Interferoner og multipel sklerose

Preliminære test af interferoner i behandlingen af multipel sklerose blev påbegyndt i begyndelsen af 1980'erne. Interferoner blev først beskrevet af Isaacs og Lindemann i 1957 som et opløseligt stof, der beskytter celler mod virusinfektion. Senere, blev det konstateret, at interferoner udvise antiproliferativ og immunmodulerende virkning, og kan være en effektiv antitumormiddel. Udskiller type I-interferoner, som omfatter infA (15 undertyper) iINFb * (subtype 1) og type II-interferoner, som omfatter Old. Derudover er der to typer af interferoner - INF-titt og INF-omega. Type I interferoner har lignende strukturelle og funktionelle egenskaber og en fælles receptor. Type II interferoner adskiller sig i struktur og interagerer med en anden receptor. Ikke desto mindre er de biologiske mekanismer i deres handling ens. Interferoner binder til celleoverfladereceptorer og aktivere en familie af transkriptionelle midler kaldet STAT-proteiner (Signa1 transducere og aktivatorer af transkription - signalgivere og aktivatorer af transkription), der danner et kompleks med DNA-bundne protein, med hvilket translokerer til kernen og modulerer transkription af interferon-stimulerende gener - ISG. I og II Interferoner har forskellige typer af aktiverede proteiner involveret i tyrosinphosphorylering af STAT-afhængigt protein, der kan forudbestemmer specificiteten af deres virkning.

Type I interferoner. INF og INFB * er glycoproteiner, der omfatter 166 aminosyrer, hvoraf 34% af aminosyresekvensen er ens. Deres gener er lokaliseret på det 9. Kromosom. INF produceres overvejende af leukocytter, og INFB * er fibroblaster. Imidlertid producerer nogle celler begge typer interferon. Interferonproduktion induceres af dobbeltkrympet viralt DNA, INF og INF. Den antivirale virkning tilvejebringes ved selektiv induktion af visse enzymer udført gennem 2'5'-oligoadenylatet, hvilket er en markør for interferonaktivitet. Interferoner af type I har også en antiproliferativ virkning og fremmer celledifferentiering.

Det første vigtige skridt i den langsigtede behandling af multipel sklerose blev foretaget i 1993, hvor den første INFbeta1b cytotoksisk lægemiddel, der var i stand til at udøve en betydelig indflydelse på forløbet af sygdommen og er blevet godkendt til anvendelse i multipel sklerose. Effekt er blevet bevist i et multicenter fase III-undersøgelse viste, at behandling med signifikant reducerede forværring frekvens, mindske varigheden af den periode første eksacerbation og forværring sværhedsgraden og omfanget af hjerneskade ved MPT data. Derudover var der en tendens til et fald i graden af funktionsfejl hos patienter behandlet med interferon sammenlignet med kontrolgruppen. MRI tjente som en vigtig markør for effektiviteten af støtte og viste, at behandling med INFb observeret stabilisering af det samlede volumen af læsioner identificeret på T2-vægtede billeder, mens der i kontrolgruppen - antallet og omfanget af foci øget.

Andet lægemiddel INFb (INFb 1a) er blevet godkendt til anvendelse i patienter med multipel sklerose i 1996, baseret på resultaterne af fase III-undersøgelse viste, at lægemidlet forårsager en moderat fald i funktionel defekt inden for 2 år. Der var også et fald i sygdommens aktivitet, estimeret ved antallet af gadolinium-kontrastfoci på MR.

