Topisk glukokortikoidbehandling til behandling af bronkialastma

I øjeblikket betragtes bronkial astma som en kronisk inflammatorisk proces i bronkierne, der fører til hyperreaktivitet og obstruktion af bronkierne. I denne henseende er hovedretningen i behandlingen af bronkial astma antiinflammatorisk (grundlæggende) terapi. Antiinflammatoriske lægemidler, der anvendes i behandlingen af bronkial astma, omfatter glukokortikoider (inhalationsformer) og mastcellestabilisatorer (intal, lomudal, nedocromil, tayled, ditek).

Antiinflammatorisk behandling med inhalerede glukokortikoider anbefales som det primære trin i behandlingen af moderat til svær bronkial astma med tillæg af beta2-adrenerge agonister, hvis det er nødvendigt.

Ved behandling af patienter med mild, vedvarende bronkial astma anbefales det regelmæssigt at anvende glukokortikoid-inhalationer, hvis der ikke er nogen effekt af episodisk brug af beta-adrenerge agonister.

Ved svær kortikosteroidafhængig bronkial astma anbefales det at skifte til inhalerede glukokortikoider med høje doser efter opnåelse af remission med orale glukokortikoider.

Indtagelse af glukokortikoider ved inhalation er det vigtigste trin i behandlingen af bronkial astma, da inhalerede glukokortikoider har en aktiv lokal antiinflammatorisk effekt, mens systemiske bivirkninger praktisk talt ikke udvikler sig.

Mekanismen for den antiinflammatoriske virkning af inhalerede glukokortikoider:

• lægemidlerne har en høj affinitet for glukokortikoidreceptorer i celler involveret i inflammation og interagerer med disse receptorer;
• Det resulterende kompleks påvirker direkte gentranskriptionen gennem interaktion med DNA-molekylet. I dette tilfælde hæmmes funktionen af mRNA, der er ansvarlig for syntesen af inflammationsproteiner, og der dannes et nyt mRNA-molekyle, der er ansvarlig for syntesen af antiinflammatoriske proteiner (lipocortin eller lipomodulin, neutral peptidase osv.). Nysyntetiserede peptider hæmmer direkte fosfolipase A2, der er ansvarlig for produktionen af proinflammatoriske prostaglandiner, leukotriener og trombocytaggregationsfaktor.

Der findes to generationer af glukokortikoider til inhalation:

• 1. generations lægemidler: becotide, beclomet, becodisk;
• anden generations lægemidler: budesonid, flunisolid, fluticasondipropionat.

1. generations inhalerede glukokortikoider

Beclomethasondipropionat (beclomet, becotid) er 9-alfa-chlor-16-beta-methylprednisolon-17,21-dipropionat. Lægemidlet fås i følgende doseringsformer:

• en afmålt mikroaerosol indeholdende 50-100 mcg i én dosis;
• suspension til brug i en forstøver (50 mcg i 1 ml);
• diskformer (becodisks på 100 og 200 mcg), inhaleret ved hjælp af "Diskhyler" diskinhalatoren.

Beclomethasondipropionat er et "prodrug". Det metaboliseres til den mere aktive metabolit beclomethasonmonopropionat i mange væv, herunder lunger og lever.

Når beclomethasondipropionat inhaleres, kommer 30% af det ind i lungerne og metaboliseres der, omkring 70% aflejres i mundhulen, svælget, sluges og aktiveres i leveren til beclomethasonmonopropionat. Ved brug af store doser beclomethason er systemiske bivirkninger mulige.

Becotide (beclomet) i form af aerosoler til inhalation er beregnet til langvarig regelmæssig brug. Lægemidlet bruges ikke til at lindre anfald af bronkial astma, dets terapeutiske virkning manifesterer sig kun få dage efter behandlingsstart. Patienter, der tidligere har fået ordineret systemisk kortikosteroidbehandling, bør fortsætte den i yderligere en uge efter behandlingsstart, hvorefter man kan forsøge gradvist at reducere dosis.

