Metastatisk prostatakræft - Behandling

Per definition er lokalt fremskreden og metastatisk prostatakræft ikke egnet til radikal behandling. Historisk set har de fleste patienter oplevet denne form for sygdommen. Med PSA-screeningens fremkomst har situationen dog ændret sig til det bedre. På trods af dette er der stadig mange mænd i verden, der får diagnosen på et sent stadie.

Lokalt fremskreden prostatakræft betyder, at den har spredt sig ud over kapslen uden fjernmetastaser eller regionale lymfeknudemetastaser. Metastatisk prostatakræft betyder lymfeknudemetastaser, knoglemetastaser eller bløddelsmetastaser.

Den primære behandlingsmetode for patienter med lokalt avancerede og metastatiske former for prostatakræft er hormonbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonbehandling for prostatakræft

Effektiviteten af hormonbehandling (kirurgisk kastration og østrogenadministration) hos patienter med metastatisk prostatakræft blev første gang påvist i 1941.

Siden da har hormonbehandling været en af de vigtigste metoder til behandling af patienter med fremskredne former for prostatakræft. I øjeblikket er brugen af hormonbehandling ikke begrænset til en gruppe patienter med metastatiske former af sygdommen; dens anvendelse som monoterapi eller som en del af multimodal behandling diskuteres også til ikke-metastatisk prostatakræft.

Molekylært grundlag for hormonel kontrol af prostata

Vækst, funktionel aktivitet og proliferation af prostataceller er mulig med tilstrækkelig stimulering af androgener. Det primære androgen, der cirkulerer i blodet, er testosteron. Selvom det ikke har onkogene egenskaber, er det nødvendigt for væksten af tumorceller.

Den primære kilde til androgener i den mandlige krop er testiklerne, omkring 5-10% af androgener syntetiseres af binyrerne. Mere end halvdelen af testosteronet i blodet er bundet til kønshormonet, omkring 40% til albumin. Den funktionelt aktive, ubundne form af testosteron er kun 3%.

Efter passiv diffusion gennem cellemembranen omdannes testosteron til dihydrotestosteron af enzymet 5-α-reduktase. Selvom de fysiologiske virkninger af testosteron og dihydrotestosteron er ens, er sidstnævnte 13 gange mere aktiv. Den biologiske virkning af begge stoffer opnås ved binding til androgenreceptorer placeret i cellernes cytoplasma. Derefter bevæger ligand-receptor-komplekset sig til cellekernen, hvor det binder sig til specifikke promotorzoner i gener.

Testosteronsekretion er under regulerende indflydelse af hypothalamus-hypofyse-gonadale aksen. LHRH udskilt af hypothalamus stimulerer sekretionen af LH og FSH i den forreste hypofyse. LH's virkning er rettet mod at stimulere sekretionen af testosteron fra de interstitielle Leydig-celler i testiklerne.

Negativ feedback til hypothalamus leveres af androgener og østrogener, der cirkulerer i blodet, dannet fra androgener som følge af biotransformation.

Regulering af androgensyntese i binyrerne sker via aksen "hypothalamus (kortikotropinfrigivende faktor) hypofyse (adrenokortikotrop hormon) - binyrerne (androgener)" via en feedbackmekanisme. Næsten alle androgener, der udskilles af binyrerne, er i en albuminbundet tilstand, deres funktionelle aktivitet er ekstremt lav sammenlignet med testosteron og dihydrotestosteron. Niveauet af androgener, der udskilles af binyrerne, forbliver på samme niveau efter bilateral orkiektomi.

Androgendeprivation af prostataceller ender med deres apoptose (programmeret celledød).

Oprettelse af androgenblokade

I øjeblikket bruges to hovedprincipper til at skabe androgenblokade:

• undertrykkelse af androgenudskillelse fra testiklerne gennem medicinsk eller kirurgisk kastration;
• hæmning af virkningen af androgener, der cirkulerer i blodet, på niveau med receptorinteraktion i prostataceller (antiandrogener).