Interferon beta-1b. INFBeta1b er et ikke-glycosyleret protein produceret af Escherichia co1i indeholdende det rekombinante INFBb gen. I molekylet INFFet1i på serie 17 er erstattet af cystein, som sikrer stabiliteten. Hos patienter med multipel sklerose administreres lægemidlet subkutant i en dosis på 8 millioner internationale enheder (MME) eller 0,25 mg hver anden dag. Koncentrationen af lægemidlet i serum efter introduktionen af 0,25 mg når en spids efter 8-24 timer og falder derefter til basislinjen med 48 timer. Biologisk aktivitet bedømmes ved måling INFbeta1b serum beta2-mikroglobulin, neopterin, og aktivitet i perifere mononukleære blodceller 2', 5'-oligoadenylatsyntetase. Hos raske individer 8MME enkelt indgivelse af lægemidlet forårsager en stigning i niveauet af disse biomarkører, toppede efter 48-72 timer. Niveauet forbliver stabilt forøget efter 1 uges behandling med indførelsen af lægemidlet gennem dagen. Efter en enkelt injektion når niveauet af beta2-mikroglobulin en topkoncentration på 2 mg / ml, og efter 1 uges behandling forbliver det stabilt forhøjet.

Den kliniske effekt af INF-beta 1b ved behandling af multipel sklerose blev påvist i et dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg med 372 patienter med remitterende multipel sclerose-kursus. Gennemsnitsalderen for patienterne i gruppen var 36 år, og sygdommens gennemsnitlige varighed var 4 år. I gennemsnit havde patienterne 3,5 eksacerbationer i de 2 år forud for optagelse i undersøgelsen. Tre grupper blev dannet: i en patient blev lægemidlet givet i en dosis på 8 MME, i en anden - i 1,6 MMU blev den tredje placebo anvendt. Efter 2 års behandling var det gennemsnitlige antal exacerbationer pr. År signifikant højere i gruppen, hvor patienter blev injiceret med en højere dosis interferon - sammenlignet med kontrolgruppen. I patienter behandlet med den lavere dosis af lægemidlet, mærket mellemresultater (det gennemsnitlige antal eksacerbationer per år var 1,27 i kontrolgruppen, på baggrund af 1,6 MME- 1.17, på baggrund af MME 8-0,84). Hos patienter, der injicerede 8 MME, var der et to gange fald i hyppigheden af moderate og svære exacerbationer. En større andel patienter, der injicerede en højere dosis, havde ingen eksacerbationer i 2 år, 36 (8 MME) og 18 (henholdsvis placebo). MR-data bekræftede også lægemidlets effektivitet. MR blev udført årligt for alle patienter og i en undergruppe på 52 patienter - hver 6 uge i 1 år. I begge tilfælde viste en gruppe, der injicerede en højere dosis interferon, et statistisk signifikant fald i sygdommens aktivitet, udtrykt i et fald i antallet af nye foci og det totale volumen af foci. På trods af disse data ændrede sværhedsgraden af den funktionelle defekt, målt med EDSS, ikke signifikant i løbet af de 3 år, heller ikke i de grupper, der injicerede interferon eller i kontrolgruppen. Ikke desto mindre var der en tendens til et fald i den funktionelle defekt i gruppen, hvor der blev anvendt højdosisinterferon. Undersøgelsen var således utilstrækkelig til at afsløre en moderat effekt på betingelse af den funktionelle mangel.

På grund af bivirkningerne kom 16 personer ud af studiet, 10 af dem fra gruppen, hvor interferon blev anvendt i høj dosis og 5 fra gruppen, hvor lavdosis interferon blev anvendt. Årsagen til tilbagetrækning fra studiet var ændringer i leverfunktionsparametre, smerte på injektionsstedet, træthed, hjerterytmeforstyrrelser, allergiske reaktioner, kvalme, hovedpine, influenzalignende symptomer, utilpashed, forvirring. Blandt de patienter, der blev behandlet med INFBeta1b, blev der også konstateret et selvmord og fire selvmordsforsøg. Generelt var bivirkninger hyppigere i gruppen, hvor lægemidlet blev anvendt i en høj dosis: reaktioner på injektionsstedet blev noteret i 69% af tilfældene, feber i 58% af tilfældene, myalgi i 41% af tilfældene. Disse bivirkninger var tilbøjelige til at svække efter 3 måneders behandling og nåede den frekvens, der blev observeret i kontrolgruppen efter 1 år.

