Kronisk obstruktiv bronkitis - Årsager og patogenese

Ætiologiske faktorer for kronisk obstruktiv bronkitis. Disse er rygning (aktiv og passiv), luftforurening (miljømæssig aggression), industrielle (professionelle) farer, alvorlig medfødt mangel på a1-antitrypsin, luftvejsinfektioner og bronkial hyperreaktivitet. Der er absolutte og sandsynlige risikofaktorer for udvikling af kronisk obstruktiv bronkitis.

Den vigtigste ætiologiske faktor er rygning. Det skal dog bemærkes, at rygning i sig selv ikke er nok til at udvikle KOL. Det er kendt, at KOL kun forekommer hos 15% af langtidsrygere. Ifølge den "hollandske hypotese" er en genetisk prædisposition for skader på luftvejene nødvendig for udvikling af kronisk obstruktiv bronkitis ved rygning.

Risikofaktorer for kronisk obstruktiv bronkitis

Den primære risikofaktor for udvikling af KOL er i 80-90% af tilfældene tobaksrygning. Blandt "rygere" udvikler kronisk obstruktiv lungesygdom sig 3-9 gange oftere end blandt ikke-rygere. Samtidig bestemmes dødeligheden fra KOL af den alder, hvor man begyndte at ryge, antallet af røgede cigaretter og varigheden af rygningen. Det skal bemærkes, at problemet med rygning er særligt relevant for Ukraine, hvor forekomsten af denne dårlige vane når 60-70% blandt mænd og 17-25% blandt kvinder.

I dette tilfælde er tobaksrøgens påvirkning af lungerne vigtig, ikke kun som en af de vigtigste faktorer, der forstyrrer funktionen af det mucociliære transportsystem, bronkiernes rensende og beskyttende funktion, men også som en faktor i forekomsten af kronisk inflammation i bronkialslimhinden. Tobaksrøgens langsigtede irriterende effekt på alveolevævet og det overfladeaktive system bidrager til forstyrrelsen af lungevævets elasticitet og forekomsten af lungeemfysem.

Den anden risikofaktor for udvikling af KOL er erhvervsmæssige farer, især arbejde i produktionen forbundet med indånding af støv indeholdende cadmium, silicium og nogle andre stoffer.

Faggrupper med øget risiko for at udvikle kronisk obstruktiv lungesygdom omfatter:

• minearbejdere;
• bygherrer;
• arbejdere i metallurgiske virksomheder;
• jernbanearbejdere;
• arbejdere beskæftiget med forarbejdning af korn, bomuld og papirproduktion og andre.

Den tredje risikofaktor er gentagne akutte respiratoriske virusinfektioner (ARVI), som også bidrager til forstyrrelse af bronkiernes rensende og beskyttende funktion, hvorved bronkialslimhinden tilsættes patogene og opportunistiske mikroorganismer, der initierer en kronisk inflammatorisk proces i bronkierne. Hos patienter med allerede udviklet KOL fremskynder gentagne ARVI forekomsten af pulmonale ventilationsforstyrrelser og dannelsen af bronkoobstruktivt syndrom og respirationssvigt.

Arvelig prædisposition for kronisk obstruktiv lungesygdom spiller også en betydelig rolle. I øjeblikket er den eneste dokumenterede og velundersøgte genetiske patologi, der fører til udvikling af KOL, α1-antitrypsin-mangel, hvilket fører til udvikling af lungeemfysem og kronisk obstruktivt syndrom. Denne genetiske mangel blandt patienter med kronisk obstruktiv bronkitis og KOL forekommer dog i mindre end 1% af tilfældene. Der er sandsynligvis andre, endnu ikke undersøgte, genetiske defekter, der bidrager til dannelsen af bronkoobstruktivt syndrom, lungeemfysem og udvikling af respirationssvigt. Dette indikeres især af det faktum, at ikke alle rygere eller personer med erhvervsmæssige risici udvikler KOL.

Ud over de anførte faktorer tillægges der tilsyneladende en vis betydning til at være mand, alder 40-50 år, forstyrrelser i det lokale og generelle immunsystem, hyperreaktivitet i bronkierne over for forskellige irriterende og skadelige faktorer og nogle andre, selvom rollen af mange af disse faktorer i udviklingen af KOL endnu ikke er bevist.

