Immunosuppressiv behandling ved transplantation

Immunsuppressive midler undertrykker transplantatafstødning og selve den primære reaktion på transplantation. De undertrykker dog alle typer immunrespons og spiller en rolle i udviklingen af adskillige komplikationer efter transplantation, herunder død som følge af alvorlige infektioner. Bortset fra når HLA-identiske transplantater anvendes, anvendes immunsuppressive midler langtidsbehandling efter transplantation, men initiale høje doser kan nedtrappes inden for et par uger efter proceduren, og derefter kan lave doser gives på ubestemt tid, medmindre transplantatafstødning er en bekymring.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoider

Høje doser gives normalt ved transplantation, hvorefter de gradvist reduceres til en vedligeholdelsesdosis, som gives på ubestemt tid. Få måneder efter transplantation kan glukokortikoider gives hver anden dag; dette hjælper med at forhindre vækstforstyrrelser hos børn. Hvis der er risiko for afstødning, får patienten høje doser igen.

Calcineurin-hæmmere

Disse lægemidler (cyclosporin, tacrolimus) blokerer transkriptionsprocessen i T-lymfocytter, der er ansvarlige for produktionen af cytokiner, hvilket resulterer i selektiv undertrykkelse af proliferationen og aktiveringen af T-lymfocytter.

Cyclosporin anvendes oftest ved hjerte- og lungetransplantationer. Det kan gives alene, men bruges normalt i kombination med andre lægemidler (azathioprin, prednisolon), hvilket gør det muligt at give det i lavere, mindre toksiske doser. Den initiale dosis reduceres til en vedligeholdelsesdosis kort efter transplantationen. Dette lægemiddel metaboliseres af cytochrom P-450 3A-enzymet, og dets blodniveauer påvirkes af mange andre lægemidler. Nefrotoksicitet er den mest alvorlige bivirkning; cyclosporin forårsager vasokonstriktion af de afferente (præglomerulære) arterioler, hvilket fører til glomerulær skade, ukorrigerbar glomerulær hypoperfusion og de facto kronisk nyresvigt. B-cellelymfomer og polyklonale B-celle-lymfoproliferative lidelser, muligvis relateret til Epstein-Barr-virus, er blevet rapporteret hos patienter, der får høje doser af cyclosporin eller kombinationer af cyclosporin med andre immunsuppressive midler, der er målrettet mod T-lymfocytter. Andre bivirkninger omfatter hepatotoksicitet, refraktær hypertension, øget forekomst af andre neoplasmer og mindre alvorlige bivirkninger (gingival hypertrofi, hirsutisme). Serumniveauer af cyclosporin korrelerer ikke med effekt eller toksicitet.

Tacrolimus anvendes oftest til nyre-, lever-, bugspytkirtel- og tarmtransplantationer. Tacrolimusbehandling kan påbegyndes på tidspunktet for transplantationen eller inden for få dage efter. Dosis bør justeres baseret på blodniveauer, som kan påvirkes af interaktioner med andre lægemidler, såsom dem, der påvirker cyclosporinniveauer. Tacrolimus kan være nyttig, hvis cyclosporin er ineffektivt, eller hvis der udvikles uacceptable bivirkninger. Bivirkninger af tacrolimus ligner dem ved cyclosporin, bortset fra at tacrolimus prædisponerer mere for diabetes; gingival hypertrofi og hirsutisme er mindre almindelige. Lymfoproliferative lidelser synes at være mere almindelige hos patienter, der får tacrolimus, selv flere uger efter transplantation. Hvis disse opstår, og en calcineurinhæmmer er nødvendig, stoppes tacrolimus, og cyclosporin påbegyndes.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purinmetabolismehæmmere

Denne gruppe af lægemidler omfatter azathioprin og mycophenolatmofetil. Behandling med azathioprin, en antimetabolit, påbegyndes normalt på tidspunktet for transplantation. De fleste patienter tolererer det godt, så længe som ønsket. De mest alvorlige bivirkninger er knoglemarvssuppression og, mindre almindeligt, hepatitis. Azathioprin anvendes ofte i kombination med lave doser cyclosporin.

Mycophenolatmofetil (MMF), en precursor, der metaboliseres til mycophenolsyre, hæmmer reversibelt inosinmonofosfatdehydrogenase, et enzym i guaninnukleotidsignalvejen, der er det hastighedsbegrænsende stof for lymfocytproliferation. MMF anvendes i kombination med cyclosporin og glukokortikoider ved nyre-, hjerte- og levertransplantationer. De mest almindelige bivirkninger er leukopeni, kvalme, opkastning og diarré.

Rapamyciner

Disse lægemidler (sirolimus, everolimus) blokerer en vigtig regulatorisk kinase i lymfocytter, hvilket resulterer i cellecyklusarrest og undertrykkelse af lymfocytternes respons på cytokinstimulering.

