Kolestase - Patogenese

Patogenesen af kolestase ved mekanisk obstruktion forårsaget af en sten eller en forsnævring af leverkanalen er tydelig. Lægemidler, hormoner og sepsis forårsager skade på cytoskelettet og membranen i hepatocytterne.

Som bekendt omfatter processen med galdedannelse følgende energiafhængige transportprocesser:

• optagelse af galdekomponenter (galdesyrer, organiske og uorganiske ioner) af hepatocytter;
• deres overførsel gennem sinusformet membran ind i hepatocytter;
• udskillelse gennem den kanalikulære membran ind i galdekapillæren.

Transporten af galdekomponenter afhænger af den normale funktion af særlige bærerproteiner i sinusformede og kanalikulære membraner.

Udviklingen af intrahepatisk kolestase er baseret på forstyrrelser i transportmekanismer:

• forstyrrelse af syntesen af transportproteiner eller deres funktion under påvirkning af ætiologiske faktorer;
• nedsat permeabilitet af hepatocytmembraner og galdekanaler;
• krænkelse af tubulernes integritet.

Ved ekstrahepatisk kolestase spiller forstyrrelsen af galdeudstrømningen og øget tryk i galdegangene en hovedrolle.

Som følge af disse processer opstår kolestase, og galdekomponenter kan trænge ind i blodet i overskud.

Ændringer i membranfluiditet og Na ⁺, K ⁺ -ATPase -aktivitet kan ledsages af udvikling af kolestase. Ethinylestradiol reducerer fluiditeten af sinusformede plasmamembraner. I et forsøg på rotter kan effekten af ethinylestradiol forhindres ved at introducere S-adenosylmethionin, en methylgruppedonor, der påvirker membranfluiditeten. Escherichia coli-endotoksin hæmmer Na⁺, K ⁺ -ATPase-aktivitet og virker tilsyneladende på samme måde som ethinylestradiol.

Integriteten af den kanalikulære membran kan kompromitteres af beskadigelse af mikrofilamenterne (ansvarlige for tonus og kontraktion af canaliculi) eller tight junctions. Kolestase under påvirkning af phalloidin forårsages af depolymerisering af aktinmikrofilamenter. Chlorpromazin påvirker også aktinpolymerisering. Cytochalasin B og androgener har en skadelig virkning på mikrofilamenter, hvilket reducerer canaliculis kontraktilitet. Bristning af tight junctions (under påvirkning af østrogener og phalloidin) fører til forsvinden af den skillende barriere mellem hepatocytter og direkte indtrængen af store molekyler fra blodbanen i canaliculi, regurgitation af opløste galdestoffer i blodet. Det skal bemærkes, at det samme middel kan påvirke flere mekanismer for galdedannelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mulige cellulære mekanismer for kolestase

Lipidsammensætning/membranfluiditet	De ændrer sig
Na +, K + -ATPase/andre transportproteiner	Hæmmet
Cytoskelettet	Det kollapser
Tubulernes integritet (membraner, tight junctions)	Det er overtrådt

Vesikulær transport afhænger af mikrotubuli, hvis integritet kan forstyrres af colchicin og chlorpromazin. Utilstrækkelig udskillelse af galdesyrer i tubuli eller lækage fra tubuli forstyrrer den galdesyreafhængige galdestrøm. Dette fremmes også af forstyrrelser i den enterohepatiske cirkulation af galdesyrer. Cyclosporin A hæmmer det ATP-afhængige transportprotein for galdesyrer i den kanalikulære membran.

Ændringer i galdestrømmen observeres ved skader på galdegangene forårsaget af inflammation og ødelæggelse af epitelet, men disse ændringer er sekundære snarere end primære. Rollen af forstyrrelser i den transmembrane ledningsevneregulator i epitelcellerne i galdegangene ved cystisk fibrose kræver yderligere undersøgelse. Ved primær skleroserende kolangitis observeres genmutationer ikke oftere end i kontrolgruppen.

Nogle galdesyrer, der ophobes i kolestase, kan skade celler og øge kolestase. Administration af mindre giftige galdesyrer (tauroursodeoxycholsyre) har en beskyttende effekt. Når rottehepatocytter udsættes for hydrofobe galdesyrer (taurochenodeoxycholsyre), observeres dannelse af iltfri radikaler i mitokondrierne. Skader på hepatocytter reduceres ved forskydning af kanalikulære transportproteiner for galdesyrer til den basolaterale membran, hvorved hepatocyttens polaritet og retningen af galdesyretransport ændres, og ophobning af galdesyrer i cytoplasmaet forhindres.

Patomorfologi af kolestase

Nogle ændringer er direkte forårsaget af kolestase og afhænger af dens varighed. Morfologiske ændringer, der karakteriserer visse sygdomme ledsaget af kolestase, er beskrevet i de tilsvarende kapitler.

