Metabolske stofskader

En række defekter i methioninmetabolisme fører til ophobning af homocystein (og dens dimer, homocystin), med negative virkninger, herunder en tendens til thrombose, dislokation af linsen og lidelser i nervesystemet, og skelettet.

Homocystein er en mellemmetabolit af methionin; det er enten ommetyleret til dannelse af methionin, eller det kombinerer med serin i en kaskade af transsulfureringsreaktioner, der danner cystathionin og derefter cystein. Cystein metaboliseres derefter til sulfit, taurin og glutathion. Forskellige defekter af remethylering eller transsulfurering kan føre til akkumulering af homocystein, hvilket fører til sygdommen.

Det første trin i metabolisme af methionin er dets omdannelse til adenosylmethionin; til dette kræves et methioninoxidaseenzym enzym. Mangel på dette enzym fører til en stigning i niveauet af methionin, hvilket ikke er klinisk signifikant, bortset fra at det fører til falske positive resultater i screeningen af nyfødte til homocystinuri.

[1], [2], [3], [4], [5],

Klassisk homocystinuri

Homocystinuri - en sygdom er en konsekvens af underskuddet cystathionin-beta-syntase, som katalyserer dannelsen af tsistationa fra homocystein og serin, er nedarvet i en autosomal recessiv måde. Homocystein akkumulerer og dimeriserer, der danner et homocystein disulfid, som udskilles i urinen. Da remethylering ikke forstyrres, konverteres en del af den yderligere homocystein til methionin, der akkumuleres i blodet. Overskydende homocystein prædisponerer for trombose og har en negativ virkning på bindevæv (sandsynligvis virkende på fibrillin), især øjnene og skeletet; Den negative effekt på nervesystemet kan være en konsekvens af trombose og direkte eksponering.

Arteriel og venøs tromboembolisme kan udvikles i enhver alder. Mange har ektopi af linsen (subluxation af linsen), mental retardation og osteoporose. Patienter kan have en marfanlignende fænotype, selvom de normalt ikke er høje.

Diagnosen er baseret på neonatal screening for forhøjede serum methionin niveauer; bekræfter diagnosen af et forhøjet niveau af homocystein i plasmaet. Anvendelsen af enzymer i hudfibroblaster anvendes også. Behandling omfatter en diæt med et lavt indhold af methionin i kombination med høje doser pyridoxin (co-faktor af cystathionsyntetase) 100-500 mg oralt en gang dagligt. Da omkring halvdelen af patienterne har en effekt på udnævnelsen af kun høje doser pyridoxin, begrænser nogle læger ikke indtag af methionin hos sådanne patienter. Betain (trimethylglycin), som forbedrer remethylering, kan også bidrage til at reducere homocysteinniveauer; Dosis er 100-120 mg / kg oralt to gange dagligt. Også foreskrevet folinsyre er 500-1000 mcg en gang om dagen. Ved en tidlig behandlingstid er intellektuel udvikling normal eller næsten normal.

[6], [7], [8], [9], [10]

Andre former for homocystinuri

Forskellige defekter remethylering proces kan føre til homocystinuri. Defekter omfatter manglende methioninsynthase (MS) og MS reduktase (MCP), utilstrækkelig indtagelse af methylcobalamin og adenosyl cobalamin og mangel på methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR, hvilket er nødvendigt for dannelsen 5metilentetragidrofolata påkrævet for virkningen af methioninsynthase). Da stigningen af methionin i disse former for homocysteinuria ikke er markeret, kan de ikke påvises i neonatal screening.

Symptomer ligner manifestationer af andre former for homocystinuri. Desuden ledsages manglen på MS og MSR af neurologiske lidelser og megaloblastisk anæmi. Kliniske manifestationer af underskuddet af MTHFR varierer, herunder mental retardation, psykose, svaghed, ataksi og spasticitet.

Diagnosen af MS og MCP-mangel er foreslået af tilstedeværelsen af homocystinuri og megaloblastisk anæmi og bekræftet ved DNA-testning. I nærværelse af cobalamin-defekter noteres interregional anæmi og methylmalonacidæmi. Mangel på MTHFR diagnosticeres ved DNA-testning.

Udfør hydroxylcobalamin erstatningsterapi 1 mg intramuskulært en gang dagligt (hos patienter med MS, MCP og cobalaminmangel) og folsyre ved doser som i klassisk homocystinuri.

Tsistationinuriya

Denne sygdom er forårsaget af en mangel på cystathionase, som omdanner cystathionin til cystin. Akkumulering af cystathionin fører til øget udskillelse af det med urin, men der er ingen kliniske manifestationer.

[11], [12], [13], [14]

Mangel på sulfitoxidase

Sulfitoxidase omdanner sulfit til sulfat i det sidste trin af nedbrydning af cystein og methionin; Dette kræver tilstedeværelse af cofactor - molybdæn. Mangel på både enzymet og cofactoren forårsager lignende kliniske manifestationer; Arvstypen i begge varianter er autosomal recessiv. I de mest alvorlige former udvikles kliniske manifestationer i nyfødtperioden og omfatter konvulsioner, hypotension og myoklonus, der går frem til barnets tidlige død. Patienter med lette former kan udvikle kliniske manifestationer svarende til infantil cerebral parese, og chorea-lignende bevægelser kan forekomme. Diagnosen er baseret på en stigning i urinsulfitten og bekræftes ved at bestemme niveauet af enzymet i fibroblasterne samt niveauet af co-faktor i levervævet. Behandlingen er støttende.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]