Baseret på resultaterne af denne undersøgelse blev INFBeta1b godkendt til brug hos patienter med en remittent form for multipel sklerose, som bevarede evnen til at bevæge sig selvstændigt. En femårig opfølgning af patientens første kohort viste, at selv om reduktionen i hyppigheden af eksacerbationer fortsætter, mister den statistisk signifikans i det tredje år. Det bemærkes, at faldet ud af undersøgelsens patienter i alle grupper, der var en højere frekvens af eksacerbationer og mere udtalt sygdomsprogression på MR end patienter, der gennemførte undersøgelsen. I flere undersøgelser blev effektiviteten af lægemidlet også vurderet ved sekundært progressiv multipel sklerose. I en af dem var der et fald på progression, både i de kliniske data og MRI data, i andre - INFbeta1b reduceret hyppigheden af eksacerbationer og forbedre MRI parametre), men havde ingen statistisk signifikant virkning på hastigheden for akkumulering af funktionel defekt.

Bivirkninger af INFBET1b

• Neutropeni 18%
• Menstruationscyklus lidelser 17%
• Leukopeni 16%
• En ulempe på 15%
• Palpitation 8%
• Åndenød 8%
• Nekrose på injektionsstedet 2%
• Reaktioner på injektionsstedet 85%
• Kompleks af influenzalignende symptomer på 76%
• Feber 59%
• Asteni 49%
• Chilliness 46%
• Myalgi 44%
• Sveden 23%

En række undersøgelser har forsøgt at belyse virkningsmekanismen for INFBb ved multipel sklerose. Det bemærkes, at det inhiberer udskillelsen af gelatinase ved aktiverede T-lymfocytter in vitro, der hæmmer migrering gennem en kunstig basal membran. I andre undersøgelser blev det konstateret, at under indflydelse af INFP var et fald i koncentrationen af klæbemolekyler, øget sekretion af IL-10, hæmning af T-celleaktivering, et fald i TNF-niveau og stimulering af IL-6-produktion.

Interferoi-beta1. INFB la er et glycosyleret rekombinant interferon med en fuld aminosyresekvens produceret af ovarieceller fra kinesisk hamster. Lægemidlet administreres intramuskulært i en dosis på 6 MMU1 en gang om ugen. En enkelt injektion af denne dosis til raske individer øger niveauet af beta2-mikroglobulin i serum, som spidser ved 48 timer og forbliver forhøjet, om end på et lavere niveau i 4 dage. Denne dosis blev valgt til undersøgelsen, da den inducerede biologiske markører. Bivirkninger kunne korrigeres med acetaminophen (paracetamol), som gjorde det muligt at bevare eksperimentets blinde karakter.

I et klinisk forsøg, evaluerede effekten og INFb1a dets evne til at forsinke udviklingen af den neurologiske mangel, som det vigtigste resultat anvendte indeks tid, i løbet af hvilke der er et fald i EDSS evaluering af 1 point, og hyppigheden af eksacerbationer. Undersøgelsen viste, at der ved udgangen af 2. års behandling 34,9% af patienterne i den gruppe, hvor placebo blev påført, og 21,4% af patienterne i gruppen behandlet med forsøgspræparaterne har nået endepunktet (p = 0,02). Hyppigheden af eksacerbationer blev signifikant reduceret med 30% hos patienter, der gennemførte det 2-årige studie og kun 18% hos alle patienter. Måling af antallet og omfanget af læsioner kontrast gadolinium, men ikke det samlede læsion på T2-vægtede billeder viste et signifikant fald i disse parametre hos patienter behandlet INFb1a. Bivirkninger lignede dem, der blev observeret med INFBet1b, og omfattede hovedpine, influenzalignende symptomer, muskelsmerter, feber, asteni og kuldegysninger.

Baseret på disse resultater blev INF 1b godkendt til brug hos patienter med en remitterende form for multipel sklerose. I efterfølgende studier var der en vis positiv virkning af lægemidlet og med den sekundært progressive form for multipel sklerose, men det var mindre sikkert end i remitteringsformen. For nylig blev det vist, at INFb1a forsinker udviklingen af klinisk definitiv dissemineret sklerose i patienter med en enkelt episode demieliniziruyushego sygdom karakteriseret ved optisk neuritis, myelitis, eller stamceller-cerebellare symptomer.

