Idiopatisk fibroserende alveolitis - Årsager og patogenese

Årsager til idiopatisk fibroserende alveolitis

Årsagerne til idiopatisk fibroserende alveolitis er ikke endeligt fastslået. Følgende mulige ætiologiske faktorer diskuteres i øjeblikket:

• virusinfektion - de såkaldte latente, "langsomme" vira, primært hepatitis C-virus og human immundefektvirus. En mulig rolle for adenovirus, Epstein-Barr-virus, antages også (Egan, 1995). Der er et synspunkt om viruss dobbeltrolle i udviklingen af idiopatisk fibroserende alveolitis - virus er de primære udløsere for udvikling af lungevævsskade, og derudover forekommer virusreplikation i allerede beskadiget væv, hvilket naturligt bidrager til sygdommens progression. Det er også blevet fastslået, at virus interagerer med gener, der regulerer cellevækst, og dermed stimulerer kollagenproduktion, fibroformation. Virus er også i stand til at intensivere eksisterende kronisk inflammation;
• Miljømæssige og professionelle faktorer - der er tegn på en sammenhæng mellem idiopatisk fibroserende alveolitis og langvarig professionel kontakt med metal- og træstøv, messing, bly, stål og nogle typer uorganisk støv - asbest, silikat. Den ætiologiske rolle af aggressive ætiologiske faktorer er ikke udelukket. Det skal dog understreges, at de ovennævnte professionelle faktorer forårsager pneumokoniose, og i forhold til idiopatisk fibroserende alveolitis kan de sandsynligvis betragtes som udløsende faktorer;
• Genetisk prædisposition - denne faktors rolle bekræftes af tilstedeværelsen af familiære former af sygdommen. Det antages, at grundlaget for den genetiske prædisposition for idiopatisk fibroserende alveolitis er arvelig polymorfi af gener, der koder for proteiner involveret i bearbejdning og præsentation af antigener til T-lymfocytter. I de senere år er en stor rolle i udviklingen af idiopatisk fibroserende alveolitis blevet tilskrevet en genetisk defekt - en mangel på a1-antitrypsin (dette bidrager til ødelæggelsen af interalveolære septa, interstitielt væv, udvikling af lungeemfysem) og et fald i T-lymfocytters T-suppressorfunktion (dette favoriserer udviklingen af autoimmune reaktioner).

Patogenese af idiopatisk fibroserende alveolitis

De vigtigste patologiske processer, der forekommer ved idiopatisk fibroserende alveolitis, er diffus inflammation i lungernes interstitielle væv og den efterfølgende udvikling af en intens udbredt fibrotisk proces.

Det pulmonale interstitielle væv er bindevævsmatrixen i alveolevæggen, der hovedsageligt består af type I-kollagen og er omgivet af epitel- og endotelbasalmembraner. Alveolevæggene er fælles for to tilstødende alveoler, og det alveolære epitel dækker væggen på begge sider. Mellem de to lag af epitelbeklædning ligger interstitiet, som indeholder bundter af kollagen, retikulære og elastiske fibre, samt celler - histiocytter, lymfocytter, neutrofiler, fibroblaster og et netværk af blodkapillærer. Det alveolære epitel og kapillærendotelet ligger på basalmembranen.

I øjeblikket er følgende vigtigste patogenetiske faktorer for idiopatisk fibroserende alveolitis kendte.

Udvikling af vedvarende autoimmune processer i det pulmonale interstitium

Under påvirkning af en ukendt ætiologisk faktor udtrykkes antigener på cellemembranerne i alveolerne og det interstitielle væv i lungerne. Følgende kan fungere som autoantigener:

• et protein fra lungevæv med en vægt på 70-90 kDa. Det er lokaliseret på alveolernes epitelceller, især på type 2-alveolocytter;
• naturligt kollagen.

Antistoffer produceres mod autoantigener. Hos 80% af patienter med idiopatisk fibroserende alveolitis påvises autoantistoffer mod lungevævsprotein og kollagen af type I, II, III og IV i blodet. Derefter dannes immunkomplekser i lungerne (autoantigener + autoantistoffer), og en immuninflammatorisk proces udvikles i det pulmonale interstitium, der får et vedvarende forløb.

