Forstyrrelse af methioninmetabolismen

En række defekter i methionin-metabolismen fører til ophobning af homocystein (og dets dimer, homocystin) med bivirkninger, herunder en tendens til trombose, linsedislokation og lidelser i nervesystemet og skeletet.

Homocystein er en mellemliggende metabolit af methionin; den enten remethyleres til methionin eller kombineres med serin i transsulfureringskaskaden til dannelse af cystathionin og derefter cystein. Cystein metaboliseres derefter til sulfit, taurin og glutathion. Forskellige defekter i remethylering eller transsulfurering kan føre til ophobning af homocystein, hvilket er årsag til sygdom.

Det første trin i methionins metabolisme er dets omdannelse til adenosylmethionin; dette kræver enzymet methioninadenosyltransferase. Mangel på dette enzym resulterer i forhøjede methioninniveauer, som ikke er klinisk signifikante, bortset fra at de resulterer i falsk positive resultater i screening af nyfødte for homocystinuri.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klassisk homocystinuri

Homocystinuri er en lidelse, der skyldes mangel på cystathionin beta-syntetase, som katalyserer dannelsen af cystathion fra homocystein og serin, og nedarves autosomalt recessivt. Homocystein akkumuleres og dimeriseres for at danne homocysteindisulfid, som udskilles i urinen. Da remethylering ikke er forringet, omdannes noget af den ekstra homocystein til methionin, som akkumuleres i blodet. Overskydende homocystein prædisponerer for trombose og har en negativ effekt på bindevæv (sandsynligvis ved at virke på fibrillin), især øjne og skelettet; negative virkninger på nervesystemet kan skyldes trombose og direkte eksponering.

Arteriel og venøs tromboembolisme kan forekomme i alle aldre. Mange har ectopia lentis (subluksation af linsen), mental retardering og osteoporose. Patienter kan have en Marfan-lignende fænotype, selvom de normalt ikke er høje.

Diagnosen stilles ved neonatal screening for forhøjet serummethionin; forhøjet plasmahomocystein bekræfter diagnosen. Enzymanalyser i hudfibroblaster anvendes også. Behandlingen involverer en diæt med lavt methioninindhold plus højdosis pyridoxin (en kofaktor for cystathioninsyntetase) 100-500 mg oralt én gang dagligt. Da omkring halvdelen af patienterne reagerer på højdosis pyridoxin alene, begrænser nogle klinikere ikke methionin hos disse patienter. Betain (trimethylglycin), som forstærker remethylering, kan også hjælpe med at sænke homocystein; dosis er 100-120 mg/kg oralt to gange dagligt. Folsyre 500-1000 mcg én gang dagligt gives også. Intellektuel udvikling er normal eller næsten normal, når behandlingen startes tidligt.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Andre former for homocystinuri

Forskellige defekter i remethyleringsprocessen kan føre til homocystinuri. Defekterne omfatter mangler i methioninsyntase (MS) og MC-reduktase (MCP), utilstrækkeligt indtag af methylcobalamin og adenosylcobalamin samt mangel på methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR, som er nødvendig for dannelsen af 5-methylentetrahydrofolat, som er nødvendig for methioninsyntases virkning). Da methionin ikke er forhøjet i disse former for homocystinuri, opdages de ikke ved neonatal screening.

Symptomerne ligner dem ved andre former for homocystinuri. Derudover er MS og MCP-mangel forbundet med neurologisk svækkelse og megaloblastisk anæmi. Kliniske manifestationer af MTHFR-mangel varierer, herunder mental retardering, psykose, svaghed, ataksi og spasticitet.

Diagnosen MS og MSR-mangel antydes af tilstedeværelsen af homocystinuri og megaloblastisk anæmi og bekræftes ved DNA-test. Ved tilstedeværelse af cobalamin-defekter observeres interregional anæmi og methylmalonsyreæmi. MTHFR-mangel diagnosticeres ved DNA-test.

Substitutionsterapi udføres med hydroxycobalamin 1 mg intramuskulært én gang dagligt (hos patienter med defekt i MS, MCP og cobalamin) og folsyre i doser som ved klassisk homocystinuri.

Cystathioninuri

Denne sygdom skyldes mangel på cystathionase, som omdanner cystathionin til cystin. Ophobning af cystathionin fører til øget udskillelse i urinen, men der er ingen kliniske manifestationer.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfitoxidase-mangel

Sulfitoxidase omdanner sulfit til sulfat i det sidste trin af cystein- og methionin-nedbrydningen; dette kræver cofaktoren molybdæn. Mangel på enten enzymet eller cofaktoren forårsager lignende kliniske manifestationer; begge nedarves autosomalt recessivt. I de mest alvorlige former udvikles kliniske manifestationer i den nyfødte periode og omfatter anfald, hypotoni og myoklonus, der kan føre til tidlig død. Patienter med mildere former kan udvikle kliniske manifestationer, der ligner cerebral parese, og kan have choreiforme bevægelser. Diagnosen stilles ved forhøjet sulfit i urinen og bekræftes ved at måle enzymniveauer i fibroblaster og cofaktorniveauer i levervæv. Behandlingen er støttende.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]