Andre interferoner. Selvom INF blev testet hos patienter med remitter såvel som hos patienter med en sekundært progressiv form for multipel sklerose, er det ikke tilladt at anvende dem i USA i USA. Resultaterne af en lille undersøgelse indikerer et pålideligt fald i hyppigheden af eksacerbationer og et fald i sygdommens progression, estimeret ud fra MR-data.

INFT adskiller sig fra type I-interferoner, idet dets sekretion ikke induceres så intensivt af vira eller dobbeltkrympet DNA. Det er mindre giftigt, og dets syntese er længerevarende. Det blev først identificeret som en hormonal markør for graviditet hos drøvtyggere, såsom et får eller en ko. INFT har immunmodulerende aktivitet, ligesom type I-interferoner, og blokerer udviklingen af EAE induceret ved superantigenisk aktivering.

Behandling af patienter med interferoner. Indikationer for anvendelse af INFBb med multipel sklerose er formuleret ud fra designet af kliniske forsøg. INFBb 1b anbefales derfor til brug hos patienter med recidiverende multipel sklerose, som bevarede evnen til at bevæge sig uafhængigt for at reducere hyppigheden af kliniske eksacerbationer. INFB 1a anbefales til behandling af patienter med remittent form for multipel sklerose for at bremse udviklingen af en funktionel defekt og reducere hyppigheden af kliniske eksacerbationer. Ingen af stofferne er officielt godkendt til brug ved sekundært progressiv eller primært progressiv multipel sklerose. Selv om disse lægemidler adskiller sig i hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, dosis og administrationsvej, er der desuden ingen konsensus om, hvilke tilfælde dette eller et andet lægemiddel bør foretrækkes.

I 1994 blev et ekspertpanel specielt organiseret for at afgøre, om det var tilrådeligt at administrere IFNbb 1b til patienter med en mere alvorlig sygdom eller med andre former for sygdommen end dem, der indgår i undersøgelsen. Gruppen konkluderede, at INFBb 1b kan være nyttigt til at overføre multipel sklerose, når patientens alder overstiger 50 år eller har mistet evnen til at bevæge sig selvstændigt, hvis de oplever hyppige exacerbationer. Gruppen konkluderede også, at hos patienter med gradvis tilbagevendende forløb kan behandling med interferon også være effektiv. Det bemærkes, at de samme kriterier som i undersøgelsen kan anvendes som kriterier for ophør af behandling af INFBb 1b.

Bivirkninger. Bivirkningerne af interferoner er dosisafhængige og har tendens til at svække ved fortsat behandling. Disse omfatter reaktioner på injektionsstedet, influenzalignende symptomer, affektive lidelser, et fald i antallet af blodlegemer, en stigning i niveauet af leverenzymer. Gradvis dosisforøgelse, træning af patienter eller plejere, korrekt injektionsteknik, hyppigere overvågning af patienter i begyndelsen af behandlingen bidrager til en vellykket behandling med interferoner. Reaktioner på injektionsstedet giver ofte patienter særlig bekymring. De spænder fra mild erytem til hudnekrose. Ved en biopsi i et introduktionssted afsløres leucoklastiske infiltrater og tromboser af kar. Opvarmning af opløsningen og den langsommere injektionshastighed reducerer det dermed forbundne ubehag. Influenzalignende symptomer kan reduceres ved acetaminophen (paracetamol), non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler eller pentoxifyllin og lægemiddelindgivelse i den periode, hvor patienten er mindre aktiv (fx ved sengetid). Let depression kan korrigeres ved hjælp af farmakologiske midler. Lægen bør dog være på hans vagt mod en vedvarende eller alvorlig form for depression eller følelsesmæssig labilitet. Kortsigtede medicinske ferier vil bidrage til at bestemme interferons bidrag til udviklingen af affektive lidelser. Hvis intolerance til et af stofferne, kan patientens INFF overføres til et andet lægemiddel.