Kombinationen af disse to principper afspejles i konceptet "maksimal (eller fuldstændig) androgenblokade"

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Nedsat testosteronniveau i blodet (kastration)

Bilateral orkiektomi

Bilateral orkiektomi fører til et fald i testosteronniveauet til under 50 ng/dl på kort tid (baseret på operationsresultaterne betragtes dette niveau som kastration). 24 timer efter kirurgisk kastration falder testosteronkoncentrationen med 90%. I betragtning af dette betragtes bilateral orkiektomi som "guldstandarden" for at skabe androgenblokade, og effektiviteten af alle andre metoder vurderes i sammenligning med denne operation.

Denne operation kan udføres ambulant under lokalbedøvelse ved hjælp af en af to metoder: total orkiektomi eller subkapsulær orkiektomi med bevarelse af epididymis og det viscerale lag af vaginalmembranen. Subkapsulær orkiektomi giver patienterne mulighed for at undgå den negative psykologiske påvirkning af en "tom" pung, men kræver en urologs opmærksomhed for fuldstændigt at fjerne intratestikulært væv indeholdende Leydig-celler. Hvis operationen udføres teknisk korrekt, er resultaterne af propoi- og subkapsulær orkiektomi identiske.

For nylig kan der ses et fald i forekomsten af kirurgisk kastration, hvilket er forbundet med sygdommens diatoniske karakter i de tidlige stadier, samt brugen af farmakologiske behandlingsmetoder, der er tilsvarende effektive som kastration.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Østrogener

Østrogener har en virkningsmekanisme med flere komponenter:

• fald i LHRH-sekretion på grund af feedbackmekanismen:
• androgeninaktivering;
• direkte hæmning af Leydig-cellefunktionen:
• direkte cytotoksisk effekt på prostataepitel (kun bevist in vitro).

Det mest anvendte østrogen er diethylstilbestrol. Brugen af østrogener er begrænset på grund af det høje niveau af kardiotoksicitet og risikoen for vaskulære komplikationer (trombogene egenskaber af østrogenmetabolitter) selv ved lave doser (1 mg), på trods af at effektiviteten er sammenlignelig med kirurgisk kastration.

I øjeblikket er interessen for østrogenbehandling baseret på tre holdninger.

• Sammenlignet med LHRH-receptoragonister er østrogener billigere og forårsager ikke farlige bivirkninger (osteoporose, kognitiv svækkelse).
• Østrogener er yderst effektive hos patienter med androgenrefraktær prostatakræft.
• Nye østrogenreceptorer af beta-klassen er nu blevet opdaget, som formodentlig er relateret til prostata-onkogenese.

For at forhindre østrogeners kardiovaskulære toksicitet foreslås det at anvende parenteral administration af lægemidlet (for at udelukke dannelsen af toksiske metabolitter på grund af first-pass-effekten gennem leveren) samt kardiobeskyttende lægemidler. Undersøgelser har imidlertid vist, at brugen af antikoagulantia og antitrombotiske midler baseret på deres angiobeskyttende effekt ikke reelt reducerer risikoen for tromboemboliske komplikationer.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormonfrigivende hæmmere

Frigivende hormonreceptoragonister (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) er syntetiske analoger af LHRH. Deres virkningsmekanisme består af initial stimulering af hypofyse-LHRH-receptorer og sekretion af LH og FSH, hvilket øger testosteronproduktionen i Leydig-cellerne. Efter 2-4 uger undertrykker feedbackmekanismen syntesen af hypofyse-LH og FSH, hvilket fører til et fald i blodets testosteronniveauer til kastrationsniveauer. Brugen af LHRH-receptoragonister opnår dog ikke dette i cirka 10% af tilfældene.

En metaanalyse af 24 store studier med cirka 6.600 patienter viste, at overlevelsen hos patienter med prostatakræft behandlet med LHRH-receptoragonister alene ikke var anderledes end hos patienter, der havde gennemgået bilateral orkiektomi.

Det indledende "opblussen" af LH-koncentrationen, og dermed testosteron i blodet, begynder 2-3 dage efter injektionen af disse lægemidler og varer op til 10-20 dage. Et sådant "opblussen" kan føre til en livstruende forværring af sygdommens symptomer, især hos patienter med dens udbredte former. Blandt sådanne symptomer bør nævnes knoglesmerter, akut urinretention, nyresvigt på grund af obstruktion af urinlederne, kompression af rygmarven og alvorlige komplikationer fra det kardiovaskulære system på grund af tendensen til hyperkoagulation. Der er forskelle mellem fænomenerne "klinisk opblussen" og "biokemisk opblussen" (forhøjede PSA-niveauer). Patienter med en stor mængde knoglevævsskade, som er symptomatisk (ca. 4-10% af patienter med stadie M1-sygdom), er mest modtagelige for fænomenet "klinisk opblussen".

