Medfødt dyskeratose: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Den første beskrivelse af medfødt (medfødt) dyskeratose (Dyskeratosis congenita) blev lavet af dermatologen Zinsser i 1906, og i 1930'erne blev den suppleret af dermatologerne Kohl og Engman, derfor er et andet navn for denne sjældne form for arvelig patologi "Zinsser-Kohl-Engman syndrom".

Dyskeratosis congenita (syn. Zinsser-Engmann-Cole syndrom) er en sjælden sygdom, der i de fleste tilfælde nedarves X-bundet recessivt, hvor det patologiske gen er lokaliseret i Xq28.

Symptomer på medfødt (medfødt) dyskeratose

De vigtigste kliniske symptomer er poikiloderma, dystrofiske forandringer i neglene, leukoplaki på slimhinderne i mundhulen og kønsorganerne. Keratose i håndflader og fodsåler, defekter i hår, tænder, knogle- og muskelvæv, øjne og andre organer observeres ofte. Der er blodforandringer, der ligner Fanconis anæmi og er forbundet med knoglemarvshypoplasi. Der er en øget tendens til at udvikle maligne tumorer, herunder i leukoplakizonen. Mænd er oftere ramt. Årsagen til sygdommen er ukendt. Der er tegn på forstyrrelse af celledelingsprocesser, kromosomal ustabilitet med øget søsterkromatidudveksling, brud i loci 2q33 og 8q22 forekommer, hvilket tyder på lokalisering af onkogen på disse punkter.

Der er tegn på defekter i stamceller i knoglemarven og et utilstrækkeligt immunrespons.

Den klassiske diagnostiske triade for dyskeratosis congenita består af følgende symptomer: retikulær hyperpigmentering af huden i ansigt, nakke og skuldre, dystrofi af neglene og leukoplaki i slimhinderne. I alt er der beskrevet omkring 200 tilfælde af medfødt dyskeratose. Tre fjerdedele af tilfældene nedarves X-bundet recessivt, resten er autosomalt recessive eller autosomalt dominante. Afhængigt af arvemåderne er forholdet mellem mænd og kvinder 4,7:1. Interessant nok kan tilfælde af autosomalt recessiv og autosomalt dominant nedarvning faktisk repræsentere tilfælde af X-bundet nedarvning med asymmetrisk inaktivering af X-kromosomet hos kvindelige bærere, når kun det X-kromosom, der bærer mutationen af genet for medfødt dyskeratose, er aktivt. Et af generne for medfødt dyskeratose er kortlagt til Xq28-regionen og kaldes dyskerin. En rolle for dyskerin i at hæmme apoptose af celler, der udtrykker det, er blevet postuleret.

Det er vigtigt at bemærke den slående variation i alder ved diagnosetidspunktet. Samlet set ser det ud til, at den autosomalt dominante variant af medfødt dyskeratose er mildere end de X-bundne og autosomalt recessive varianter.

Cirka 85 % af patienterne udvikler aplastisk anæmi, hvilket gør medfødt dyskeratose til den næstmest almindelige konstitutionelle form for knoglemarvssvigt efter Fanconis anæmi. Forandringer i hud og hudvedhæng opdages oftest i de første 10 leveår, hvor negleforandringer er særligt typiske: i starten bliver de skøre, får langsgående striber og ligner negle, der er påvirket af svamp. Med alderen udvikler negleforandringer sig, og ofte i løbet af det andet årti af livet forsvinder individuelle negleplader fuldstændigt, dette er især typisk for den femte tå. Retikulær depigmentering er variabel - fra et flygtigt gråligt netmønster af huden til store, ca. 4-8 mm i diameter, områder med depigmentering på en mørk hyperpigmenteret baggrund. Retikulær depigmentering er især udtalt i hals- og brystområdet. Leukoplaki i mundslimhinden optræder oftest i det andet årti af livet. Et karakteristisk træk ved alle hudmanifestationer af medfødt dyskeratose er deres forværring med alderen. Tegn på ektodermal dysplasi optræder som regel flere år tidligere end udviklingen af cytopeni, nogle gange stilles diagnosen medfødt dyskeratose efter forekomsten af hæmatologiske forandringer, selvom retrospektiv analyse oftest giver os mulighed for at identificere en tidligere manifestation af andre karakteristiske tegn. Det skal bemærkes, at der også er beskrevet tilfælde af forekomst af karakteristiske hudforandringer efter udviklingen af aplastisk anæmi. Ud over den klassiske diagnostiske triade er der beskrevet mange anomalier af ektodermderivater hos patienter med medfødt dyskeratose, hvilket nogle gange giver meget bizarre kliniske kombinationer, der fører patienter til læger med forskellige specialer.

