Lupus erythematosus og lupus nefritis - Symptomer

Symptomerne på lupus nefritis er polymorfe og består af en kombination af forskellige tegn, hvoraf nogle er specifikke for systemisk lupus erythematosus.

• Forhøjet kropstemperatur (fra subfebril til høj feber).
• Hudlæsioner: De mest almindelige er erytem i ansigtet i form af en "sommerfugl", diskoid udslæt, men erytematøse udslæt andre steder er mulige, såvel som sjældnere typer hudlæsioner (urtikarie, hæmoragisk, papulonekrotisk udslæt, retikulær eller dendritisk livedo med sårdannelse).

• Ledskader er oftest repræsenteret af polyarthralgi og gigt i hændernes små led, sjældent ledsaget af leddeformation.
• Polyserositis (pleuritis, perikarditis).
• Perifer vaskulitis: kapillær sygdom i fingerspidserne, sjældnere i håndflader og fodsåler, cheilitis (vaskulitis omkring læbernes røde kant), enanthem i mundslimhinden.
• Lungeskade: fibroserende alveolitis, diskoid atelektase, høj membranposition, hvilket fører til udvikling af restriktiv respirationssvigt.
• CNS-læsioner: lupus cerebrovasculitis, oftest manifesteret ved intens hovedpine, anfald, psykiske lidelser. Sjældne læsioner i nervesystemet omfatter transversal myelit, som har en ugunstig prognostisk værdi.
• Hjerteskade: myokarditis udvikler sig oftere, Libman-Sachs endokarditis sjældnere; skade på koronarkarrene er også mulig.
• Nyreskade: glomerulonefritis af varierende sværhedsgrad.
• Trofiske lidelser: hurtigt vægttab, alopeci, negleskader.
• Lymfadenopati.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patomorfologi af lupus erythematosus og lupus nefritis

Det morfologiske billede af lupus nefritis er karakteriseret ved betydelig polymorfi. Sammen med histologiske ændringer, der er karakteristiske for glomerulonefritis generelt (proliferation af glomerulære celler, ekspansion af mesangiet, ændringer i kapillærernes basalmembraner, skade på tubuli og interstitium), bemærkes specifikke (men ikke patognomoniske) morfologiske tegn på lupus nefritis: fibrinoid nekrose af kapillærslynger, patologiske ændringer i cellekerner (karyorrhexis og karyopyknose), skarp fokal fortykkelse af basalmembranerne i glomerulære kapillærer i form af "trådslynger", hyaline tromber, hæmatoxylinlegemer.

Immunhistokemisk undersøgelse afslører IgG-aflejringer i glomeruli, ofte i kombination med IgM og IgA, samt C3-komponenten af komplement og fibrin. Elektronmikroskopisk undersøgelse afslører aflejringer af immunkomplekser af forskellige lokalisationer: subendoteliale, subepiteliale, intramembranøse og mesangiale. Det patognomoniske tegn på lupus nefritis er intraendoteliale viruslignende inklusioner i de glomerulære kapillærer, der ligner paramyxovirus.

I 50% af tilfældene observeres, udover glomerulære forandringer, også tubulointerstitielle forandringer (i form af dystrofi og atrofi af det tubulære epitel, infiltration af interstitiet af mononukleære celler, sklerosefokus). Som regel svarer sværhedsgraden af tubulointerstitielle forandringer til sværhedsgraden af den glomerulære læsion; isoleret tubulointerstitiel læsion forekommer ekstremt sjældent. Hos 20-25% af patienterne påvises skader på små nyrekar.

Kliniske varianter af lupus nefritis

Den moderne kliniske klassifikation af lupus nefritis blev foreslået af IE Tareeva (1976). Afhængigt af sværhedsgraden af lupus nefritis symptomer, forløbets art og prognosen kan der skelnes mellem flere varianter af lupus nefritis, som kræver forskellige terapeutiske tilgange.