Ved brug af LHRH-receptoragonister er det nødvendigt samtidig at ordinere antiandrogene lægemidler, hvilket forhindrer de beskrevne bivirkninger af forhøjede testosteronniveauer. Antiandrogener anvendes i 21-28 dage.

For patienter med høj risiko for rygmarvskompression er det nødvendigt at anvende midler, der fører til et hurtigt fald i blodets testosteronniveau (kirurgisk kastration, LHRH-antagonister).

Frigivelse af hormonreceptorantagonister

Administration af LHRH-receptorantagonister (cetrorelix) resulterer i et hurtigt fald i testosteronniveauet på grund af blokade af LHRH-receptorer i hypofysen: inden for 24 timer efter administration falder koncentrationen af LH til 84%. I betragtning af dette er der ikke behov for at administrere antiandrogene lægemidler på grund af fraværet af "flare"-fænomenet.

Effekten af monoterapi med LHRH-antagonister er sammenlignelig med effekten af LHRH-agonister administreret i kombination med antiandrogener.

Muligheden for udbredt brug af lægemidler i denne gruppe kompliceres af en række faktorer. De fleste LHRH-receptorantagonister er i stand til at forårsage alvorlige histaminmedierede allergiske reaktioner, også efter tidligere vellykket administration. På grund af dette ordineres disse lægemidler til patienter, der har afvist kirurgisk kastration, og for hvem andre lægemiddelmuligheder til hormonbehandling er umulige.

Medicinsk personale overvåger patienten i 30 minutter efter administration af lægemidlet på grund af den høje risiko for allergiske reaktioner.

Androgensyntesehæmmere

Ketoconazol er et oralt svampedræbende lægemiddel, der hæmmer syntesen af androgener i binyrerne og testosteron i Leydig-celler. Effekten efter administration af lægemidlet indtræffer meget hurtigt, nogle gange inden for 4 timer efter administration: effekten af ketoconazol er også hurtigt reversibel, så en konstant (400 mg hver 8. time) doseringsregime er nødvendig for at opretholde testosteron på et lavt niveau.

Ketoconazol er et forholdsvis veltolereret og effektivt lægemiddel; det ordineres til patienter, for hvem førstelinjebehandling med hormonbehandling har vist sig ineffektiv.

Trods den hurtigt udviklende effekt fører langvarig behandling med ketoconazol hos patienter uden samtidig hormonmodulering (kirurgisk, lægemiddelkastration) til en gradvis stigning i testosteronniveauet i blodet til normale værdier inden for 5 måneder.

I øjeblikket er brugen af ketoconazol begrænset til en gruppe patienter med androgenrefraktær prostatakræft.
Bivirkninger ved ketoconazolbehandling omfatter gynækomasti, sløvhed, generel svaghed, leverdysfunktion, synshandicap og kvalme.
På grund af undertrykkelsen af binyrefunktionen ordineres ketoconazol normalt i kombination med hydrocortison (20 mg 2 gange dagligt).

Antiandrogenbehandling

Antiandrogener blokerer intracellulære receptorer med større affinitet end testosteron, hvorved de forårsager apoptose af prostataceller.

Oralt administrerede antiandrogener falder i to hovedgrupper:

• antiandrogener med steroidstruktur (cyproteron, medroxyprogesteron);
• ikke-steroide antiandrogener (flutamid, bicalutamid, nilutamid).

Steroide antiandrogener har også en undertrykkende effekt på hypofysen, hvorved testosteronniveauet falder, hvorimod testosteronniveauet forbliver normalt eller let forhøjet ved brug af ikke-steroide lægemidler.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroide antiandrogener

Cyproteron er et af de første og mest kendte lægemidler i gruppen af antiandrogener med direkte blokerende virkning på androgenreceptorer, og som også reducerer koncentrationen af testosteron i blodet på grund af central undertrykkelse (progestogeniske egenskaber). Cyproteron tages oralt. Den anbefalede dosis er 100 mg 2-3 gange dagligt.

Ved monoterapi er cyproterons virkning sammenlignelig med flutamid.