Makroskopisk er leveren ved kolestase forstørret, grøn i farven, med en afrundet kant. I de senere stadier er knuder synlige på overfladen.

Lysmikroskopi afslører markant bilirubinstase i hepatocytter, Kupffer-celler og zone 3-tubuli. "Fjerlignende" dystrofi af hepatocytter (tilsyneladende forårsaget af ophobning af galdesyrer) og skumceller omgivet af klynger af mononukleære celler kan detekteres. Hepatocytnekrose, regeneration og nodulær hyperplasi udtrykkes minimalt.

I portalkanalerne i zone 1 detekteres proliferation af galdegange på grund af galdesyrernes mitogene effekt. Hepatocytter transformeres til galdegangsceller og danner en basalmembran. Reabsorption af galdekomponenter af galdegangsceller kan ledsages af dannelsen af mikrolitter.

Ved obstruktion af galdegangene udvikler der sig meget hurtigt ændringer i hepatocytterne. Tegn på kolestase opdages efter 36 timer. Først observeres proliferation af galdegangene, senere udvikles fibrose i portalkanalerne. Efter ca. 2 uger afhænger graden af ændringer i leveren ikke længere af varigheden af kolestasen. Galdesøer svarer til bristninger i de interlobulære galdegange.

Ved ascenderende bakteriel kolangitis findes klynger af polymorfonukleære leukocytter i galdegangene og sinusoiderne.

Fibrose udvikler sig i zone 1. Når kolestasen forsvinder, gennemgår fibrosen en omvendt udvikling. Når fibrose i zone 1 udvider sig, og områder med fibrose i tilstødende zoner smelter sammen, findes zone 3 i en ring af bindevæv. Forholdet mellem lever- og portvenerne ændres ikke i sygdommens tidlige stadier, men forstyrres ved biliær cirrose. Fortsat periduktal fibrose kan føre til irreversibel forsvinden af galdegangene.

Ødem og inflammation i zone 1 er forbundet med galde-lymfatisk refluks og dannelsen af leukotriener. Mallory-legemer kan også dannes her. Kobberbindende protein detekteres i periportale hepatocytter, når de farves med orcein.

HLA klasse I-antigener udtrykkes normalt på hepatocytter. Rapporter om ekspressionen af HLA klasse II-antigener på hepatocytter er modstridende. Disse antigener er fraværende på overfladen af hepatocytter hos raske børn, men detekteres hos nogle patienter med primær skleroserende kolangitis og autoimmun leversygdom.

Ved langvarig kolestase udvikles galdecirose. Felter af fibrøst væv i portalzonerne smelter sammen, hvilket fører til et fald i lobulernes størrelse. Brofibrose forbinder portalkanalerne og de centrale områder, og nodulær regenerering af hepatocytter udvikles. Ved galdeobstruktion udvikles ægte cirrose sjældent. Ved fuldstændig kompression af den fælles galdegang af en kræftsvulst i bugspytkirtelhovedet dør patienterne, før nodulær regenerering udvikles. Galdecirose forbundet med delvis galdeobstruktion udvikles med strikturer af galdegangene og primær skleroserende kolangitis.

Ved biliær cirrose er leveren større og mere intenst grøn end ved andre typer cirrose. Knuder på leverens overflade er tydeligt definerede (ikke mølædte). Efterhånden som kolestasen forsvinder, forsvinder portal fibrose og galdeophobninger langsomt.

Elektronmikroskopiske ændringer i galdegangene er uspecifikke og omfatter dilatation, ødem, fortykkelse og snoning samt tab af mikrovilli. Vakuolisering af Golgi-apparatet, hypertrofi af det endoplasmatiske reticulum og proliferation af lysosomer indeholdende kobber i kombination med protein observeres. Vesikler omkring galdekanalene giver hepatocytterne et "fjeragtigt" udseende ved lysmikroskopi.

Alle ovenstående ændringer er uspecifikke og afhænger ikke af ætiologien af kolestase.

Ændringer i andre organer ved kolestase

Milten er forstørret og hård på grund af hyperplasi af det retikuloendoteliale system og en stigning i antallet af mononukleære celler. Portal hypertension udvikles i det sene stadie af levercirrose.

Tarmindholdet er voluminøst og har et fedtet udseende. Ved total obstruktion af galdegangene observeres misfarvning af afføringen.

Nyrerne er ødematøse og farves med galde. I de distale tubuli og samlekanaler findes afstøbninger indeholdende bilirubin. Afstøbningerne kan være rigeligt infiltrerede med celler, og det tubulære epitel er ødelagt. Ødem og inflammatorisk infiltration af bindevævet udtrykkes. Ardannelse observeres ikke.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]