• Aktiv nefritis.
  • Hurtigt progressiv lupus nefritis.
  • Langsomt progressiv lupus nefritis:
    • med nefrotisk syndrom;
    • med udtalt urinsyndrom.
• Inaktiv nefritis med minimalt urinsyndrom eller subklinisk proteinuri.
• Symptomer på lupus nefritis afhænger af dens morfologiske variant.
• Hurtigt progressiv lupus nefritis udvikler sig hos 10-15% af patienterne.
  • Ifølge det kliniske billede svarer det til klassisk subakut malign glomerulonefritis og er karakteriseret ved en hurtig stigning i nyresvigt forårsaget af aktiviteten i nyreprocessen, såvel som nefrotisk syndrom, erytrocyturi og arteriel hypertension, hovedsageligt alvorlig.
  • Et karakteristisk træk ved hurtigt progressiv lupus nefritis er den hyppige (hos mere end 30% af patienterne) udvikling af DIC-syndrom, klinisk manifesteret ved blødning (hudhæmoragisk syndrom, nasal, uterin, gastrointestinal blødning) og trombose og karakteriseret ved laboratorietegn som forekomst eller stigning i trombocytopeni, anæmi, nedsat fibrinogenindhold i blodet og en stigning i koncentrationen af fibrin-nedbrydningsprodukter i blodet.
  • Ofte er hurtigt fremadskridende lupus nefritis kombineret med skader på hjertet og centralnervesystemet.
  • Morfologisk svarer denne variant oftest til diffus proliferativ lupus nefritis (klasse IV), ofte med halvmåner.
  • Isoleringen af denne sygdomsform skyldes den alvorlige prognose, ligheden mellem det kliniske billede og anden hurtigt fremadskridende nefritis og behovet for at anvende den mest aktive terapi.
• Aktiv lupusnefritis med nefrotisk syndrom udvikles hos 30-40% af patienterne.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lupus nefritis

Lupus nefritis er en af de mest almindelige årsager til nefrotisk syndrom hos unge kvinder. De særlige kendetegn ved lupus nefrotisk syndrom omfatter sjældenheden af meget høj proteinuri (som f.eks. observeres ved renal amyloidose) og dermed mindre sværhedsgrad af hypoproteinæmi og hypoalbuminæmi, hyppig kombination med arteriel hypertension og hæmaturi, mindre tendens til tilbagefald end ved kronisk glomerulonefritis. De fleste patienter har hypergammaglobulinæmi, undertiden udtalt, og, i modsætning til patienter med andre ætiologier af nefrotisk syndrom, moderat forhøjede niveauer af _α2 -globuliner og kolesterol. Morfologisk undersøgelse afslører normalt diffus eller fokal proliferativ lupus nefritis, sjældnere membranøs (henholdsvis III, IV og V klasse).

• Aktiv lupusnefritis med udtalt urinsyndrom, karakteriseret ved proteinuri fra 0,5 til 3 g/dag, erytrocyturi,
  leukocyturi, observeres hos cirka 30% af patienterne.
  • Hæmaturi er et vigtigt kriterium for aktiviteten af lupus nefritis. De fleste patienter har svær og vedvarende mikrohæmaturi, normalt kombineret med proteinuri, og i 2-5% af tilfældene observeres makrohæmaturi. Isoleret hæmaturi (hæmaturisk nefritis) observeres sjældent.
  • Leukocyturi kan være en konsekvens af både selve lupusprocessen i nyrerne og tilføjelsen af en sekundær urinvejsinfektion. For at differentiere disse processer (for at beslutte rettidig påbegyndelse af antibakteriel behandling) er det tilrådeligt at undersøge leukocytformlen i urinsedimentet: i tilfælde af en forværring af lupusnefritis detekteres lymfocytturi (lymfocytter mere end 20%), og i tilfælde af en sekundær infektion dominerer neutrofiler i urinsedimentet (mere end 80%).
  • Arteriel hypertension observeres hos mere end 50% af patienterne med denne form for lupus nefritis.
  • Det morfologiske billede er lige så ofte repræsenteret af proliferativ lupus nefritis og mesangiale former af sygdommen (klasse II, III, IV).
  • Hvis det kliniske billede hos patienter med hurtigt fremadskridende lupusnefritis og aktiv lupusnefritis med nefrotisk syndrom domineres af tegn på nyreskade, træder ekstrarenale læsioner (hud, led, serøse membraner, lunger) i forgrunden hos patienter med alvorligt urinsyndrom.
• Lupus nefritis med minimalt urinsyndrom er karakteriseret ved proteinuri mindre end 0,5 g/dag (subklinisk proteinuri) uden leukocyturi og, vigtigst af alt, uden erytrocyturi. Sygdommen forløber med normal nyrefunktion og uden arteriel hypertension. Identifikation af denne type nefritis er vigtig for valg af behandling; behandlingsintensiteten bestemmes af læsioner i andre organer. Morfologiske ændringer svarer til klasse I eller II, selvom de undertiden ledsages af tubulointerstitielle og fibroplastiske komponenter.