Ekspertgruppen foreslog, at interferon 1b kan være nyttigt hos patienter, der bevæger sig med eller har mistet deres evnen til at bevæge sig, og også hos patienter med et forløbsrelateret forløb og over 50 år.

For at reducere sandsynligheden for bivirkninger er anbefalet i de første 2-4 uger af behandlingen indgives i den halve dosis af medikament til at udpege antipyretiske / analgetikum (acetaminophen, aspirin eller et andet ikke-steroidt anti-inflammatorisk middel) i 4 timer før injektion, i det øjeblik injektion og 4 h efter injektion, injicere lægemidlet om aftenen. Patienter skal undervises om den rigtige injektionsmetode.

Det er muligt midlertidigt at afbryde lægemidlet med en lille stigning i transaminasernes aktivitet, før den vender tilbage til basislinjen, hvorefter behandlingen genoptages fra en fjerdedel af den fulde dosis, hvilket yderligere øger dosen afhængigt af tolerabiliteten. Med en vedvarende og høj stigning i niveauet af transaminaser (10 og flere gange højere end normalt) er det nødvendigt at afbryde lægemidlet.

Patienter, der er permanent på behandling i 1 år med forøgede eksacerbationer eller anden forværring af tilstanden, har vist sig at studere neutraliserende antistoffer (testkitet er tilgængeligt fra Velekh laboratoriet). To positive resultater med et interval på 3 måneder indikerer produktionen af neutraliserende antistoffer.

En lettere grad af depression kan korrigeres med antidepressiva og psykoterapi. Selektive serotoninoptagelseshæmmere kan have en fordel, da de er mindre tilbøjelige til at forårsage træthed.

Ved mild reaktion på injektionsstedet kan behandlingen fortsættes. Med jævne mellemrum skal en kvalificeret sundhedspersonale kontrollere, om injiceringen er korrekt. Nekrose af huden på injektionsstedet eller andre udtrykte reaktioner på injektionsstedet (f.eks. Fasciitis) kræver en midlertidig eller fuldstændig seponering af lægemidlet.

Neutraliserende antistoffer af cINF / f. Neutraliserende antistoffer forekommer ved administration af både INFBeta1b og INFP1a. I kliniske forsøg blev neutraliserende antistoffer detekteret hos 38% af patienterne behandlet med INFBeta1b. Hyppigheden af eksacerbationer hos patienter med antistoffer er lig med eller større end hyppigheden af eksacerbationer i gruppen behandlet med placebo. Procentdelen af patienter med neutraliserende antistoffer er omtrent det samme hos patienter behandlet med INFBb 1b ved doser på 1,6 MIU og 8 MME. Bivirkninger hos patienter med antistoffer forekom med den hyppighed, at patienter med antistoffer ikke blev påvist. Hos patienter, der behandles med INFB, anbefales det at udføre en undersøgelse for neutraliserende antistoffer i tilfælde, hvor den varer 1 år, med hyppig eksacerbation eller progression af sygdommen. Hvis resultatet af den indledende undersøgelse var positiv eller tvivlsom, anbefales en opfølgende undersøgelse efter 3 måneder.

Ved behandling af INFB1a blev neutraliserende antistoffer detekteret hos 14% af patienterne ved udgangen af 1 år og hos 22% af patienterne ved udgangen af andet studieår - og kun 4% af patienterne i den placebobehandlede gruppe. Ifølge foreløbige data, når neutraliserende antistoffer detekteres, reduceres effektiviteten af INFB1a både i klinisk og MR-data.

Det blev bemærket, at risikoen for eksacerbationer stiger ved begyndelsen af behandlingen af INFBb, muligvis på grund af induktionen af sekretion af INF. Denne antagelse er baseret på data, som viser en stigning i antallet af INF-secernerende mononukleære celler i det perifere blod, som detekteres i de første 2 måneder efter initiering af behandling af INFBb 1b. I de første 3 måneder viser behandlingen af INF 1a også en stigning i hyppigheden af eksacerbationer og udseendet af nye foci på MR. I det kliniske forsøg med INFIb blev der observeret en reduktion i hyppigheden af exacerbationer kun 2 måneder efter behandlingens start.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]