Bivirkninger af cyproteron skyldes hypogonadisme (nedsat libido, impotens, øget træthed), op til 10% af patienterne kan opleve alvorlige komplikationer fra det kardiovaskulære system, hvilket begrænser brugen af dette lægemiddel. Gynækomasti er en bivirkning hos mindre end 20% af mænd, der tager cyproteron. Litteraturen nævner sjældne observationer af fulminant hepatotoksicitet.

Ikke-steroide antiandrogener ("rene" antiandrogener)

Blokering af androgenreceptorer med antiandrogener øger koncentrationen af LH og testosteron med cirka 1,5 gange på grund af mekanismen med positiv feedback til hypothalamus. Fraværet af et fald i testosteronniveauer gør det muligt at undgå en række bivirkninger forårsaget af hypogonadisme: tab af libido, dårligt helbred, osteoporose.

Selvom der ikke blev foretaget en direkte sammenligning af de tre anvendte lægemidler (bicalutamid, flutamid, nilutamid) i monoterapi, er de praktisk talt ens med hensyn til sværhedsgraden af farmakologiske bivirkninger: gynækomasti, mastodyni, hedeture. Bicalutamil er dog noget sikrere sammenlignet med nilutamid og flutamid.

Gynækomasti, mastodyni og hedeture forårsages af perifer aromatisering af overskydende testosteron til østradiol.
Gastrointestinal toksicitet (primært diarré) er mere almindelig hos patienter, der tager flutamil. Alle antiandrogener er hepatotoksiske i varierende grad (fra milde til fulminante former), og derfor er periodisk overvågning af leverfunktionen nødvendig.

Selvom virkningsmekanismen for "rene" antiandrogener ikke involverer et fald i testosteronniveauer, er langvarig bevarelse af erektil funktion kun mulig hos hver femte patient.

Nilutamid: Der er i øjeblikket ingen undersøgelser vedrørende brugen af dette lægemiddel som monoterapi mod prostatakræft i sammenligning med andre antiandrogener eller kastration.

Nylige undersøgelser af brugen af nilutamid som andetlinjelægemiddel til behandling af patienter med androgenrefraktær prostatakræft har vist et godt respons på behandlingen.

Ikke-farmakologiske bivirkninger af nilutamid inkluderer synshandicap (forlænget tilpasning til mørke efter stærkt lys - ca. 25% af patienterne), interstitiel lungebetændelse (op til lungefibrose) er mulig hos 1% af patienterne, hepatotoksicitet, kvalme og sensibilisering over for alkohol.

Halveringstiden for nilutamid er 56 timer. Elimination sker ved deltagelse af leverens cytokrom P450-system. Den anbefalede dosis af lægemidlet er 300 mg én gang dagligt i 1 måned, derefter en vedligeholdelsesdosis på 150 mg én gang dagligt.

Flutamid er det første lægemiddel i familien af "rene" antiandrogener. Flutamid er et prodrug. Halveringstiden for den aktive metabolit, 2-hydroxyflutamid, er 5-6 timer, hvilket nødvendiggør en dosering 3 gange dagligt (250 mg 3 gange dagligt). 2-hydroxyflutamid udskilles via nyrerne. I modsætning til steroide antiandrogener er der ingen bivirkninger på grund af væskeretention eller tromboemboliske komplikationer.

Brugen af flutamid som monoterapi sammenlignet med orkiektomi og maksimal androgenblokade påvirker ikke overlevelsen hos patienter med fremskreden prostatakræft.

Ikke-farmakologiske bivirkninger - diarré, hepatotoksicitet (sjældent - fulminante former).

Bicalutamid er et ikke-steroidt antiandrogen med en lang halveringstid (6 dage). Bicalutamid ordineres én gang dagligt og er karakteriseret ved høj compliance.

Bicalutamid har den højeste aktivitet og den bedste sikkerhedsprofil blandt "rene" antiandrogener. Lægemidlets farmakokinetik påvirkes ikke af alder, mild til moderat nyre- og leverinsufficiens.

Hos de fleste patienter forbliver testosteronniveauet i blodet uændret. Brugen af bicalutamid i en dosis på 150 mg hos patienter med lokalt avancerede og metastatiske former af sygdommen er sammenlignelig i effektivitet med kirurgisk eller medicinsk kastration. Samtidig har det en langt bedre tolerance med hensyn til seksuel og fysisk aktivitet. Forekomsten af gynækomasti (66,2%) og mastodyni (72,8%) er dog høj i denne patientgruppe.