Den sædvanlige terapeutiske dosis becotide er 400 mcg dagligt, fordelt på 2-4 enkeltdoser (2-4 inhalationer). I svære tilfælde af bronkial astma kan den daglige dosis øges til 1000-1500 mcg og endda 2000 mcg. Denne dosis er effektiv og forårsager ikke systemiske bivirkninger, den undertrykker ikke binyrebarken. Hvis det er nødvendigt at anvende store doser becotide, anbefales det at anvende becotide-250 (1-2 inhalationer 2-3 gange dagligt).

Vedligeholdelsesdosis af lægemidlet er 200-400 mcg dagligt med to anvendelser (morgen og aften). Dosis reduceres gradvist til vedligeholdelsesdosis (med 1 inhalation hver 3.-7. dag).

Ved behandling med becotide (beclomet) kan lægemidlet sætte sig på mundslimhinden, hvilket bidrager til udviklingen af candidiasis og faryngitis. For at forebygge oral candidiasis udføres becotide-inhalationer ved hjælp af en speciel spacer-dispenser, som sættes på inhalatoren, hvorved de lægemiddelpartikler, der sætter sig i mundhulen, tilbageholdes i spacerkammeret. Efter inhalation af becotide anbefales det at skylle munden. Ved brug af en spacer-dispenser øges mængden af lægemiddel, der når lungerne.

Inhaleret becotid kan delvist erstatte den orale dosis af glukokortikoider og reducere kortikosteroidafhængighed (400 mcg becotid svarer til 6 mg prednisolon).

Bekodisk - indeholder 100 og 200 mcg becotid i én dosis, i form af et tørt stof, det inhaleres i en daglig dosis på 800-1200 mcg (dvs. 1-2 inhalationer 4 gange dagligt) ved hjælp af en speciel inhalator.

Beclomethasondipropionat fås som lægemidlet beclocort i 2 former: Mite og forte. Beclocort-mite anvendes i samme doser som becotide. Beclocort-forte, hvoraf 1 dosis indeholder 250 mcg beclomethasondipropionat, har en længerevarende virkning end beclocort-mite, og det bør anvendes 1-2 inhalationer 2-3 gange dagligt.

Beclomethasondipropionat fås også som lægemidlet Aldecin. Det er indiceret til behandling af patienter med bronkial astma kombineret med vasomotorisk allergisk rhinitis og nasal polypose. Lægemiddelpakken indeholder en udskiftelig dyse til nasal inhalation af beclomethason samt en dyse til inhalation gennem munden. Aldecin anvendes 1 inhalation (50 mcg) i hver næsepassage 4 gange dagligt eller gennem den orale dyse inhaleres gennem munden (1-2 inhalationer 4 gange dagligt).

Ventide er en kombineret doseret aerosol indeholdende glukokortikoider og beta2-adrenerge agonister (Ventolin). Inhaleres 1-2 pust 3-4 gange dagligt.

2. generations inhalerede glukokortikoider

Anden generations inhalerede glukokortikoider har en større affinitet for glukokortikoidreceptorer i det bronkopulmonale system. Disse lægemidler anses for at være mere effektive end becotide og virker længere.

Budesonid (Goracort) - aerosol (200 doser à 160 mcg) - et depotlægemiddel i kapsler, virker i ca. 12 timer, inhaleres 2 gange med 200 mcg, i svære tilfælde af bronkial astma øges den daglige dosis til 1600 mcg.

Flunisolid (Ingacort) fås som en aerosol til inhalation.

En dosis aerosol indeholder 250 mcg flunisolid. Den initiale dosis af lægemidlet er 2 inhalationer morgen og aften, hvilket svarer til 1000 mcg flunisolid. Om nødvendigt kan dosis øges til 4 inhalationer 2 gange dagligt (2000 mcg pr. dag).

Efter inhalation af flunisolid kommer kun 39% af den administrerede dosis ind i den generelle blodbane. Samtidig omdannes mere end 90% af lægemidlet, der har gennemgået resorption i lungerne, i leveren til en næsten inaktiv metabolit - 6β-hydroxyflunisolid. Dets aktivitet er 100 gange lavere end aktiviteten af det oprindelige lægemiddel.