Sirolimus gives normalt til patienter, der behandles med cyclosporin og glukokortikoider, og er mest nyttig hos patienter med nyresvigt. Bivirkninger omfatter hyperlipidæmi, nedsat sårheling, undertrykkelse af den røde knoglemarvsaktivitet med leukopeni, trombocytopeni og anæmi.

Everolimus ordineres almindeligvis for at forhindre afstødning af hjertetransplantationer; dets bivirkninger ligner dem ved sirolimus.

Immunsuppressive immunglobuliner

Denne gruppe af lægemidler omfatter antilymfocytglobulin (ALG) og antithymocytglobulin (ATG), som er fraktioner af animalsk antiserum opnået ved immunisering med henholdsvis humane lymfocytter eller thymocytter. ALG og ATG undertrykker det cellulære immunrespons, selvom det humorale immunrespons forbliver. Disse lægemidler anvendes sammen med andre immunsuppressive midler, hvilket gør det muligt at anvende disse lægemidler i lavere, mindre toksiske doser. Brugen af ALG og ATG hjælper med at kontrollere akut afstødning og øger transplantatets overlevelsesrate; deres anvendelse under transplantation kan reducere afstødningsraten og muliggøre senere administration af cyclosporin, hvilket reducerer den toksiske effekt på kroppen. Brugen af højt oprensede serumfraktioner har gjort det muligt at reducere forekomsten af bivirkninger betydeligt (såsom anafylaksi, serumsyge, glomerulonefritis induceret af antigen-antistofkomplekset).

Monoklonale antistoffer (mAbs, mAds)

Anti-T-lymfocyt-mAbs producerer højere koncentrationer af anti-T-lymfocyt-antistoffer og lavere mængder af andre serumproteiner end ALG og ATG. I øjeblikket er OKTZ det eneste murine mAb, der anvendes i klinisk praksis. OKTZ hæmmer T-cellereceptor (TCR) binding til antigen, hvilket resulterer i immunsuppression. OKTZ anvendes primært til behandling af akutte afstødningsepisoder; det kan også anvendes under transplantation for at reducere forekomsten eller undertrykke starten på afstødning. Fordelene ved profylaktisk administration skal dog vejes op mod potentielle bivirkninger, som inkluderer alvorlig cytomegalovirusinfektion og dannelsen af neutraliserende antistoffer; disse effekter elimineres, når OKTZ anvendes under faktiske afstødningsepisoder. Under første brug binder OKTZ sig til TKP-CD3-komplekset, aktiverer cellen og udløser frigivelsen af cytokiner, der fører til feber, kulderystelser, muskelsmerter, ledsmerter, kvalme, opkastning og diarré. Indledende administration af glukokortikoider, febernedsættende midler og antihistaminer kan lindre tilstanden. Reaktionen på den første administration omfatter sjældnere brystsmerter, dyspnø og hvæsen, muligvis på grund af aktivering af komplementsystemet. Gentagen brug fører til en stigning i hyppigheden af B-celle lymfoproliferative lidelser induceret af Epstein-Barr-virus. Meningitis og hæmolytisk uræmisk syndrom er mindre almindelige.

Anti-IL-2-receptor mAbs hæmmer T-celleproliferation ved at blokere effekten af IL-2, som udskilles af aktiverede T-lymfocytter. Basiliximab og dacrizumab, to humaniserede anti-T (HAT) antistoffer, anvendes i stigende grad til behandling af akut afstødning af nyre-, lever- og tarmtransplantationer; de anvendes også som et supplement til immunsuppressiv behandling under transplantation. Bivirkninger omfatter rapporter om anafylaksi, og isolerede forsøg tyder på, at daclizumab, når det anvendes sammen med cyclosporin, MMF og glukokortikoider, kan øge dødeligheden. Derudover er studier med anti-IL-2-receptorantistoffer begrænsede, og en øget risiko for lymfoproliferative lidelser kan ikke udelukkes.

Bestråling

Bestråling af transplantatet, en lokaliseret del af recipientvævet eller begge kan anvendes til behandling af afstødning af nyretransplantationer, når andre behandlinger (glukokortikoider, ATG) er ineffektive. Total lymfatisk bestråling er eksperimentel, men synes sikkert at undertrykke cellulær immunitet primært ved at stimulere suppressor-T-celler og muligvis senere ved klonal drab af specifikke antigenreaktive celler.

Fremtidens terapi

I øjeblikket udvikles metoder og lægemidler, der inducerer antigenspecifik grafttolerance uden at undertrykke andre typer immunrespons. To strategier viser lovende resultater: blokade af T-celle-kostimulerende pathway ved hjælp af cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CT1_A-4)-1g61 fusionsprotein; og induktion af kimærisme (sameksistens af donor- og recipientimmunceller, hvor det transplanterede væv genkendes som selv) ved hjælp af ikke-myeloablative prætransplantationsbehandlinger (f.eks. cyclophosphamid, thymisk bestråling, ATG, cyclosporin) for at inducere kortvarig T-celledepletering, indpodning af donor-HSC'er og efterfølgende tolerance over for solide organtransplantater fra den samme donor.