En liste over nogle risikofaktorer for udvikling af KOL, angivet i standarderne fra European Respiratory Society (ERS, GOLD, 2000).

Risikofaktorer for KOL (ifølge ERS, GOLD, 2000)

Sandsynlighed for værdien af faktorer	Eksterne faktorer	Interne faktorer
Installeret	Rygning. Erhvervsmæssige farer (cadmium, silicium)	α1-antitrypsin-mangel
Høj	Forurening af den omgivende luft (især SO2, NJ2, O3). Andre erhvervsmæssige farer, fattigdom, lav socioøkonomisk status. Passiv rygning i barndommen.	For tidlig fødsel. Højt IgE-niveau. Bronkial hyperreaktivitet. Sygdommens familiære karakter.
Mulig	Adenovirusinfektion. C-vitaminmangel.	Genetisk prædisposition [blodgruppe A (II), ingen IgA]

De vigtigste patogenetiske faktorer ved kronisk obstruktiv bronkitis er dysfunktion af det lokale bronkopulmonale forsvarssystem, strukturel reorganisering af bronkialslimhinden (hypertrofi af slim- og serøse kirtler, erstatning af det cilierede epitel med bægerceller), udvikling af den klassiske patogenetiske triade (hyperkrini, dyskrini, mukostase) og frigivelse af inflammatoriske mediatorer og cytokiner.

Derudover er mekanismerne for bronkial obstruktion inkluderet. De er opdelt i to grupper: reversible og irreversible.

Gruppe I - reversible mekanismer for bronkial obstruktion:

• bronkospasme; det er forårsaget af excitation af m-kolinerge receptorer og receptorer i det ikke-adrenerge, ikke-kolinerge nervesystem;
• inflammatorisk ødem, infiltration af slimhinder og submukøse membraner i bronkierne;
• obstruktion af luftvejene med slim på grund af nedsat ekspektoration. Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver denne mekanisme mere og mere udtalt, da bronkiernes cilierede epitel omdannes til slimdannende (dvs. bægerceller). Antallet af bægerceller stiger 10 gange i løbet af 5-10 års sygdom. Gradvist overstiger hastigheden af den daglige ophobning af slim i bronkierne hastigheden af dets fjernelse.

Gruppe II - irreversible mekanismer for bronkial obstruktion (disse mekanismer er baseret på morfologiske lidelser):

• stenose, deformation og udslettelse af bronkiallumen;
• fibroplastiske forandringer i bronkialvæggen;
• ekspiratorisk kollaps af små bronkier på grund af faldende produktion af overfladeaktivt stof og gradvist udviklende lungeemfysem;
• ekspiratorisk prolaps af den membranøse del af luftrøret og store bronkier ind i deres lumen.

Det snigende ved obstruktive lungesygdomme er, at i mangel af systematisk behandling erstattes reversible mekanismer af irreversible mekanismer, som hverken patienten eller lægen bemærker, og sygdommen kommer ud af kontrol efter 12-15 år.

Patomorfologi af kronisk obstruktiv bronkitis

I de store bronkier observeres karakteristiske ændringer:

• forstørrelse af submukosale kirtler;
• hyperplasi af bægerceller;
• overvægt af mononukleære celler og neutrofiler i slimhinden;
• atrofiske forandringer i brusk efterhånden som sygdommen skrider frem.

Små bronkier og bronkioler gennemgår også karakteristiske morfologiske ændringer:

• udseendet og stigningen i antallet af bægerceller;
• øget mængde slim i bronkiernes lumen;
• inflammation, forøgelse af muskelmembranens masse, fibrose, udslettelse, indsnævring af lumen.

Dannelse af KOL

I sygdommens indledende fase fører virkningen af de beskrevne faktorer, hvoraf nogle kan tilskrives ætiologiske faktorer (rygning, industrielt og husholdningsstøv, infektioner osv.), på bronkialslimhinden, interstitielvævet og alveolerne til dannelsen af en kronisk inflammatorisk proces, der påvirker alle de anførte strukturer. I dette tilfælde aktiveres alle cellulære elementer af neutrofiler, makrofager, mastceller, blodplader osv.