Proliferation og aktivering af alveolære makrofager

I øjeblikket betragtes den alveolære makrofag som den centrale inflammatoriske celle. Alveolære makrofager aktiveres af immunkomplekser og spiller følgende rolle i udviklingen af idiopatisk fibroserende alveolitis;

• deltager aktivt i udviklingen af den inflammatoriske proces i lungernes interstitielle væv, producerer interleukin-1 og kemoattraktanter for neutrofile leukocytter, hvilket forårsager deres ophobning og øgede aktivitet, og frigiver også leukotrien B4, som har en udtalt proinflammatorisk effekt;
• fremme vækst og proliferation af fibroblaster og andre mesenkymale celler, udvikling af fibrose i lungernes interstitielle væv. Alveolære makrofager udskiller vækstfaktorer (blodplader, insulinlignende vækstfaktor, transformerende vækstfaktor) samt fibronektin. Under påvirkning af vækstfaktorer sker aktivering og proliferation af fibroblaster, fibronektin har en kemotaktisk effekt på fibroblaster. Aktiverede fibroblaster syntetiserer intensivt matrixkollagen, elastin, en hæmmer af proteolytiske enzymer, og forårsager dermed udvikling af fibrose;
• frigiver iltradikaler, der har en skadelig virkning på lungeparenkym.

Aktivering og proliferation af neutrofiler, eosinofiler og mastceller

Ud over aktiveringen af alveolære makrofager sker der også aktivering og proliferation af andre celler, der spiller en vigtig rolle i patogenesen af IFA:

• aktivering af neutrofile leukocytter - neutrofiler akkumuleres i alveolesepta, direkte i selve alveolerne, de betragtes som de vigtigste effektorceller i idiopatisk fibroserende alveolitis. Neutrofiler frigiver en række skadelige faktorer - proteaser (kollagenase, elastase), iltradikaler;
• aktivering af eosinofiler - ledsaget af frigivelse af en række stoffer, der har en proinflammatorisk og skadelig virkning (leukotriener, proteaser, iltradikaler, eosinofil kationisk protein, stort basisk protein osv.);
• akkumulering og aktivering af mastceller - i områder med fibrose øges antallet af mastceller kraftigt, hvilket indikerer deres rolle i dannelsen af fibrose; derudover degranulerer mastceller og frigiver en række inflammatoriske mediatorer - leukotriener, histamin, proinflammatoriske prostaglandiner osv.

Skader på alveolære epitelceller

Adamson et al.s arbejde (1991) fastslog, at skader på alveolære epitelceller fremmer udviklingen af underliggende bindevæv og interstitiel fibrose. Dette skyldes, at der sammen med skader på alveolocytter forekommer regenereringsprocesser, og regenererende epitelceller, primært type 2-alveolocytter, producerer fibrosogene faktorer: transformerende faktor, tumornekrosefaktor.

Lymfocytternes rolle i sygdommens udvikling og progression

Lymfocytter deltager i patogenesen som følger:

• en ubalance i forholdet mellem T-hjælpere og T-suppressorer udvikler sig med et markant fald i sidstnævntes aktivitet. Som følge heraf aktiveres T-hjælperlymfocytter og B-lymfocytter, og følgelig skabes gunstige betingelser for produktion af autoantistoffer og udvikling af autoimmune reaktioner;
• Cytotoksiske T-lymfocytter aktiveres betydeligt; de dannes fra hvilende T-forløberceller under påvirkning af interleukin-2 produceret af T-hjælpere og T-celledifferentieringsfaktoren. Aktiverede cytotoksiske T-lymfocytter interagerer direkte med autoantigener i det interstitielle væv, understøtter den inflammatoriske proces og stimulerer udviklingen af fibrose. Gamma-interferon produceret af T-lymfocytter aktiverer også makrofager, hvis rolle i udviklingen af ELISA er blevet diskuteret ovenfor;
• Lymfocytternes rolle i udviklingen af lungefibrose øges. Normalt udskiller lymfocytterne en migrerende hæmmende faktor, som hæmmer kollagensyntesen med 30-40%. Med ELISA reduceres produktionen af denne faktor betydeligt eller stoppes helt. Samtidig producerer lymfocytterne et stort antal lymfokiner, som fremmer proliferationen af fibroblaster og aktiverer alveolære makrofagers evne til at syntetisere kollagen.

Forstyrrelser i systemet "proteolytisk aktivitet - antiproteolyse"

Høj aktivitet af proteolytiske enzymer er karakteristisk for idiopatisk fibroserende alveolitis. Neutrofiler er de primære kilder til proteaser - de udskiller kollagenase, som nedbryder kollagen, og elastase. Kollagenolytisk aktivitet findes også i celler, der deltager i fibroseprocessen - alveolære makrofager, monocytter, fibroblaster, eosinofiler. Intensiv kollagennedbrydning, primært under påvirkning af neutrofilkollagenase, stimulerer øget resyntese af patologisk kollagen i det interstitielle pulmonale væv. Det antiproteolytiske system er ikke i stand til at inaktivere høje niveauer af proteaser, især kollagenase, især da den hæmmende effekt af a1-antitrypsin primært er rettet mod elastase og i langt mindre grad mod kollagenase.

