxifen, aromatasehæmmere
Vægtøgning	Motion
Muskel svaghed	Motion
Anæmi (alvorlig hos 13% af patienterne med maksimal androgenblokade)	Forberedelser af erythropoietiner
Osteopeni	Øvelse, et præparat af calcium og D-vitamin, bisfosfonat
Kognitive lidelser	ingen
Kardiovaskulærsystemets patologi (myokardieinfarkt, hjertesvigt, slagtilfælde, dyb venetrombose, lungeemboli)	Parenteral administration, antikoagulantia
Antiandrogenı
steroid
Farmakologiske bivirkninger: nedsat libido, impotens, sjældent gynækomasti
Non-farmakologisk
non-steroide
Farmakologiske bivirkninger: mastodyni (40-72%), hot flashes (9-13%), gynækomasti (49-66%)	Forebyggende strålebehandling, mammektomi, tamoxifen, aromatasehæmmere
Non-farmakologisk

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporose

Sandsynligheden for knoglefrakturer i gruppen af patienter, der modtager hormonbehandling for prostatacancer, er meget højere end i befolkningen. Hormonbehandling i 5 år øger risikoen for brud 1,5 gange, over 15 år - mere end 2 gange.

Diagnose af oteoporose består i at udføre røntgenabsorptiometri for at bestemme knogletætheden af lårbenet, udført af alle mænd, der planlægger hormonbehandling.

Forbedre mineral density tillade regelmæssig motion, rygestop, anvendelse af calcium og vitamin D. Til forebygge knogleskørhed bruge stoffer fra gruppen af bisphosphonater Bisphosphonater (fortrinsvis zoledronsyre) bør administreres til alle mennesker med bekræftet osteoporose.

Varmeskyller

Varmeblusser er en subjektiv følelse af varme i overkroppen og hovedet. Objektivt ledsaget af overdreven svedtendens.

Formentlig grunden til denne komplikation øget tone adrenerge centre i hypothalamus, patologiske ændringer i koncentrationen af beta-endorfiner, effekten af peptider, calcitonin gen-relateret, om varmeregulerende center i hypothalamus.

Behandling af hot flushes bør kun udføres hos patienter, der ikke er tolerante over for denne bivirkning ved hormonbehandling.

Cyproteron (initialdosis 50 mg / dag yderligere titrering op til 300 mg / dag) på grund af dets progestagen effekt reducerer signifikant hyppigheden af blinklys.

Anvendelsen af østrogener (diethylstilbestrol i en minimal dosis eller østradiol i en transdermal form) er mest effektiv (effekt over 90%). Ikke desto mindre begrænser alvorlig mastodyni og tromboemboliske komplikationer som følge af østrogenindgivelse deres anvendelse.

Antidepressiva (især selektive serotonin reuptake inhibitorer, venlafaxin) reducerer forekomsten af hot flashes med 50%.

Seksuel funktion

Ca. 20% af patienterne, der modtager hormonbehandling, bevarer på en eller anden måde seksuel funktion. Libido er mere negativt påvirket. Kun ca. 5% af patienterne bevarer et højt niveau af seksuel interesse.

I en bestemt gruppe patienter er orale phosphodiesterasehæmmere af type 5 intracavernøse injektioner af alprostadil effektive.

Gynækomasti

Gynækomasti skyldes et overskud af østrogener i kroppen (østrogenbehandling, perifer omdannelse af androgener til østrogener til behandling af antiandrogene lægemidler); op til 66% af patienterne, der tager bicalutamid i en dosis på 150 mg. De opdager gynækomasti, hvoraf op til 72% indikerer smerter i brystkirtlerne.

For at forebygge eller eliminere smertefuld gynækomasti blev muligheden for at anvende strålebehandling (10 Gy) undersøgt, hvilket er ineffektivt, hvis gynækomasti allerede har manifesteret sig. Fedtsugning og mastektomi er også brugt til at behandle denne komplikation. For at reducere sværhedsgraden af mastodin brug tamoxifen.

Anæmi

Normokrom, normocytisk anæmi findes hos 90% af patienterne, der modtager hormonbehandling for prostatakræft. Som regel noteres et fald i hæmoglobinindhold på ca. 10%. Koncentrationen af hæmoglobin falder efter 1 måned. I de fleste mænd (87%) vender tilbage til basisværdier efter 24 måneder på grund af kompenserende mekanismer.

Til behandling af anæmi, uanset ætiologien, anvendes rekombinante erythropoietinpræparater. Anæmi er reversibel efter afskaffelsen af hormonbehandling i et år.

[42], [43], [44]