Hovedrollen i udviklingen af inflammation tildeles neutrofiler, hvis koncentration i området med kronisk irritation af bronkialslimhinden øges med flere gange. Derefter, når neutrofiler trænger ind i det intercellulære rum, udskiller de cytokiner, prostaglandiner, leukotriener og andre proinflammatoriske stoffer, der bidrager til dannelsen af kronisk inflammation i bronkialslimhinden, hyperplasi af bægerceller, inklusive på steder, der ikke er typiske for deres lokalisering, dvs. i de distale (små) bronkier. Med andre ord fører de beskrevne processer til dannelsen af en universel reaktion i kroppen - inflammation på kronisk irritation af bronkialslimhinden.

I de indledende stadier af sygdomsudviklingen ligner dens patogenetiske mekanismer således mekanismerne for dannelse af kronisk ikke-obstruktiv bronkitis. De grundlæggende forskelle ved KOL er:

1. Betændelsen påvirker bronkier i forskellige størrelser, inklusive de mindste bronkioler, og
2. Inflammationsaktiviteten er betydeligt højere end ved kronisk ikke-obstruktiv bronkitis.

Dannelse af lungeemfysem

Dannelsen af lungeemfysem er et centralt øjeblik i udviklingen af KOL og progressionen af respirationssvigt, der er karakteristisk for denne sygdom. Som bekendt er ødelæggelsen af elastiske fibre i lungevævet, som primært udvikles som følge af den patogene virkning af neutrofiler, der akkumuleres i store mængder i det intercellulære rum, af afgørende betydning i denne proces.

På baggrund af den langvarige irriterende effekt af tobaksrøg og andre flygtige forurenende stoffer, der forårsager virus- og/eller mikroberdannelse i slimhinden, stiger indholdet af neutrofiler i de distale dele af åndedrætssystemet med 10 gange. Samtidig stiger frigivelsen af proteaser (elastase) og frie iltradikaler fra neutrofiler kraftigt, som har en stærk skadelig (destruktiv) effekt på alle molekylære komponenter i væv og en cytopatogen effekt. Samtidig udtømmes det lokale antiprotease- og antioxidantpotentiale hurtigt, hvilket fører til ødelæggelse af alveolernes strukturelle elementer og dannelse af lungeemfysem. Derudover inaktiverer forskellige komponenter i tobaksrøg alfa1-antiproteasehæmmeren, hvilket yderligere reducerer vævets antiproteasepotentiale.

Hovedårsagen til ødelæggelsen af lungevævets elastiske ramme er en udtalt ubalance i protease-antiprotease- og oxidant-antioxidant-systemerne, forårsaget af den patogene funktion af neutrofiler, der akkumuleres i store mængder i lungernes distale dele.

Derudover er der et vigtigt skift i forholdet mellem skades- og reparationsprocesser, som som bekendt reguleres af et stort antal proinflammatoriske og antiinflammatoriske mediatorer. Forstyrrelser i balancen i disse processer bidrager også til ødelæggelsen af lungevævets elastiske ramme.

Endelig skaber nedsat mukociliær clearance, hypercrini og dyscrini af slim betingelser for kolonisering af mikroflora, hvilket yderligere aktiverer neutrofiler, makrofager og lymfocytter, hvilket også forstærker det destruktive potentiale af cellulære elementer i inflammation.

Alle de beskrevne elementer af kronisk inflammation fører til ødelæggelse af alveolvæggene og de interalveolære septa, en stigning i lungevævets luftighed og dannelsen af lungeemfysem.

Da inflammation ved KOL primært rammer de terminale og respiratoriske bronkioler, er ødelæggelsen af alveolerne og øget luftighed i lungevævet ofte fokal, primært lokaliseret i de centrale dele af acinus, som er omgivet af makroskopisk let ændret lungeparenkym. Denne centroacinære form for emfysem er typisk for patienter med bronkitistypen af kronisk obstruktiv bronkitis. I andre tilfælde dannes en panacinær form for emfysem, typisk for patienter med den emfysematøse type af kronisk obstruktiv bronkitis.

Bronkoobstruktivt syndrom

Bronkoobstruktivt syndrom, som er et karakteristisk og obligatorisk tegn på kronisk obstruktiv bronkitis og KOL, dannes, som bekendt, på grund af reversible og irreversible komponenter af bronkial obstruktion. I de indledende stadier af sygdommen dominerer den reversible komponent af bronkial obstruktion, hvilket er forårsaget af tre hovedmekanismer:

• inflammatorisk hævelse af bronkialslimhinden;
• hypersekretion af slim;
• spasmer i de glatte muskler i de små bronkier.