Sådanne kliniske symptomer på lupus nefritis som nyresvigt og arteriel hypertension har alvorlig prognostisk betydning.

• Nyresvigt er det primære symptom på hurtigt progressiv lupus nefritis. Stigningshastigheden i kreatininkoncentrationen i blodet er vigtig for diagnosen: en fordobling af kreatininindholdet på mindre end 3 måneder tjener som et kriterium for hurtig progression. En lille andel af patienter med lupus nefritis (5-10%) har akut nyresvigt, som ud over høj nefritisaktivitet kan være forårsaget af DIC-syndrom, trombotisk mikroangiopati af intrarenale kar ved antifosfolipidsyndrom (se "Nyreskade ved antifosfolipidsyndrom"), sekundær infektion og lægemiddelinduceret nyreskade som følge af antibakteriel behandling. I modsætning til Brights nefritis betyder udviklingen af nyresvigt hos patienter med systemisk lupus erythematosus ikke fravær af sygdomsaktivitet, selv ved kliniske tegn på uræmi, og derfor skal nogle patienter fortsætte immunsuppressiv behandling, selv efter påbegyndelse af hæmodialyse.
• Arteriel hypertension forekommer hos gennemsnitligt 60-70% af patienter med lupus nefritis. Forekomsten af arteriel hypertension og hæmodynamik er tæt forbundet med graden af nefritisaktivitet (således observeres arteriel hypertension hos 93% af patienter med hurtigt fremadskridende nefritis og hos 39% med inaktiv nefritis). Den skadelige effekt af arteriel hypertension på nyrer, hjerte, hjerne og blodkar ved systemisk lupus erythematosus forværres af autoimmune skader på disse samme målorganer. Arteriel hypertension forværrer den samlede og renale overlevelse, øger risikoen for død som følge af kardiovaskulære komplikationer og udvikling af kronisk nyresvigt. Normalisering af arterielt tryk ved opnåelse af remission af lupus nefritis bekræfter også forholdet mellem arteriel hypertension ved lupus nefritis og sværhedsgraden af procesaktiviteten. Nefrosklerose påvirker kun arterielt tryk i tilfælde, hvor det når betydelig sværhedsgrad. Ved moderat aktivitet af lupus nefritis og systemisk lupus erythematosus generelt spiller antifosfolipidsyndrom en særlig rolle som årsag til arteriel hypertension. Risikoen for at udvikle "steroid" arteriel hypertension hos patienter med systemisk lupus erythematosus er 8-10%, og i tilfælde af nyreskade - op til 20%. For udvikling af "steroid" arteriel hypertension er ikke kun dosis, men også varigheden af behandlingen med glukokortikoider vigtig.

Klassificering af lupus erythematosus og lupus nefritis

Afhængigt af sygdommens art, progressionshastigheden af lupus erythematosus og lupus nefritis samt processens polysyndromiske natur skelnes der mellem akut, subakut og kronisk forløb af systemisk lupus erythematosus (klassificering af VA Nasonova, 1972).

• I akutte tilfælde begynder sygdommen pludseligt med høj feber, polyarthritis, serositis, hududslæt. Allerede ved sygdommens debut eller i de kommende måneder bemærkes tegn på skader på vitale organer, primært nyrerne og centralnervesystemet.
• I det mest almindelige, subakutte forløb udvikler sygdommen sig langsommere, i bølger. Visceritis optræder ikke samtidig med skader på hud, led og serøse membraner. Den polysyndromiske natur, der er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus, udvikler sig over 2-3 år.
• Sygdommens kroniske forløb manifesterer sig over en lang periode ved tilbagefald af forskellige syndromer: artikulære, Raynauds, Werlhofs; viscerale læsioner udvikles sent.