Som følge af ubalancen i protease-antiproteasesystemet skabes der betingelser for nedbrydning af kollagen og i endnu højere grad for udvikling af fibrose i lungernes interstitielle væv.

Aktivering af lipidperoxidation

Aktivering af lipidperoxidation (LPO) er ekstremt karakteristisk for idiopatisk fibroserende alveolitis. Som følge af intensiv LPO dannes frie iltradikaler og peroxider, som har en skadelig virkning på lungevævet, øger permeabiliteten af lysosomale membraner og fremmer frigivelsen af proteolytiske enzymer fra dem samt stimulerer udviklingen af fibrose. Sammen med aktiveringen af LPO reduceres aktiviteten af det antioxidantsystem, der hæmmer LPO, betydeligt.

Som følge af virkningen af de ovennævnte patogenetiske faktorer udvikles skade og inflammation af epitel- og endotelcellerne i lungeparenkymet, efterfulgt af proliferation af fibroblaster og udvikling af fibrose.

Patomorfologi

Katzensteins (1994, 1998) moderne klassificering skelner mellem 4 morfologiske former:

1. Almindelig interstitiel lungebetændelse er den mest almindelige form (90% af alle tilfælde af idiopatisk fibroserende alveolitis). I de tidlige stadier af den patologiske proces er det morfologiske billede karakteriseret ved ødem, udtalt infiltration af alveolvæggene af lymfocytter, monocytter, plasmaceller, eosinofiler og forekomsten af fibroblastklynger, der syntetiserer kollagen. I senere stadier af sygdommen findes proteindetritus, mucin, makrofager og kolesterolkrystaller inde i de beskadigede alveoler, cystisk dilaterede luftfelter foret med kubisk alveolært epitel dannes, type 1 alveolocytter erstattes af type 2 alveolocytter. Normalt lungeparenkym erstattes af groft bindevæv. Makroskopisk undersøgelse afslører kompaktering, rynkning af lungevævet og et billede af "bikagelunge".
2. Deskvamativ interstitiel lungebetændelse - hyppigheden af denne form er 5% blandt alle former for idiopatisk fibroserende alveolitis. Det vigtigste patomorfologiske tegn på denne form er tilstedeværelsen af et stort antal alveolære makrofager i alveolehulen, hvor alveolerne er foret med hyperplastiske alveolocytter af type 2. De interalveolære septa er infiltreret med lymfocytter, eosinofiler, fibroblaster, men fibrose udtrykkes mindre intenst sammenlignet med andre former for idiopatisk fibroserende alveolitis. Deskvamativ interstitiel lungebetændelse er karakteriseret ved en god respons på behandling med glukokortikoider, hvor dødeligheden ikke overstiger 25%.
3. Akut interstitiel lungebetændelse - denne form blev først beskrevet af Hamman og Rich i 1935, og det er denne form, der normalt kaldes disse forskeres navn (Hamman-Rich syndrom). Morfologiske ændringer i denne form ligner til en vis grad den sædvanlige interstitielle form (udtalt inflammation og ødem i det pulmonale interstitium, diffus skade på alveolerne, proliferation af type 2 alveolocytter, udvikling af interstitiel fibrose). Sygdommen er dog karakteriseret ved et alvorligt fulminant forløb, har en meget dårlig prognose, og dødeligheden når 90%.
4. Uspecifik interstitiel lungebetændelse/fibrose - beskrevet af Katzenstein og Fiorell i 1994 og tegner sig for 5% af alle former for idiopatisk fibroserende alveolitis. Denne form er karakteriseret ved homogenitet i det morfologiske billede, intensiteten af inflammation og fibrose i det pulmonale interstitium udtrykkes ret jævnt, dvs. de er på samme udviklingstrin, i modsætning til for eksempel den mest almindelige form for idiopatisk fibroserende alveolitis, sædvanlig interstitiel lungebetændelse, hvor inflammation dominerer i de tidlige stadier og intens fibrose i de senere stadier. Sandsynligvis på grund af sådanne morfologiske træk er uspecifik interstitiel lungebetændelse karakteriseret ved et subakut forløb, hos 80% af patienterne er der stabilisering eller endda regression af den patologiske proces, dødeligheden er 11-17%.

For at opsummere det morfologiske billede af idiopatisk fibroserende alveolitis, som foreslået af MM Ilkovich og LN Novikova (1998), kan ændringer i lungeparenkym i denne sygdom præsenteres i form af tre indbyrdes forbundne stadier (faser): interstitielt (i mindre grad alveolært) ødem, interstitiel inflammation (alveolitis) og interstitiel fibrose, hvor alveolitis spiller en central rolle. De mest udtalte patomorfologiske ændringer observeres i de perifere (subpleurale) dele af lungerne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]