Kronisk nyresvigt - Årsager og patogenese

Hovedårsagerne til kronisk nyresvigt er endokrine og vaskulære sygdomme. Andelen af patienter med diabetisk nefropati, aterosklerotisk og hypertensiv nefroangiosklerose blandt alle patienter i kronisk dialyse vokser konstant.

Årsager til kronisk nyresvigt:

• Inflammatorisk: kronisk glomerulonefritis, kronisk pyelonefritis, nyreskade ved systemiske bindevævssygdomme (systemisk lupus erythematosus, leddegigt, sklerodermi, nekrotiserende vaskulitis, hæmoragisk vaskulitis), tuberkulose, HIV-nefropati, HCV-nefropati, HBV-nefropati, malarianefropati, schistosomal nefropati.
• Metabolisk og endokrin: diabetes mellitus type 1 og 2, gigt, amyloidose (AA, AL), idiopatisk hypercalciuri, oxalose, cystinose.
• Karsygdomme: ondartet hypertension, iskæmisk nyresygdom, hypertension.
• Arvelige og medfødte sygdomme: polycystisk sygdom, segmental hypoplasi, Alport syndrom, refluksnefropati, Fanconi nefronoftis, arvelig onychoarthrose, Fabrys sygdom.
• Obstruktiv nefropati: nefrolitiasis, tumorer i urinvejene, hydronefrose, urogenital schistosomiasis.
• Toksisk og lægemiddelinduceret nefropati: smertestillende middel, cyclosporin, kokain, heroin, alkohol, bly, cadmium, stråling, forårsaget af germaniumdioxid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenese af kronisk nyresvigt

Kronisk nyresvigt skyldes primært nyretilbageholdelse af vand og lavmolekylære stoffer, der forstyrrer homeostasen. De vigtigste homeostaseforstyrrelser omfatter:

• hyperhydrering;
• natriumretention;
• volumen-Ca ⁺ -afhængig arteriel hypertension;
• hyperkaliæmi;
• hyperfosfatæmi;
• hypermagnesæmi;
• metabolisk acidose;
• azotæmi med hyperurikæmi.

Samtidig forårsager kronisk nyresvigt ophobning af uræmiske toksiner fra fraktionerne af "mediummolekyler", hvilket forårsager uræmisk encefalopati og polyneuropati, såvel som beta2 mikroglobulin, glycosylerede proteiner og mange cytokiner. Som reaktion på et fald i filtreringsfunktionen med tilbageholdelse af natrium-, kalium-, fosfor- og H ⁺ -ioner i kroppen øges produktionen af aldosteron, antidiuretiske (ADH), natriuretiske og parathyroidhormoner (PTH) og får egenskaberne af uræmiske toksiner.

Skrumpning af nyreparenkym fører til mangel på erythropoietin (epoetin), vitamin D3-metabolitter _, vasodepressorprostaglandiner og aktivering af det renale RAAS, hvilket resulterer i udvikling af anæmi, reninafhængig hypertension og uræmisk hyperparatyreoidisme. Patogenesen af hypertension ved kronisk nyresvigt skyldes også aktivering af det sympatiske nervesystem i nyrerne, akkumulering af uræmiske NO-syntetasehæmmere (asymmetrisk dimethylarginin) og digoxinlignende metabolitter samt resistens over for insulin og leptin. Fraværet af et natligt fald i blodtrykket ved renal hypertension er forbundet med uræmisk polyneuropati.

Symptomer på kronisk nyresvigt forårsaget af vand-elektrolyt- og hormonel ubalance

Systemer	Kliniske tegn
Kardiovaskulær	Hypertension, venstre ventrikel hypertrofi, kardiomyopati, kronisk hjertesvigt, akut koronarsyndrom
Endotel	Progressiv systemisk åreforkalkning
Hæmatopoiese	Anæmi, hæmoragisk syndrom
Knogle	Osteitis fibrosa, osteomalaci
Mave-tarmkanalen	Mavesår, angiodysplasi i maveslimhinden, malabsorptionssyndrom
Immun	Virus- og bakteriebærer, infektions- og onkologiske sygdomme, dysbakteriose
Seksuel	Hypogonadisme, gynekomasti
Proteinmetabolisme	Hyperkatabolisme, underernæringssyndrom*
Lipidmetabolisme	Hyperlipidæmi, oxidativ stress
Kulhydratmetabolisme	Insulinresistens. de novo diabetes

* Underernæring - protein-energimangelsyndrom.

Kardiovaskulær patologi rangerer som den første dødsårsag ved kronisk nyresvigt.