Den gennemsnitlige alder for diagnose af hæmatopoietisk aplasi ved medfødt dyskeratose er omkring 8 år, hvilket omtrent falder sammen med alderen for manifestation af pancytopeni ved Fanconi-anæmi. De mest almindelige første kliniske symptomer er gentagne næseblod på grund af progressiv trombocytopeni, som ofte går flere år forud for forekomsten af anæmi og neutropeni. Hæmatologiske karakteristika ved aplastisk anæmi ved medfødt dyskeratose har ingen specifikke træk - sammen med pancytopeni påvises makrocytose og en stigning i koncentrationen af Hb F. Hvis knoglemarvsundersøgelsen udføres i sygdommens tidlige fase, kan dens cellularitet øges, men senere, med en stigning i cytopeni, falder knoglemarvens cellularitet uundgåeligt.

Ved medfødt dyskeratose påvirkes derivaterne af alle tre kimlag - ento-, meso- og ektodermen. Blandt de anomalier, der er beskrevet ved medfødt dyskeratose, er det interessant at bemærke alvorlig progressiv immundefekt, undertiden kombineret med cerebellar hypoplasi ( Hoyeraall-Hreidarsson syndrom), en tendens til udvikling af cirrose og fibrose i lever og lunger, samt en prædisposition for maligne neoplasmer. Maligne tumorer blev registreret hos mere end 20 patienter med medfødt dyskeratose, oftest var oropharynx og mave-tarmkanalen påvirket, adenocarcinomer og pladecellecarcinomer dominerede ifølge den histologiske type.

I modsætning til Fanconis anæmi viser studier af følsomhed over for bifunktionelle klastogener i celler hos patienter med medfødt dyskeratose af alle typer arv (diepoxybutan, mitomycin eller nitrogensennep) ikke et øget antal kromosomale abnormiteter, hvilket muliggør en klar differentiering af disse to sygdomme, der undertiden fænotypisk er ens. Konservativ behandling af knoglemarvssvigt ved medfødt dyskeratose er meget vanskelig og har hidtil ikke været lovende. Hos nogle patienter kan forbigående forbedring af hæmatopoiesen opnås med androgener.

Patomorfologi. De afslører en let udtynding af epidermis, mild hyperkeratose, ujævn pigmentering af basallaget i dermis - en stigning i antallet af melanofager, som ofte er lokaliseret perivaskulært i papillær og øvre del af retikulærlaget, nogle gange findes de også i det subkutane væv.

I den øvre del af dermis observeres stribeformede eller fokale infiltrater af lymfohistiocytisk natur. VG Kolyadenko et al. (1979) bemærkede en forstyrrelse i kollagenfibrenes struktur i form af deres homogenisering og fragmentering af elastiske fibre.

Behandling af medfødt dyskeratose

Erfaringerne med allogen knoglemarvstransplantation ved medfødt dyskeratose er modstridende: graft-engraftment kan opnås hos langt de fleste patienter, men den unormalt høje dødelighed fra GVHD, veno-okklusiv sygdom i lever, nyrer og lunger begrænser brugen af denne metode. Højdosis-radiokemoterapi og graft-versus-host-sygdomsreaktionen accelererer højdosis-radiokemoterapi og graft-versus-host-sygdomsreaktionen sandsynligvis den naturlige udvikling af de berørte derivater af meso- og endoderm, da tilfælde af veno-okklusiv sygdom og idiopatisk levercirrose samt idiopatisk interstitiel lungebetændelse er blevet beskrevet som varianter af sygdommens naturlige udvikling og uden for konteksten af allogen BMT hos patienter med medfødt dyskeratose. En anden hindring for vellykket knoglemarvstransplantation er den mulige brug af en søskende som donor, der også lider af dyskeratosis congenita, men som endnu ikke har vist symptomer på sygdommen.

[ 1 ], [ 2 ]