Interferoner og multipel sklerose

Indledende forsøg med interferoner i behandlingen af multipel sklerose begyndte i begyndelsen af 1980'erne. Interferoner blev først beskrevet af Isaacs og Lindemann i 1957 som et opløseligt stof, der beskytter celler mod virusinfektion. Interferoner viste sig senere at have antiproliferative og immunmodulerende virkninger og kan tjene som et effektivt antitumormiddel. Der findes type I-interferoner, som omfatter INFa (15 undertyper) og INFb* (1 undertype), og type II-interferoner, som omfatter INFu. Derudover findes der to andre typer interferoner - INF-theta og INF-omega. Type I-interferoner har lignende strukturelle og funktionelle egenskaber og en fælles receptor. Type II-interferoner adskiller sig i struktur og interagerer med en anden receptor. Deres biologiske virkningsmekanismer er dog ens. Interferoner binder sig til receptorer på celleoverfladen og aktiverer en familie af transkriptionelle stoffer kaldet STAT-proteiner (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), som danner et kompleks med et DNA-bundet protein, hvorigennem de translokeres ind i cellekernen og modulerer transkriptionen af interferon-stimulerede gener (ISG). Type I- og II-interferoner aktiverer proteiner involveret i tyrosinafhængig fosforylering af STAT-proteiner forskelligt, hvilket kan bestemme specificiteten af deres virkning.

Type I interferoner. INFa og INFb* er glykoproteiner, der omfatter 166 aminosyrer, hvor 34% af aminosyresekvensen falder sammen. Deres gener er lokaliseret på kromosom 9. INFa produceres overvejende af leukocytter og INFb* af fibroblaster. Nogle celler producerer dog begge typer interferon. Interferonproduktion induceres af dobbeltstrenget viralt DNA, INFa og INFu. Den antivirale effekt opnås ved selektiv induktion af visse enzymer, udført via 2'5'-oligoadenylat, som er en markør for interferonaktivitet. Type I interferoner har også en antiproliferativ effekt og fremmer celledifferentiering.

Det første store skridt i den langsigtede behandling af multipel sklerose blev taget i 1993, da INFbeta1b blev det første ikke-cytotoksiske lægemiddel, der var i stand til at udøve en signifikant effekt på sygdomsforløbet og blev godkendt til brug ved multipel sklerose. Lægemidlets effekt blev bevist i et multicenter fase III-studie, som viste, at behandlingen signifikant reducerede hyppigheden af eksacerbationer, varigheden af perioden før den første eksacerbation, samt sværhedsgraden af eksacerbationer og omfanget af hjerneskade ifølge MR-scanning. Derudover blev der observeret en tendens til et fald i graden af funktionel svækkelse hos patienter behandlet med interferon sammenlignet med kontrolgruppen. MR fungerede som en vigtig hjælpemarkør for effekt og viste, at INFbeta-behandling blev ledsaget af stabilisering af det samlede volumen af læsioner detekteret på T2-vægtede billeder, hvorimod antallet og volumenet af læsioner steg i kontrolgruppen.

Et andet INF-β-lægemiddel (INF-β 1a) blev godkendt til brug hos patienter med multipel sklerose i 1996 baseret på resultaterne af et fase III-studie, der viste, at lægemidlet medførte en beskeden reduktion i funktionel svækkelse over 2 år. Der blev også observeret en reduktion i sygdomsaktivitet målt ved antallet af gadoliniumforstærkende læsioner på MR-scanning.