• Uræmisk kardiomyopati forårsaget af hypertension er repræsenteret ved koncentrisk venstre ventrikel hypertrofi (LVH). Ved uræmisk kardiomyopati forårsaget af volumenoverbelastning (hypervolæmi, anæmi) udvikles excentrisk venstre ventrikel hypertrofi med dens støt gradvise dilatation. Svær uræmisk kardiomyopati er karakteriseret ved systolisk eller diastolisk dysfunktion med kronisk hjertesvigt (CHF).
• Progression af åreforkalkning ved kronisk nyresvigt skyldes generaliseret endotel dysfunktion, hypertension, hyperfosfatæmi, aterogen hyperlipidæmi, hyperinsulinæmi, aminosyreubalance (argininmangel, homocysteinoverskud). Hyperfosfatæmi accelererer ikke kun progressionen af kronisk nyresvigt og inducerer hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne, men fungerer også som en risikofaktor for dødelighed fra kardiovaskulære komplikationer ved kronisk nyresvigt, uafhængigt af uræmisk hyperparatyreoidisme.

Progression: den ledende rolle af ikke-specifikke mekanismer

Progressionshastigheden af kronisk nyresvigt er proportional med hastigheden af sklerose i nyreparenkym og er i vid udstrækning forudbestemt af ætiologien af nefropati.

• Progressionen af kronisk nyresvigt ved kronisk nefritis afhænger af dens kliniske variant og morfologiske type (se "Glomerulonefritis"). Kronisk nyresvigt ved nefrotisk eller blandet nefritis (FSGS eller mesangiokapillær) udvikler sig som regel i sygdommens 3.-5. år.
• Kronisk nyresvigt ved AA-amyloidose er sammenlignelig i sin progressionshastighed med diffus nefritis. Det udvikler sig på baggrund af vedvarende nefrotisk syndrom i forbindelse med hepatosplenisk syndrom, malabsorptionssyndrom og binyreinsufficiens. Nogle gange forekommer akut nyrevenetrombose.
• Kronisk nyresvigt ved diabetisk nefritis udvikler sig hurtigere end ved latent nefritis og kronisk pyelonefritis. Den månedlige hastighed for fald i filtrationsfunktionen ved diabetisk nefritis er direkte proportional med graden af hyperglykæmi, sværhedsgraden af hypertension og mængden af proteinuri. Hos 20% af patienter med type 2-diabetes mellitus observeres en særlig hurtig udvikling af kronisk nyresvigt på grund af udviklingen af irreversibel akut nyresvigt: prerenal, renal, postrenal (se "akut nyresvigt").
• Kronisk nyresvigt ved kronisk pyelonefritis og polycystisk sygdom udvikler sig langsomt, så osteodystrofi og uræmisk polyneuropati forekommer undertiden selv i det konservative stadie af kronisk nyresvigt, og de første kliniske symptomer på kronisk nyresvigt er polyuri og saltspildende nyresyndrom.

Uspecifikke, ikke-inflammatoriske mekanismer involveret i progressionen af kronisk nyresvigt:

• forhøjet blodtryk;
• proteinuri (mere end 1 g/l);
• bilateral stenotisk aterosklerose i nyrearterierne;
• overbelastning af mad med protein, fosfor, natrium;

Faktorer, der bidrager til accelerationen af progressionen af kronisk nyresvigt

Nedsat autoregulering af glomerulær blodgennemstrømning	Forårsager skade på glomeruli med udvikling af glomerulosklerose
Nedsat fungerende nyreparenkym Natriumkloridpåfyldning Aktivering af renal RAAS Hyperglykæmi, ketonæmi Hyperproduktion af NO, prostaglandiner, væksthormon Rygning Brug af alkohol, kokain Oxidativ stress	Hypertension med døgnrytmeforstyrrelse Indlæsning med protein, fosfater Hyperproduktion af angiotensin II, aldosteron Glykosylering af albumin, proteiner i den glomerulære basalmembran Hyperparatyreoidisme (CachP >60) Åreforkalkning af nyrearterierne Proteinuri > 1 g/l Hyperlipidæmi

• rygning;
• afhængighed;
• hyperparatyreoidisme;
• aktivering af RAAS;
• hyperaldosteronisme;
• glykosylering af vævsproteiner (ved diabetisk nefropati).

Faktorer, der forværrer forløbet af kronisk nyresvigt, omfatter også interkurrente akutte infektioner (herunder urinvejsinfektion), akut ureterobstruktion og graviditet. Derudover kan vand-elektrolytforstyrrelser under uræmisk defekt i autoreguleringen af glomerulær blodgennemstrømning let inducere spasmer i den afferente arteriole. Derfor udvikler prerenal akut nyresvigt sig særligt ofte ved kronisk nyresvigt. Ved kronisk nyresvigt øges risikoen for lægemiddelinduceret nyreskade med udvikling af akut nyresvigt signifikant.

Som reaktion på progressiv reduktion i fungerende nyreparenkym forekommer angiotensin II-afhængig spasme i den efferente glomerulære arteriole sammen med prostaglandinafhængig vasodilatation af den afferente arteriole, hvilket fremmer hyperfiltrering. Vedvarende hyperfiltrering og intraglomerulær hypertension fører til glomerulær hypertrofi med glomerulær skade, glomerulosklerose og progression af kronisk nyresvigt.