Kræftfremkaldende stoffer: Hvad er de, og hvad er de?

Udviklingen af tumorer er et resultat af interaktionen mellem kræftfremkaldende faktorer og kroppen. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) er kræft i 80-90% af tilfældene relateret til miljøfaktorer. Kræftfremkaldende stoffer påvirker menneskekroppen konstant hele livet.

Begreberne om specifikke agenser, der forårsager tumorer, opstod oprindeligt inden for professionel patologi. De udviklede sig gradvist og gennemgik en betydelig evolution. I starten, i den periode hvor R. Virchows ideer om irritationens rolle i udviklingen af kræft var dominerende, blev de tilskrevet forskellige faktorer for kronisk skade, både mekaniske og kemiske. Men siden begyndelsen af det 20. århundrede, i takt med udviklingen af eksperimentel onkologi, kemi, fysik og virologi, og takket være systematiske epidemiologiske undersøgelser, er der opstået klare, specifikke begreber om kræftfremkaldende stoffer.

WHO's ekspertkomité gav følgende definition af begrebet kræftfremkaldende stof: "Kræftfremkaldende stoffer er stoffer, der er i stand til at forårsage eller fremskynde udviklingen af en neoplasme, uanset virkningsmekanismen eller graden af specificitet af effekten. Kræftfremkaldende stoffer er stoffer, der på grund af deres fysiske eller kemiske egenskaber kan forårsage irreversible ændringer eller skader i de dele af det genetiske apparat, der udfører homeostatisk kontrol over somatiske celler" (WHO, 1979).

Det er nu fastslået, at tumorer kan være forårsaget af kemiske, fysiske eller biologiske kræftfremkaldende stoffer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kemiske kræftfremkaldende stoffer

Eksperimentelle undersøgelser af eksperimentel induktion af tumorer ved hjælp af forskellige agenser hos dyr, påbegyndt i begyndelsen af det 20. århundrede af K. Yamagiwa og K. Ichikawa (1918), førte til opdagelsen af et betydeligt antal kemiske forbindelser med forskellige strukturer, som fik den generelle betegnelse blastomogene eller kræftfremkaldende stoffer.

En af de fremragende forskere inden for dette problem var E. Kennaway, som i 1930'erne isolerede benzo(a)pyren, det første af de i øjeblikket kendte kemiske kræftfremkaldende stoffer i miljøet. I de samme år opdagede T. Yoshida og R. Kinosita en gruppe kræftfremkaldende aminoazoforbindelser, og W. Heuper var den første til at påvise aromatiske aminers kræftfremkaldende egenskaber. I 1950'erne identificerede P. Magee og J. Barnes, og derefter H. Druckrey et al., en gruppe kræftfremkaldende N-nitrosoforbindelser. Samtidig blev kræftfremkaldende egenskaber af nogle metaller påvist, og de kræftfremkaldende egenskaber af individuelle naturlige forbindelser (aflatoksiner) og lægemidler blev afsløret. Disse eksperimentelle undersøgelser bekræftede resultaterne af epidemiologiske observationer af forekomsten af tumorer hos mennesker.

I øjeblikket er alle kendte kemiske kræftfremkaldende stoffer opdelt i klasser efter deres kemiske struktur.

1. Polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH'er).
2. Aromatiske azoforbindelser.
3. Aromatiske aminoforbindelser.
4. Nitrosoforbindelser og nitraminer.
5. Metaller, metalloider og uorganiske salte.

Afhængigt af arten af deres virkning på kroppen er kemiske kræftfremkaldende stoffer opdelt i tre grupper:

1. kræftfremkaldende stoffer, der primært forårsager tumorer på applikationsstedet;
2. kræftfremkaldende stoffer med fjernselektiv virkning, der forårsager en tumor i et eller andet organ;
3. multivirkende kræftfremkaldende stoffer, der fremkalder udviklingen af tumorer med forskellige morfologiske strukturer og i forskellige organer.

Det Internationale Agentur for Kræftforskning (Lyon, Frankrig), som er et specialiseret organ under WHO, har opsummeret og analyseret information om kræftfremkaldende faktorer. Mere end 70 bind udgivet af agenturet indeholder data, der viser, at ud af cirka 1.000 stoffer, der mistænkes for at være kræftfremkaldende, er det kun 75 stoffer, industrielle farer og andre faktorer, der har vist sig at forårsage kræft hos mennesker. Det mest pålidelige bevis kommer fra langsigtede epidemiologiske observationer af store grupper af mennesker i mange lande, som har vist, at kontakt med stoffer under industrielle forhold forårsagede dannelsen af ondartede tumorer. Beviserne for hundredvis af andre stoffers kræftfremkaldende egenskaber i forbindelse med kræftfremkaldelse hos mennesker er dog indirekte snarere end direkte. For eksempel forårsager kemikalier som nitrosaminer eller benz(a)pyren kræft i forsøg på mange dyrearter. Under deres indflydelse kan normale menneskeceller dyrket i et kunstigt miljø blive til ondartede celler. Selvom dette bevis ikke understøttes af et statistisk signifikant antal menneskelige observationer, er den kræftfremkaldende fare ved sådanne forbindelser uden tvivl.