Interferon beta-1b. INFbeta1b er et ikke-glykosyleret protein produceret af Escherichia coli, der indeholder det rekombinante INFb-gen. I INFbeta1i-molekylet er position 17 i serien erstattet af cystein, hvilket sikrer dets stabilitet. Hos patienter med multipel sklerose administreres lægemidlet subkutant i en dosis på 8 millioner internationale enheder (IE) eller 0,25 mg hver anden dag. Koncentrationen af lægemidlet i serum efter administration af 0,25 mg når en top inden for 8-24 timer og falder derefter til det oprindelige niveau inden for 48 timer. Den biologiske aktivitet af INFbeta1b vurderes ved at måle serumniveauet af beta2-mikroglobulin, neopterin, samt aktiviteten af 2',5'-oligoadenylatsyntetase i perifere mononukleære blodceller. Hos raske individer forårsager en enkelt 8MME injektion af lægemidlet en stigning i niveauet af disse biologiske markører, der når en top efter 48-72 timer. Niveauet forbliver stabilt forhøjet efter 1 uges behandling med lægemidlet administreret hver anden dag. Efter en enkelt injektion når niveauet af beta2-mikroglobulin en maksimal koncentration på 2 mg/ml, og efter 1 uges behandling forbliver det stabilt forhøjet.

Den kliniske effekt af IFN-beta 1b i behandlingen af multipel sklerose blev demonstreret i et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg med 372 patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose. Patienternes gennemsnitsalder i gruppen var 36 år, og sygdommens gennemsnitlige varighed var 4 år. I gennemsnit havde patienterne 3,5 eksacerbationer i løbet af de 2 år forud for inklusion i studiet. Der blev dannet tre grupper - i én fik patienterne lægemidlet i en dosis på 8 MME, i en anden - 1,6 MME, og i den tredje blev der anvendt placebo. Efter 2 års behandling var det gennemsnitlige antal eksacerbationer pr. år signifikant højere i den gruppe, hvor patienterne fik en højere dosis interferon - sammenlignet med kontrolgruppen. Hos patienter, der fik en lavere dosis af lægemidlet, blev der observeret mellemliggende resultater (det gennemsnitlige antal eksacerbationer pr. år var 1,27 i kontrolgruppen, 1,17 med 1,6 MME og 0,84 med 8 MME). Hos patienter, der fik 8 MME, blev der observeret et dobbelt fald i hyppigheden af moderate og svære eksacerbationer. En større andel af patienter, der fik en højere dosis, havde ingen eksacerbationer over 2 år - henholdsvis 36 (8 MME) og 18 (placebo). MR-data bekræftede også lægemidlets effekt. MR blev udført årligt på alle patienter og hver 6. uge i 1 år i en undergruppe på 52 patienter. I begge tilfælde blev der observeret et statistisk signifikant fald i sygdomsaktivitet i den gruppe, der fik en højere dosis interferon, udtrykt i et fald i antallet af nye foci og det samlede volumen af foci. På trods af disse fund ændrede sværhedsgraden af funktionel svækkelse, målt ved EDSS, sig ikke signifikant i hverken interferon- eller kontrolgruppen over 3 år. Der var dog en tendens til nedsat funktionel svækkelse i gruppen med høj dosis interferon. Undersøgelsen var derfor underpoweret til at detektere en beskeden effekt på funktionel svækkelse.

I alt 16 forsøgspersoner trak sig fra studiet på grund af bivirkninger, herunder 10 forsøgspersoner i gruppen med høj dosis interferon og 5 i gruppen med lav dosis interferon. Årsagerne til udtræden af studiet var ændringer i leverfunktionstest, smerter på injektionsstedet, træthed, unormal hjerterytme, allergiske reaktioner, kvalme, hovedpine, influenzalignende syndrom, utilpashed og forvirring. Blandt de patienter, der blev behandlet med INFbeta1b, var der også ét selvmord og fire selvmordsforsøg. Samlet set var bivirkninger mere almindelige i gruppen med høj dosis: reaktioner på injektionsstedet blev observeret i 69 % af tilfældene, feber i 58 % af tilfældene og muskelsmerter i 41 %. Disse bivirkninger havde en tendens til at aftage efter 3 måneders behandling og nåede den hyppighed, der blev observeret i kontrolgruppen, efter 1 år.