Hos patienter med KOL, især i sygdommens akutte fase, ses en udtalt forsnævring af lumen i små bronkier og bronkioler med en diameter på mindre end 2 mm, op til okklusion af individuelle perifere luftveje med slimpropper. Der ses også hypertrofi af den glatte muskulatur i de små bronkier og deres tendens til spastisk sammentrækning, hvilket yderligere reducerer luftvejenes samlede lumen og bidrager til en stigning i den samlede bronkialmodstand.

Årsagerne til og mekanismerne for bronkospasme ved kronisk obstruktiv bronkitis, bronkial astma eller andre sygdomme i luftvejene er forskellige. Det skal dog huskes, at selve den bakterielle og viral-bakterielle infektion og den kroniske inflammatoriske proces i bronkierne normalt ledsages af et fald i følsomhed og tab af beta2-adrenerge receptorer, hvis stimulering vides at være ledsaget af en bronkodilaterende effekt.

Derudover har patienter med KOL en øget tonus af den vandrende peber. En tendens til bronkospasme er mere karakteristisk for patienter med bronkial astma. Hos patienter med kronisk obstruktiv bronkitis har hyperreaktivitet i de små bronkier dog også en vis betydning i patogenesen af bronkoobstruktivt syndrom, selvom udtrykket "astmoid" bronkitis eller bronkitis med en "astmoid komponent", der var meget anvendt tidligere, ikke anbefales til brug på nuværende tidspunkt.

Yderligere progression af sygdommen fører til en stigende overvægt af den irreversible komponent af bronkial obstruktion, som bestemmes af det udviklende lungeemfysem og strukturelle ændringer i luftvejene, primært peribronkial fibrose.

Den vigtigste årsag til irreversibel bronkial obstruktion hos patienter med kronisk obstruktiv bronkitis og lungeemfysem er tidlig ekspiratorisk lukning af bronkierne eller ekspiratorisk kollaps af små bronkier. Dette skyldes primært et fald i den støttende funktion af det lungeparenkym, som har mistet sin elasticitet, for de små luftveje - bronkioler. Sidstnævnte er så at sige nedsænket i lungevævet, og alveolerne støder tæt op til deres vægge, hvis elastiske rekyl normalt holder disse luftveje åbne under indånding og udånding. Derfor fører et fald i lungevævets elasticitet hos patienter med lungeemfysem til et kollaps af de små bronkier i midten eller endda i begyndelsen af udåndingen, når lungernes volumen falder, og lungevævets elastiske rekyl hurtigt falder.

Derudover er utilstrækkeligheden af bronkoalveolært surfactant vigtigt, hvis syntese er signifikant reduceret hos KOL-patienter, der misbruger rygning. Manglen på surfactant fører som bekendt til en forøgelse af overfladespændingen i alveolevævet og endnu større "ustabilitet" i de små luftveje.

Endelig er peribronkial fibrose, som udvikler sig hos patienter med KOL som følge af kronisk inflammation, og andre strukturelle ændringer i luftvejene (fortykkelse af væggene og deformation af bronkierne), også af stor betydning for udviklingen og progressionen af bronkoobstruktivt syndrom, men deres rolle i dannelsen af den irreversible komponent af obstruktion er mindre end rollen af lungeemfysem.

Generelt betyder en betydelig overvægt af den irreversible komponent af bronkial obstruktion hos patienter med KOL som regel starten på sygdommens sidste fase, der er karakteriseret ved hurtig progression af respiratorisk og pulmonal-hjertesvigt.

Respirationssvigt

Langsom progression af respirationssvigt er det tredje obligatoriske tegn på KOL. Kronisk obstruktiv respirationssvigt fører i sidste ende til alvorlige gasudvekslingsforstyrrelser og er hovedårsagen til nedsat træningstolerance, præstationsevne og død hos patienter med KOL.

Lad os huske, at der fra et praktisk synspunkt er to hovedformer for respirationssvigt:

Parenkymatøs (hypoxæmisk), udvikles hovedsageligt som følge af et skarpt ventilations-perfusionsforhold i lungerne og en stigning i intrapulmonal højre-venstre hjerteshuntning af blod, hvilket fører til arteriel hypoxæmi (PaO2 < 80 mm Hg).