Bicalutamid anbefales ikke til patienter med begrænset sygdom, da det er forbundet med nedsat forventet levetid.

Efter administration af lægemidler, der forårsager androgendeprivation, er effekten mere eller mindre tydelig hos de fleste patienter. Da målet for hormonbehandling er androgenfølsomme prostataceller, indikerer en ufuldstændig eller slettet effekt tilstedeværelsen af en population af androgenrefraktære celler. PSA som biologisk markør har en vis prædiktiv evne med hensyn til responsen på hormonbehandling. For eksempel er forventet levetid betydeligt længere hos patienter med en PSA-faldsdynamik på mere end 80 % efter 1 måneds hormonbehandling. Indikatorer som PSA-nadir og testosteronniveauer før behandling har også prædiktiv evne.

Sandsynligheden for overgang til androgenrefraktær prostatakræft inden for 24 måneder er 15 gange højere hos patienter, hvis PSA-niveau ikke har nået udetekterbare værdier i blodet under hormonbehandling. En stigning i Gleason-summen på 1 point øger sandsynligheden for at udvikle androgenrefraktær kræft med 70 %.

Ved beregning af sandsynligheden for sygdomsprogression er det nødvendigt at tage højde for dynamikken i væksten af PSA-niveauet før behandlingsstart og faldet i niveauet under hormonbehandling. En hurtig stigning i PSA-niveauet før behandlingsstart og dets langsomme fald er prognostisk ugunstige faktorer i forhold til patienternes forventede levetid.

Næsten alle patienter uden undtagelse, der klinisk ikke længere responderer på hormonbehandling (overgang til androgenrefraktær prostatakræft), skal være i en tilstand af androgenblokade, da prostatacellerne forbliver refraktære over for fraværet af androgener og er følsomme over for dem. Ifølge nogle forfattere er prædiktorer for forventet levetid hos denne patientgruppe den generelle somatiske status, aktiviteten af LDH og alkalisk fosfatase i blodserum, hæmoglobinniveauet og sværhedsgraden af responsen på andenlinjebehandling. Yderligere prædiktorer er et 50% fald i PSA-niveauet under kemoterapi, tilstedeværelsen eller fraværet af sygdomme i de indre organer og det initiale PSA-niveau.

Kombineret hormonbehandling

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimal androgenblokade (perifer androgenblokade)

Det involverer samtidig brug af en 5-α-reduktasehæmmer og et ikke-steroidt antiandrogen lægemiddel. Fordelene ved denne behandlingsregime er opretholdelse af livskvalitet og seksuel funktion på et acceptabelt niveau.

Indtil de endelige resultater af kliniske forsøg er opnået, anbefales brugen af denne behandlingsregime ikke.

Maksimal androgenblokade

I betragtning af at et vist lavt niveau af androgener udskilt af binyrerne i blodet opretholdes efter kirurgisk eller medicinsk kastration, er konceptet med maksimal androgenblokade (en kombination af kastration og antiandrogener) interessant.

Den kliniske fordel ved et sådant behandlingsregime er dog tvivlsom i den daglige kliniske praksis.

Systematiske gennemgange og metaanalyser af nyligt afsluttede storstilede studier har vist, at 5-års overlevelsen for patienter behandlet med maksimal androgenblokade er mindre end 5 % højere end for patienter behandlet med monoterapi (kastration).

Brugen af maksimal androgenblokade hos patienter med fremskredne former for prostatakræft er forbundet med en høj hyppighed og sværhedsgrad af bivirkninger, samt en betydelig stigning i behandlingsomkostningerne.

Kontinuerlig eller intermitterende hormonbehandling

Efter et stykke tid efter påbegyndelse af androgendeprivationsbehandling bliver prostatakræftceller androgenrefraktære: fraværet af androgener udløser ikke længere apoptose for visse cellelinjer.

Konceptet med intermitterende hormonbehandling er baseret på antagelsen om, at når hormonbehandlingen ophører, sker der yderligere tumorudvikling på grund af differentiering af den androgenfølsomme cellelinje. Dette muliggør gentagne anvendelser af fænomenet androgenabstinens. Derfor kan overgangen fra prostatakræft til androgenrefraktær forsinkes i tid.