Baseret på resultaterne af dette studie blev INFbeta1b godkendt til brug hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose, som bevarede evnen til at bevæge sig selvstændigt. Femårig opfølgning af den indledende patientkohorte viste, at selvom reduktionen i hyppigheden af eksacerbationer blev opretholdt, mistede den statistisk signifikans i det tredje år. Det blev bemærket, at patienter i alle grupper, der frafaldt studiet, havde en højere hyppighed af eksacerbationer og mere udtalt sygdomsprogression ifølge MR-data end patienter, der gennemførte studiet. Flere studier har vurderet lægemidlets effekt ved sekundær progressiv multipel sklerose. Et af dem bemærkede et fald i progressionshastigheden, både ifølge kliniske data og ifølge MR-data, mens INFbeta1b i et andet reducerede hyppigheden af eksacerbationer og forbedrede MR-parametre, men ikke havde en statistisk signifikant effekt på akkumuleringshastigheden af funktionel svækkelse.

Bivirkninger af INFbeta1b

• Neutropeni 18%
• Menstruationscyklusforstyrrelser 17%
• Leukopeni 16%
• Utilpashed 15%
• Hjertebanken 8%
• Åndenød 8%
• Nekrose på injektionsstedet 2%
• Reaktioner på injektionsstedet 85%
• Kompleks af influenzalignende symptomer 76%
• Feber 59%
• Asteni 49%
• Kulderystelser 46%
• Myalgi 44%
• Sved 23%

En række studier har forsøgt at belyse virkningsmekanismen af INFb ved multipel sklerose. Det er blevet bemærket, at det hæmmer sekretionen af gelatinase fra aktiverede T-lymfocytter in vitro, hvilket hæmmer migration gennem en kunstig basalmembran. Andre studier har vist, at der under påvirkning af INFb sker et fald i koncentrationen af adhæsionsmolekyler, en stigning i sekretionen af IL-10, hæmning af T-celleaktivering, et fald i niveauet af TNF og stimulering af IL-6-produktion.

Interferon-beta1a. INFb1a er et glycosyleret rekombinant interferon med en komplet aminosyresekvens produceret af kinesiske hamsterovarieceller. Lægemidlet administreres intramuskulært i en dosis på 6 MME1 én gang om ugen. En enkelt injektion af denne dosis til raske individer øger niveauet af beta2-mikroglobulin i serum, som topper efter 48 timer og forbliver forhøjet, omend på et lavere niveau, i 4 dage. Denne dosis blev valgt til undersøgelsen, fordi den inducerede biologiske markører. Bivirkninger kunne korrigeres med acetaminophen (paracetamol), hvilket gjorde det muligt at opretholde eksperimentets blindede karakter.

Et klinisk forsøg, der evaluerede effekten af INFb1a og dets evne til at bremse progressionen af neurologiske defekter, brugte tiden til et 1-points fald i EDSS og tilbagefaldsraten som primære effektmål. Undersøgelsen viste, at ved udgangen af det 2. behandlingsår havde 34,9 % af patienterne i placebogruppen og 21,4 % af patienterne i studielægemiddelgruppen nået det etablerede slutpunkt (p = 0,02). Tilbagefaldsraten var signifikant reduceret med 30 % hos patienter, der gennemførte det 2-årige studie, men kun med 18 % hos alle patienter. Måling af antallet og volumenet af gadolinium-forstærkende læsioner, men ikke det samlede læsionsvolumen på T2-vægtede billeder, afslørede en signifikant reduktion i disse parametre hos patienter behandlet med INFb1a. Bivirkningerne var lig dem, der blev set med INFbeta1b, og omfattede hovedpine, influenzalignende symptomer, muskelsmerter, feber, asteni og kulderystelser.

Baseret på disse resultater blev INFb 1a godkendt til brug hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose. Efterfølgende undersøgelser bemærkede også en vis gavnlig effekt af lægemidlet ved sekundær progressiv multipel sklerose, men den var mindre definitiv end ved recidiverende-remitterende multipel sklerose. For nylig blev det vist, at INFb1a bremser progressionen af klinisk signifikant multipel sklerose hos patienter, der havde en enkelt episode af demyeliniserende sygdom, manifesteret ved optisk neuritis, myelitis eller hjernestamme-cerebellære symptomer.