Ventilatorisk (hyperkapnisk) form for respirationssvigt, der opstår som følge af en primær forstyrrelse af effektiv pulmonal ventilation (alveolær hypoventilation), som ledsages af både et fald i fjernelsen af CO2 fra kroppen (hyperkapni) og en forstyrrelse af blodets iltning (hypoxæmi).

For patienter med KOL på et vist stadie af sygdommen er det mest typiske en kombination af arteriel hypoxæmi og hyperkapni, dvs. en blandet form for respirationssvigt. Der kan identificeres flere hovedmekanismer, der bestemmer gasudvekslings- og ventilationsforstyrrelser hos patienter med KOL:

1. Bronkial obstruktion som følge af ødem i bronkialslimhinden, bronkospasme, hypersekretion af slim og ekspiratorisk kollaps af små bronkier hos patienter med samtidig lungeemfysem. Luftvejsobstruktion fører til udvikling af hypoventilerede eller fuldstændig ikke-ventilerede zoner, hvorved blodet, der strømmer gennem dem, ikke iltes tilstrækkeligt, hvilket resulterer i et fald i PaO2, dvs. arteriel hypoxæmi udvikles. Således komplicerer bronkoobstruktivt syndrom i sig selv betydeligt alveolær ventilation, hvilket yderligere forværres af udviklingen af mikroatelektase i områder med kritisk bronkial forsnævring.
2. Et fald i det samlede areal af den fungerende alveolær-kapillærmembran hos patienter med svær lungeemfysem. Som følge af ødelæggelsen af de interalveolære septa øges alveolernes volumen, og deres samlede overfladeareal falder betydeligt.
3. Nedsat ventilation som følge af et fald i inspirationsreservevolumenet, typisk for patienter med lungeemfysem, som opstår på grund af en ændring i konfigurationen, en stigning i brystkassens volumen og en stigning i dens stivhed.
4. Alvorlig træthed i åndedrætsmusklerne, primært mellemgulvet, der udvikler sig som følge af en betydelig stigning i belastningen på åndedrætsmusklerne hos patienter med bronkoobstruktivt syndrom og lungeemfysem.
5. Nedsat funktion af diafragmaet som følge af dets udfladning, hvilket er typisk for patienter med lungeemfysem,
6. Nedsat diffusion af gasser på niveau med den alveolære-kapillære membran på grund af dens fortykkelse, nedsat mikrocirkulation og ødemarkering af perifere kar.

Som følge af implementeringen af nogle af disse mekanismer forstyrres ventilation-perfusionsforholdet i lungerne, hvilket resulterer i, at utilstrækkeligt iltet blod strømmer ud af lungerne, hvilket ledsages af et fald i PaO2. Ødelæggelsen af luftvejene fører faktisk til fremkomsten af hypoventilerede eller fuldstændig ikke-ventilerede zoner, hvilket resulterer i, at blodet, der strømmer gennem dem, er utilstrækkeligt iltet. Som følge heraf falder PaO2, og arteriel hypoxæmi udvikles.

Yderligere progression af strukturelle og funktionelle ændringer i lungerne fører til et fald i effektiviteten af pulmonal ventilation (for eksempel som følge af nedsat respirationsmuskelfunktion), hvilket ledsages af en stigning i ventilationsformen af respirationssvigt med udviklingen af hyperkapni (en stigning i PaCO2 større end 45 mm Hg).

Den blandede form for respirationssvigt er især udtalt i perioder med forværring af sygdommen, hvor bronkial passage på den ene side er kraftigt forringet, og på den anden side øges svagheden (trætheden) i respirationsmusklerne (membranen), der opstår på baggrund af en kraftig stigning i belastningen på dem.

Lad os huske, at sværhedsgraden af respirationssvigt normalt vurderes ud fra iltspændingen (PaO2) og kuldioxid (PaCO2) i arterielt blod.

Vurdering af sværhedsgraden af respirationssvigt (arterielt blodgastryk udtrykt i mm Hg)

Grad af DN	Parenkymatøs DN	Ventilations-DN
Moderat	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Moderat sværhedsgrad	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Tung	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Hyperkapnisk koma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]