Derudover kan intermitterende hormonbehandling forbedre patienters livskvalitet mellem behandlingscyklusser og reducere behandlingsomkostningerne.

Ækvivalensen af intermitterende og kontinuerlige tilgange i behandlingen af patienter med metastatisk prostatakræft, såvel som tilbagefald efter radikal behandling, er blevet bekræftet af en række kliniske studier.

I et studie fungerede PSA-nadir opnået efter 9 måneders introducerende hormonbehandling som en uafhængig prognostisk faktor for patientoverlevelse. Et fald i PSA-niveauer efter den introducerende behandlingscyklus på mindre end 0,2 ng/ml, mindre end 4 ng/ml eller mere end 4 ng/ml svarede til en median overlevelse på henholdsvis 75 måneder, 44 måneder og 13 måneder hos patienter med fremskreden prostatakræft.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Øjeblikkelig eller forsinket hormonbehandling

Der er i øjeblikket ingen klar mening om tidspunktet for påbegyndelse af hormonbehandling. Tidligere foreslåede behandlinger antyder muligheden for at starte behandlingen både umiddelbart efter, at radikal behandling har virket dårligt, og efter at der er opstået kliniske tegn på metastase.

Denne situation er forbundet med manglen på mulighed for at ekstrapolere resultaterne af kliniske studier til den daglige praksis på grund af deres begrænsninger.

Forløbet af prostatakræft og brugen af hormonbehandling er karakteriseret af en række fakta.

For det første udvikler prostatakræft sig over en lang periode, selv hos mænd, der er hormonelt intakte. Undersøgelser viser, at det efter et tilbagefald af prostatakræft tager 8 år, før der opstår metastaser. Yderligere 5 år fra metastaseringens øjeblik til patientens død.

For det andet vil dødsårsagen hos 20 % af de mænd, der gennemgår hormonbehandling for prostatakræft, ikke være relateret til denne sygdom, mens dødsårsagen hos resten er kræftens overgang til en hormonrefraktær form. Et af de prospektive randomiserede studier viser, at kun 7 % af patientgruppen var i live 10 år efter starten af hormonbehandling. Den gennemsnitlige forventede levetid efter starten af hormonbehandling er 4,4 år, efter 8 år er omkring 4,5 % af patienterne i live.

For det tredje er hormonbehandling ikke harmløs. Uanset bivirkningerne ved behandlingen ældes mænd, der modtager hormonbehandling for prostatakræft, meget hurtigere, hvilket fører til tidlig død af aldersrelaterede årsager.

Derfor er der behov for en rationel tilgang til tidspunktet for påbegyndelse af hormonbehandling hos patienter med prostatakræft.

Der er i øjeblikket en meget klar holdning til hormonbehandling af patienter med lokaliseret prostatakræft. Den forventede levetid for denne gruppe af patienter, der får hormonbehandling, er betydeligt lavere end under en forsinket behandlingsstrategi. Dette skyldes, at udnævnelsen af hormonbehandling fører til hurtig aldring af de patienter, hvis risiko for at dø af prostatakræft allerede er lav.

I en sådan situation bør udnævnelsen af hormonbehandling drøftes detaljeret med patienten.

Prostatakræft med metastaser til regionale lymfeknuder

Resultaterne af øjeblikkelig og forsinket behandling med hormonelle lægemidler hos patienter med stadie pN1-3 sygdom (histologisk undersøgelse efter RP) blev vurderet af en gruppe forskere fra Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) og European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer.

Det første studie viste, at dødeligheden var højere efter 7,1 års opfølgning i gruppen med udskudt behandling end i gruppen med øjeblikkelig hormonbehandling. En efterfølgende opdatering af dette studie viste, at den mediane overlevelse var 13,9 år i gruppen med øjeblikkelig behandling versus 11,3 år i gruppen med udskudt behandling. Trods den høje dødelighed relateret til ikke-prostatakræft (55 % versus 11 % i gruppen med udskudt behandling) havde øjeblikkelig hormonbehandling en klar klinisk fordel.

Den klare fortolkning og objektivitet af resultaterne af denne undersøgelse er dog begrænset på grund af den lille patientgruppe, der er undersøgt (100 mænd), manglen på beregning af korrelationen mellem forventet levetid og graden af differentiering af tumorceller, og fraværet af en patientgruppe, der kun modtog hormonbehandling.