Det Internationale Agentur for Kræftforskning har udarbejdet en detaljeret klassificering af faktorer, der er undersøgt for kræftfremkaldende egenskaber. I overensstemmelse med denne klassificering er alle kemiske stoffer opdelt i tre kategorier. Den første kategori er stoffer, der er kræftfremkaldende for mennesker og dyr (asbest, benzen, benzidin, krom, vinylchlorid osv.). Den anden kategori er sandsynlige kræftfremkaldende stoffer. Denne kategori er igen opdelt i undergruppe A (kræftfremkaldende stoffer med høj sandsynlighed), repræsenteret af hundredvis af stoffer, der er kræftfremkaldende for dyr af to eller flere arter (aflatoxin, benz(a)pyren, beryllium osv.), og undergruppe B (kræftfremkaldende stoffer med lav sandsynlighed), der er karakteriseret ved kræftfremkaldende egenskaber for dyr af én art (adriamycin, chlorphenoler, cadmium osv.). Den tredje kategori er kræftfremkaldende stoffer, stoffer eller grupper af forbindelser, der ikke kan klassificeres på grund af manglende data.

Listen over stoffer er i øjeblikket det mest overbevisende internationale dokument, der indeholder data om kræftfremkaldende stoffer og graden af bevis for deres kræftfremkaldende fare for mennesker.

Uanset struktur og fysiske og kemiske egenskaber har alle kemiske kræftfremkaldende stoffer en række fælles virkningstræk. Først og fremmest er alle kræftfremkaldende stoffer karakteriseret ved en lang latent virkningsperiode. Det er nødvendigt at skelne mellem de sande, eller biologiske, og kliniske latente perioder. Cellernes malignitet begynder ikke fra det øjeblik, de kommer i kontakt med kræftfremkaldende stoffer. Kemiske kræftfremkaldende stoffer gennemgår biotransformationsprocesser i kroppen, hvilket resulterer i dannelsen af kræftfremkaldende metabolitter, som, når de trænger ind i cellen, forårsager dybe forstyrrelser, der er fastlåst i dens genetiske apparat, hvilket forårsager cellens malignitet.

Den sande, eller biologiske, latente periode er tidsperioden fra dannelsen af kræftfremkaldende metabolitter i kroppen til starten af ukontrolleret proliferation af maligne celler. Begrebet klinisk latent periode anvendes normalt, som er betydeligt længere end den biologiske. Den beregnes som tiden fra starten af kontakt med et kræftfremkaldende stof til den kliniske påvisning af en tumor.

Det andet betydelige virkningsmønster for kræftfremkaldende stoffer er "dosis-tid-effekt"-forholdet: jo højere enkeltdosis af stoffet er, desto kortere er latensperioden og desto højere er forekomsten af tumorer.

Et andet karakteristisk mønster for kræftfremkaldende stoffers virkning er stadieinddelingen af morfologiske ændringer forud for kræftudvikling. Disse stadier omfatter diffus ujævn hyperplasi, fokal proliferation, godartede og ondartede tumorer.

Kemiske kræftfremkaldende stoffer er opdelt i to grupper afhængigt af deres natur. Langt størstedelen af kræftfremkaldende kemiske forbindelser er af menneskeskabt oprindelse, og deres forekomst i miljøet er forbundet med menneskelig aktivitet. I øjeblikket kendes mange teknologiske operationer, hvor for eksempel de mest almindelige kræftfremkaldende stoffer - polycykliske aromatiske kulbrinter - kan dannes. Disse er primært processer forbundet med forbrænding og termisk behandling af brændstof og andre organiske materialer.

Den anden gruppe er naturlige kræftfremkaldende stoffer, der ikke er forbundet med industrielle eller andre menneskelige aktiviteter. Disse omfatter affaldsprodukter fra nogle planter (alkaloider) eller skimmelsvampe (mykotoksiner). Aflatoksiner er således metabolitter af de tilsvarende mikroskopiske skimmelsvampe, der parasiterer på forskellige fødevarer og foder.

Tidligere antog man, at aflatoksinproducerende svampe kun fandtes i tropiske og subtropiske lande. Ifølge moderne opfattelser er den potentielle fare ved disse svampe, og dermed for fødevarekontaminering med aflatoksiner, næsten universel, med undtagelse af lande med koldt klima som Nordeuropa og Canada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fysiske kræftfremkaldende stoffer

Disse omfatter følgende kræftfremkaldende stoffer:

• forskellige typer ioniserende stråling (røntgenstråler, gammastråler, atomets elementarpartikler - protoner, neutroner, alfa-, betapartikler osv.);
• ultraviolet stråling;
• mekanisk vævstraume.