I modsætning til beclomethasondipropionat er flunisolid initialt biologisk aktivt, metaboliseres ikke i lungerne, har ikke en hæmmende effekt på hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen ved en dosis på 2000 mcg pr. dag og har ingen systemiske bivirkninger. Beholderen med flunisolid er udstyret med en specialdesignet spacer, som muliggør en mere effektiv og dyb penetration af lægemidlet i bronkierne, reducerer dets aflejring i mundhulen og dermed hyppigheden af komplikationer fra mund, svælg (candidomykose, hæshed, bitterhed i munden, hoste).

Fluticasonpropionat (flixomide) fås som en afmålt aerosol indeholdende 25, 50, 125 eller 250 mcg af lægemidlet pr. dosis. Inhalationer anvendes i en dosis på 100 til 1000 mcg 2 gange dagligt, afhængigt af patientens tilstands sværhedsgrad. Vedligeholdelsesdosis er 100-500 mcg 2 gange dagligt. Lægemidlet har stort set ingen systemiske bivirkninger og er det mest effektive og sikre inhalerede glukokortikoid.

Fluticason har høj lokal aktivitet, dets affinitet for glukokortikoidreceptorer er 18 gange højere end dexamethasons og 3 gange højere end budesonids.

Når flutacason inhaleres, sluges 70-80% af lægemidlet, men højst 1% absorberes. Under den første passage gennem leveren sker der næsten fuldstændig biotransformation af lægemidlet med dannelsen af en inaktiv metabolit - et derivat af 17-carboxylsyre.

Alle tre lægemidler (beclomethasondipropionat, flunisolid, fluticasonpropionat) reducerer antallet af astmaanfald i løbet af dagen og natten, behovet for sympatomimetika og hyppigheden af tilbagefald. De ovennævnte positive effekter er dog mere udtalte og opstår hurtigere ved brug af fluticason, mens der stort set ikke er nogen risiko for at udvikle systemiske bivirkninger af glukokortikoider.

Ved milde og moderate former for bronkial astma kan alle inhalerede glukokortikoider anvendes i doser på 400-800 mcg/dag. I mere alvorlige tilfælde af sygdommen, der kræver høje doser af inhalerede glukokortikoider (1500-2000 mcg/dag eller mere), bør fluticasonpropionat foretrækkes.

Bivirkninger af inhaleret glukokortikoidbehandling

1. Udvikling af faryngitis, dysfoni på grund af atrofi af larynxmusklerne, candidiasis i mundslimhinden. For at forhindre denne bivirkning, forårsaget af aflejring af glukokortikoidpartikler på mundslimhinden under inhalation, bør du skylle munden efter inhalation og også bruge en Spencer.
2. Systemiske bivirkninger. Udviklingen af systemiske bivirkninger skyldes delvis absorption af inhalerede glukokortikoider af slimhinden i det bronkopulmonale system, mave-tarmkanalen (en del af lægemidlet sluges af patienten) og dets indtrængen i blodbanen.

Absorptionen af et inhaleret glukokortikoid gennem det bronkopulmonale system afhænger af graden af bronkial inflammation, intensiteten af glukokortikoidmetabolismen i luftvejene og mængden af lægemiddel, der trænger ind i luftvejene under inhalation.

Systemiske bivirkninger opstår ved brug af store doser af inhalerede glukokortikoider (mere end 2000 mcg becotid pr. dag) og kan manifestere sig som udvikling af Cushings syndrom, undertrykkelse af hypofyse-binyresystemet, nedsat intensitet af knogledannelsesprocesser og udvikling af osteoporose. Sædvanlige terapeutiske doser af inhalerede glukokortikoider forårsager ikke systemiske bivirkninger.

Flunisolid (ingocort) og flucazondipropionat har meget få systemiske bivirkninger sammenlignet med becotid.

Således er brugen af inhalerede former for glukokortikoider en moderne og aktiv metode til behandling af bronkial astma, hvilket gør det muligt at reducere behovet for orale glukokortikoider såvel som beta-adrenerge agonister.

Det tilrådes at kombinere inhalationer af glukokortikoider og bronkodilatatorer i henhold til følgende skema: først inhalation af et sympatomimetikum (berotek, salbutamol), og efter 15-20 minutter - inhalation af et glukokortikoid. Kombineret brug af et inhaleret glukokortikoid med et andet inhaleret antiinflammatorisk middel (intal, tayled) gør det muligt for mange patienter at reducere den terapeutiske dosis af glukokortikoidlægemidlet.