En undersøgelse foretaget af den europæiske organisation for forskning og behandling af blærekræft (302 patienter med stadie pN1-3.M0 uden primær behandling af den primære læsion) viste, at den gennemsnitlige overlevelsestid for patienter, der modtog hormonbehandling umiddelbart efter diagnosen, var 7,8 år sammenlignet med 6,2 år i gruppen af patienter med forsinket behandling.

Lokalt fremskreden og asymptomatisk metastatisk prostatakræft

Et af studierne fra Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 patienter), der blev påbegyndt tilbage i 1997 (resultaterne blev vurderet i 2004), viste, at for patienter i denne gruppe har øjeblikkelig administration af hormonbehandling en positiv effekt på både den kræftspecifikke overlevelsestid og sværhedsgraden af symptomer forbundet med prostatakræft. På baggrund af langtidsobservation af patienter ændrede den samlede overlevelsestid sig dog ikke signifikant afhængigt af tidspunktet for påbegyndelse af hormonbehandling.

Konklusioner

• Hormonbehandling bør ikke anvendes til mænd med lokaliseret prostatakræft, da det ikke forbedrer den samlede overlevelse og kun forværrer dødeligheden af andre årsager.
• For patienter med lokalt fremskreden, asymptomatisk metastatisk og symptomatisk, men ikke-stadieinddelt prostatakræft, resulterer brugen af øjeblikkelig hormonbehandling i en signifikant stigning i den kræftspecifikke overlevelse uden at påvirke den samlede overlevelse.
• Hos patienter med prostatakræft i stadium N+ efter RP er den gennemsnitlige overlevelsestid signifikant længere med øjeblikkelig hormonbehandling; for patienter uden primær behandling er forlængelsen af overlevelsestiden ikke signifikant.

Opfølgning af patienter med prostatakræft, der modtager hormonbehandling

• Patienterne undersøges 3 og 6 måneder efter behandlingsstart. Undersøgelsen omfatter som minimum bestemmelse af PSA-niveau, digital rektal undersøgelse og en grundig vurdering af symptomer med det formål at opnå bevis for behandlingens effektivitet og dens bivirkninger.
• Patienten overvåges individuelt under hensyntagen til symptomer, prognostiske faktorer og ordineret behandling.
• Patienter med stadie M0-sygdom, der har responderet godt på behandlingen, undersøges (symptomvurdering, digital rektal undersøgelse, PSA-bestemmelse) hver 6. måned.
• Patienter med stadie M1-sygdom, der har responderet godt på behandlingen, vurderes (symptomvurdering, digital rektal undersøgelse, PSA-bestemmelse, komplet blodtal, kreatinin, alkalisk fosfatase) hver 3.-6. måned.
• I tilfælde hvor der er tegn på sygdomsprogression eller dårlig respons på behandling, er en individuel tilgang til overvågning nødvendig.
• Rutinemæssig brug af instrumentelle undersøgelsesmetoder (ultralyd, MR, CT, osteoscintigrafi) hos en stabil patients tilstand anbefales ikke.

Komplikationer ved hormonbehandling for prostatakræft

Bivirkninger af hormonbehandling for patienter med prostatakræft har været kendt i lang tid (Tabel 33-19). Nogle af dem påvirker patienternes livskvalitet negativt, især unge mennesker, mens andre kan øge risikoen for helbredsproblemer forbundet med aldersrelaterede forandringer betydeligt.

Bivirkninger af hormonbehandling

Kastration
Bivirkninger	Behandling/forebyggelse
Nedsat libido	Ingen
Impotens	Fosfodiesterase-5-hæmmere, intrakavernøse injektioner, lokal negativ trykbehandling
Hedeture (55-80% af patienterne)	Cyproteron, clonidin, venlafaxin
Gynækomasti, mastodyni (50% maksimal androgenblokade, 10-20% kastration)	Profylaktisk strålebehandling, mammektomi, tamoxifen, aromatasehæmmere
Vægtøgning	Fysisk træning
Muskelsvaghed	Fysisk træning
Anæmi (alvorlig hos 13% af patienter med maksimal androgenblokade)	Erythropoietinpræparater
Osteopeni	Motion, calcium- og D-vitamintilskud, bisfosfonat
Kognitive lidelser	Ingen
Kardiovaskulær patologi (myokardieinfarkt, hjertesvigt, slagtilfælde, dyb venetrombose, lungeemboli)	Parenteral administration, antikoagulantia
Antiandrogener
Steroider
Farmakologiske bivirkninger: nedsat libido, impotens, sjældent gynækomasti
Ikke-farmakologisk
Ikke-steroid
Farmakologiske bivirkninger: mastodyni (40-72%), hedeture (9-13%), gynækomasti (49-66%)	Profylaktisk strålebehandling, mammektomi, tamoxifen, aromatasehæmmere
Ikke-farmakologisk