Det skal bemærkes, at selv før opdagelsen af kemiske kræftfremkaldende stoffer, i 1902, beskrev E. Frieben hudkræft hos mennesker forårsaget af røntgenstråler, og i 1910 var J. Clunet den første til at finde tumorer hos dyr ved hjælp af røntgenbestråling. I de efterfølgende år blev det gennem indsatsen fra mange radiobiologer og onkologer, herunder indenlandske, fastslået, at tumorfremkaldende virkninger ikke kun skyldes forskellige typer kunstigt induceret ioniserende stråling, men også af naturlige kilder, herunder ultraviolet stråling fra solen.

I moderne litteratur betragtes kun strålingsfaktorer som fysiske kræftfremkaldende stoffer i miljøet - ioniserende stråling af alle typer og art samt ultraviolet stråling fra solen.

Idet man betragter carcinogenese som en flertrinsproces bestående af initiering, progression og progression, er det blevet fastslået, at ioniserende stråling er et svagt mutagen i aktiveringen af proto-onkogener, hvilket kan være vigtigt i de tidlige stadier af carcinogenese. Samtidig er ioniserende stråling yderst effektiv til at deaktivere tumorsuppressorgener, hvilket er vigtigt for tumorprogression.

Biologiske kræftfremkaldende stoffer

Spørgsmålet om viruss rolle i tumorers ætiologi opstod i begyndelsen af det 20. århundrede. I 1910 var P. Rous den første til at transplantere en tumor i fugle med et cellefrit filtrat og forklarede dette med tilstedeværelsen af en tumorvirus, hvorved han bekræftede A. Borrels og endnu tidligere forfatteres holdning til virus som årsag til kræft.

Det vides i øjeblikket, at 30 % af alle kræftformer er forårsaget af virus, herunder humane papillomavirus. Human papillomavirus påvises i 75-95 % af tilfældene af pladecellecarcinom i livmoderhalsen. Adskillige typer af human papillomavirus er blevet fundet i tumorer med invasiv kræft i mundhulen, oropharynx, larynx og næsehulen. Humane papillomavirus af type 16 og 18 spiller en vigtig rolle i kræftudviklingen af hoved- og halskræft, især i oropharynxkræft (54 %) og larynxkræft (38 %). Forskere studerer forholdet mellem herpesvirus og lymfomer, Kaposis sarkom og hepatitis B- og C-virus og leverkræft.

Forekomsten af kræft er dog en størrelsesorden lavere end hyppigheden af virusinfektioner. Dette tyder på, at tilstedeværelsen af virus alene ikke er tilstrækkelig til udvikling af en tumorproces. Nogle cellulære ændringer eller ændringer i værtens immunsystem er også nødvendige. Derfor bør det på det nuværende stadie af onkologi og onkovirologiudvikling antages, at onkogene virus ikke er smitsomme fra et klinisk synspunkt. Virus, ligesom kemiske og fysiske kræftfremkaldende stoffer, fungerer kun som eksogene signaler, der påvirker endogene onkogener - gener, der kontrollerer celledeling og -differentiering. Molekylær analyse af virus forbundet med kræftudvikling har vist, at deres funktion i det mindste delvist er forbundet med ændringer i kodningen af suppressorproteiner, der regulerer cellevækst og apoptose.

Fra et onkogenicitetssynspunkt kan vira opdeles i "ægte onkogene" og "potentielt onkogene". Førstnævnte forårsager, uanset betingelserne for interaktion med cellen, transformationen af normale celler til tumorceller, dvs. de er naturlige, naturlige patogener af maligne neoplasmer. Disse omfatter RNA-holdige onkogene vira. Den anden gruppe, herunder DNA-holdige vira, er kun i stand til at forårsage celletransformation og dannelse af maligne tumorer under laboratorieforhold og hos dyr, der ikke er naturlige, naturlige bærere ("værter") af disse vira.

I begyndelsen af 1960'erne havde L.A. Zilber formuleret den virogenetiske hypotese i sin endelige form, hvis hovedpostulat er ideen om den fysiske integration af virussens og den normale celles genomer, dvs. når en onkogen virus trænger ind i en inficeret celle, introducerer førstnævnte sit genetiske materiale i værtscellens kromosom og bliver en integreret del af dens - "genomet" eller "genbatteriet", hvorved transformationen af en normal celle til en tumorcelle fremkaldes.

Det moderne skema for viral carcinogenese er som følger:

1. Virussen trænger ind i cellen; dens genetiske materiale fikseres i cellen ved fysisk integration med cellens DNA;
2. Det virale genom indeholder specifikke gener - onkogener, hvis produkter er direkte ansvarlige for transformationen af en normal celle til en tumorcelle; sådanne gener som en del af det integrerede virale genom skal begynde at fungere med dannelsen af specifikt RNA og onkoproteiner;
3. Onkoproteiner - produkter af onkogener - påvirker cellen på en sådan måde, at den mister følsomhed over for de påvirkninger, der regulerer dens deling, og bliver tumoragtig og i henhold til andre fænotypiske karakteristika (morfologiske, biokemiske osv.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]