Andre interferoner. Selvom INFa er blevet testet i både recidiverende-remitterende og sekundær progressiv MS, er det ikke godkendt til brug i MS i USA. Et lille studie viste signifikante reduktioner i tilbagefaldsrater og sygdomsprogression målt ved MR-scanning.

INFt adskiller sig fra type I-interferoner ved, at dets sekretion ikke induceres så intenst af virus eller dobbeltstrenget DNA. Det er mindre giftigt, og dets syntese er mere langvarig. Det blev først identificeret som en hormonel markør for graviditet hos drøvtyggere såsom får og køer. INFt har immunmodulerende aktivitet, ligesom type I-interferoner, og blokerer udviklingen af EAE induceret af superantigenaktivering.

Behandling af patienter med interferoner. Indikationer for brug af INFb ved multipel sklerose er formuleret baseret på designet af kliniske forsøg. INFb 1b anbefales derfor til brug hos patienter med recidiverende multipel sklerose, som har bevaret evnen til at bevæge sig selvstændigt, for at reducere hyppigheden af kliniske eksacerbationer. INFb 1a anbefales til behandling af patienter med en recidiverende form for multipel sklerose for at bremse udviklingen af en funktionel defekt og reducere hyppigheden af kliniske eksacerbationer. Ingen af lægemidlerne er officielt godkendt til brug ved sekundær progressiv eller primær progressiv multipel sklerose. Selvom disse lægemidler adskiller sig i hyppighed og sværhedsgrad af bivirkninger, dosis og administrationsvej, er der desuden ingen konsensus om, hvornår det ene eller det andet lægemiddel bør foretrækkes.

I 1994 blev en særlig ekspertgruppe nedsat for at beslutte, om det var passende at ordinere INFb 1b til patienter med mere alvorlig sygdom eller med andre sygdomsformer end dem, der var inkluderet i studiet. Gruppen konkluderede, at INFb 1b kan være nyttig ved recidiverende-remitterende multipel sklerose, når patienten er over 50 år eller har mistet evnen til at bevæge sig selvstændigt, hvis de oplever hyppige eksacerbationer. Gruppen konkluderede også, at interferonbehandling også kan være effektiv hos patienter med et progressivt recidiverende forløb. Det bemærkes, at de samme kriterier som i studiet kan anvendes som kriterier for at stoppe INFb 1b-behandlingen.

Bivirkninger. Bivirkninger af interferoner er dosisafhængige og har tendens til at aftage ved fortsat behandling. De omfatter reaktioner på injektionsstedet, influenzalignende symptomer, affektive lidelser, nedsat blodlegemetal og forhøjede leverenzymer. Gradvise dosisstigninger, patient- eller omsorgspersontræning i korrekt injektionsteknik og hyppigere overvågning af patienter i begyndelsen af behandlingen bidrager til interferonbehandlingens succes. Reaktioner på injektionsstedet er ofte særligt generende for patienterne. De spænder fra mild erytem til hudnekrose. Biopsi på injektionsstedet har afsløret leukocytinfiltrater og vaskulær trombose. Opvarmning af opløsningen og en langsommere injektionshastighed reducerer det ubehag, der er forbundet med den. Influenzalignende symptomer kan reduceres ved at bruge acetaminophen (paracetamol), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller pentoxifyllin og ved at administrere lægemidlet på et tidspunkt, hvor patienten er mindre aktiv (f.eks. før sengetid). Mild depression kan korrigeres med farmakologiske midler. Lægen bør dog være opmærksom på vedvarende eller svær depression eller følelsesmæssig labilitet. Kortvarige medicinpauser vil hjælpe med at bestemme interferons bidrag til udviklingen af affektive lidelser. Hvis et af INFb-lægemidlerne er utåleligt, kan patienten overføres til et andet lægemiddel.

Ekspertgruppen foreslog, at interferon 1b kan være nyttigt hos patienter, der får hjælp eller har mistet evnen til at bevæge sig, samt hos patienter med et progressivt recidiverende forløb og over 50 år.