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporose

Risikoen for knoglebrud i gruppen af patienter, der modtager hormonbehandling for prostatakræft, er betydeligt højere end i den generelle befolkning. Hormonbehandling i 5 år øger risikoen for brud med 1,5 gange, og i 15 år med mere end 2 gange.

Diagnose af osteoporose involverer udførelse af røntgenabsorptiometri for at bestemme lårbenets knogletæthed, hvilket udføres hos alle mænd, der er planlagt til hormonbehandling.

Regelmæssig motion, rygestop og indtagelse af calcium- og D-vitamintilskud kan bidrage til at øge mineraltætheden. Bisfosfonater (helst zoledronsyre) bør ordineres til alle mænd med bekræftet osteoporose for at forebygge osteoporose.

Hedeture

Hedeture er en subjektiv fornemmelse af varme i overkroppen og hovedet, objektivt ledsaget af øget svedtendens.

Formentlig er årsagen til denne komplikation en stigning i tonen af adrenerge centre i hypothalamus, patologiske afvigelser i koncentrationen af beta-endorfiner og indflydelsen af peptider forbundet med calcitonin-genet på hypothalamus' termoregulerende centre.

Behandling af hedeture bør kun udføres hos patienter, der er intolerante over for denne bivirkning af hormonbehandling.

Cyproteron (initial dosis 50 mg/dag, derefter titreret til 300 mg/dag) reducerer hyppigheden af hedeture signifikant på grund af dets progestogene effekt.

Brugen af østrogener (minimal dosis diethylstilbestrol eller transdermal østradiol) er mest effektiv (mere end 90% effektiv). Imidlertid begrænser alvorlig mastodyni og tromboemboliske komplikationer på grund af østrogenadministration normalt deres anvendelse.

Antidepressiva (især selektive serotonin genoptagelseshæmmere, venlafaxin) reducerer hyppigheden af hedeture med 50 %.

Seksuel funktion

Omkring 20% af patienter, der modtager hormonbehandling, bevarer en vis grad af seksuel funktion. Libido påvirkes mere negativt. Kun omkring 5% af patienterne bevarer en høj grad af seksuel interesse.

Hos en bestemt patientgruppe er orale fosfodiesterase type 5-hæmmere og intrakavernøse injektioner af alprostadil effektive.

Gynækomasti

Gynækomasti skyldes overskydende østrogen i kroppen (østrogenbehandling, perifer omdannelse af androgener til østrogener under behandling med antiandrogene lægemidler); op til 66% af patienter, der tager bicalutamid i en dosis på 150 mg, opdager gynækomasti, hvoraf op til 72% rapporterer smerter i brystkirtlerne.

For at forebygge eller eliminere smertefuld gynækomasti blev muligheden for at anvende strålebehandling (10 Gy) undersøgt, hvilket er ineffektivt, hvis gynækomasti allerede har manifesteret sig. Fedtsugning og mastektomi bruges også til at behandle denne komplikation. Tamoxifen bruges til at reducere sværhedsgraden af mastodyni.

Anæmi

Normokrom, normocytisk anæmi findes hos 90% af patienter, der modtager hormonbehandling for prostatakræft. Som regel ses et fald i hæmoglobinindholdet på omkring 10%. Hæmoglobinkoncentrationen falder efter 1 måned hos de fleste mænd (87%) og vender tilbage til baselineværdierne efter 24 måneder på grund af kompenserende mekanismer.

Til behandling af anæmi, uanset ætiologi, anvendes rekombinante erythropoietinpræparater. Anæmi er reversibel efter seponering af hormonbehandling inden for et år.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]