Lupus nefritis er den mest alvorlige organlæsion ved systemisk lupus erythematosus og findes hos 60% af voksne patienter og 80% af børn. Lupus nefritis er dog et tidligt symptom på lupus, sammen med ledsmerter, hud- og serøse membranlæsioner, kun hos 25% af patienterne, og blandt patienter med sygdomsdebut over 50 år - mindre end 5%. Forekomsten af lupus nefritis afhænger af sygdomsforløbets art og aktivitet: oftest påvirkes nyrerne i akutte og subakutte tilfælde og meget sjældnere i kroniske tilfælde. Lupus nefritis udvikler sig som regel i de første år efter debut af systemisk lupus erythematosus, med høj immunologisk aktivitet, under en af sygdommens eksacerbationer. I sjældne tilfælde er denne nyrelæsion det første symptom på lupus nefritis, forud for dens ekstrarenale manifestationer (den "nefritiske" maske af systemisk lupus erythematosus, normalt ledsaget af nefrotisk syndrom, som kan komme igen hos nogle patienter i flere år, før der udvikles systemiske manifestationer eller tegn på immunologisk aktivitet af sygdommen). De mest akutte og aktive former for nefritis udvikler sig hovedsageligt hos unge patienter; hos ældre mennesker opdages et mere roligt forløb af både lupus nefritis og systemisk lupus erythematosus oftere. Efterhånden som sygdommen varer, øges forekomsten af lupus nefritis.

Symptomer på lupusnefritis er ekstremt forskellige: fra vedvarende minimal proteinuri, som ikke påvirker patienternes velbefindende og stort set ikke har nogen effekt på sygdommens prognose, til svær subakut (hurtigt fremadskridende) nefritis med ødem, anasarka, arteriel hypertension og nyresvigt. Hos 75% af patienterne udvikler nyreskade sig på baggrund af et fuldt klinisk billede af sygdommen eller i nærvær af 1 eller 2 symptomer (normalt ledsmerter, erytem eller polyserositis). I sådanne tilfælde er det nogle gange tilføjelsen af tegn på nyreskade, der muliggør den korrekte diagnose, på trods af fraværet af symptomer, der kun er karakteristiske for lupusnefropati.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Morfologisk klassificering af lupus erythematosus og lupus nefritis

Ifølge den morfologiske klassificering af indenlandske forfattere skelnes følgende former for lupus nefritis.

• Fokal lupus proliferativ nefritis.
• Diffus proliferativ lupus nefritis.
• Membranøs.
• Mesangioproliferativ.
• Mesangiokapillær.
• Fibroplastisk.

Den morfologiske klassifikation af lupus nefritis, foreslået af WHO i 1982 og godkendt i 2004 af International Society of Nephrology, som foretog tilføjelser og præciseringer til den, omfatter 6 klasser af ændringer.

• Klasse I - minimal mesangial lupus nefritis: med lysmikroskopi ser glomeruli normale ud, og med immunofluorescensmikroskopi detekteres immunaflejringer i mesangiet.
• Klasse II - mesangioproliferativ lupus nefritis: lysmikroskopi afslører varierende grader af mesangial hypercellularitet eller ekspansion af mesangialmatrixen.
• Klasse III - fokal lupusnefritis: lysmikroskopi afslører aktiv eller inaktiv segmental (mindre end 50% af karbundtet er påvirket) eller global (mere end 50% af karbundtet er påvirket) endokapillær eller ekstrakapillær glomerulonefritis, der også involverer mesangiet, i mindre end 50% af glomeruli.
• Klasse IV - diffus lupusnefritis: Lysmikroskopi afslører segmental eller global endokapillær eller ekstrakapillær glomerulonefritis i mere end 50% af glomeruli, inklusive nekrotiserende forandringer, samt mesangial involvering. Subendoteliale aflejringer findes normalt i denne form.
• Klasse V - membranøs lupus nefritis er karakteriseret ved tilstedeværelsen af subepiteliale immunaflejringer detekteret ved immunofluorescens eller elektronmikroskopi og signifikant fortykkelse af den glomerulære kapillærvæg.
• Klasse VI - skleroserende lupusnefritis, hvor mere end 90% af glomeruli er fuldstændigt skleroserede.

Når man sammenligner de sidste to klassifikationer, kan man se deres lighed: klasse II ifølge WHO-klassifikationen er tæt på mesangioproliferativ glomerulonefritis ifølge VV Serovs klassifikation, klasse V ifølge WHO-klassifikationen svarer fuldstændigt til membranøs nefritis i den indenlandske klassifikation, klasse VI - fibroplastisk, men klasse III og IV ifølge WHO-klassifikationen er bredere begreber end fokal og diffus lupus nefritis ifølge VV Serovs klassifikation, da de ud over fokal og diffus proliferativ lupus nefritis omfatter en række tilfælde af mesangioproliferativ og mesangiokapillær glomerulonefritis ifølge den indenlandske klassifikation. Sygdommens morfologiske type er grundlaget for at vælge den optimale terapi for lupus nefritis.