For at mindske sandsynligheden for bivirkninger anbefales det at administrere lægemidlet med halv dosis i løbet af de første 2-4 uger af behandlingen, ordinere et febernedsættende/smertestillende middel (acetaminophen, aspirin eller andet ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel) 4 timer før injektionen, på injektionstidspunktet og 4 timer efter injektionen, og administrere lægemidlet om aftenen. Patienterne bør undervises i den korrekte injektionsteknik.

Midlertidig seponering af lægemidlet er mulig i tilfælde af en lille stigning i transaminaseaktiviteten, indtil den vender tilbage til det oprindelige niveau, hvorefter behandlingen genoptages med en fjerdedel af den fulde dosis, hvorefter dosis øges afhængigt af tolerabilitet. I tilfælde af vedvarende og høj stigning i transaminaseniveauer (10 eller flere gange over normen) er seponering af lægemidlet nødvendigt.

Hos patienter, der har været behandlet kontinuerligt i 1 år, er en neutraliserende antistoftest indiceret, hvis eksacerbationer bliver hyppigere, eller deres tilstand forværres på anden måde (testkittet produceres af Veleh-laboratoriet). To positive resultater med 3 måneders mellemrum indikerer produktion af neutraliserende antistoffer.

Mildere depression kan behandles med antidepressiva og psykoterapi. Selektive serotonin genoptagelseshæmmere kan være gavnlige, fordi de forårsager mindre træthed.

Hvis der opstår en mild reaktion på injektionsstedet, kan behandlingen fortsættes. Med jævne mellemrum bør en kvalificeret sundhedsperson kontrollere, at injektionerne gives korrekt. Hudnekrose på injektionsstederne eller andre alvorlige reaktioner på injektionsstederne (f.eks. fasciitis) kræver midlertidig eller fuldstændig seponering af lægemidlet.

Neutraliserende antistoffer mod cIFN/f. Neutraliserende antistoffer forekommer med både cIFNbeta1b og cIFNb1a. I kliniske forsøg blev neutraliserende antistoffer påvist hos 38 % af patienterne behandlet med cIFNbeta1b. Hyppigheden af eksacerbationer hos patienter med antistoffer er lig med eller højere end hyppigheden af eksacerbationer i placebogruppen. Procentdelen af patienter med neutraliserende antistoffer er omtrent den samme hos patienter behandlet med cIFNb1b i doser på 1,6 MME og 8 MME. Bivirkninger hos patienter med antistoffer forekom med samme hyppighed som hos patienter, hvor der ikke blev påvist antistoffer. Hos patienter, der gennemgår cIFNb-behandling, anbefales det at udføre en undersøgelse for neutraliserende antistoffer i tilfælde, hvor behandlingen fortsætter i 1 år, og der forekommer hyppige eksacerbationer, eller sygdomsprogression observeres. Hvis resultatet af den indledende undersøgelse er positivt eller tvivlsomt, anbefales en gentagelse af undersøgelsen efter 3 måneder.

I behandlingen med INFb1a blev der påvist neutraliserende antistoffer hos 14 % af patienterne ved udgangen af år 1 og hos 22 % af patienterne ved udgangen af år 2 af studiet - og kun hos 4 % af patienterne i placebogruppen. Ifølge foreløbige data falder effektiviteten af INFb1a, både klinisk og ifølge MR-data, også i tilfælde, hvor neutraliserende antistoffer påvises.

Det er blevet bemærket, at risikoen for eksacerbationer stiger i begyndelsen af INFb-behandlingen, muligvis på grund af induktion af INFy-sekretion. Denne antagelse er baseret på data, der viser en stigning i antallet af INFy-secernerende mononukleære celler i det perifere blod, hvilket detekteres i de første 2 måneder efter starten af INFb 1b-behandlingen. I de første 3 måneder af INFb 1a-behandlingen observeres også en stigning i hyppigheden af eksacerbationer og forekomsten af nye foci på MR-scanning. I et klinisk forsøg med INFbSh blev der observeret et fald i hyppigheden af eksacerbationer kun 2 måneder efter behandlingsstart.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]